khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Nghiên cứu bào chế viên nén nổi cefditoren 200 mg phóng thích kéo dài
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng cefditoren pivoxil
2.2.1.1 Xây dựng qui trình định lượng cefditoren pivoxil
Mẫu chuẩn gốc: Cân chính xác 100 mg hoạt chất cefditoren pivoxil cho vào bình định mức 100 ml Thêm vào bình định mức một lượng khoảng 20ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N, đậy nắp và đem đi siêu âm trong 15 phút Bổ sung dung dịch acid hydrocloric 0,1 N cho đến vạch và lắc đều
Mẫu chuẩn: Từ dung dịch chuẩn gốc, hút chính xác 1 ml dịch pha loãng trong bình đình mức 100 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N Mẫu chuẩn thu được có nồng đồ 10 àg/ml
Mẫu thử: Cân khối lượng 10 viên nén, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn Cân một lượng bột tương ứng với 100 mg hoạt chất cho vào bình định mức
100 ml Thêm vào bình định mức một lượng khoảng 20 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N, đậy nắp đem đi siêu âm trong 15 phút Bổ sung dung dịch acid hydrocloric 0,1 N cho đến vạch, lắc đều Lọc qua đầu lọc 0,45 àm và bỏ 20 ml dịch lọc đầu Hút 1 ml dịch lọc thu được pha loãng trong bình định mức 100 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N Đo mật độ quang ở bước sóng bước hấp thu cực đại
Mẫu trắng: Dung dịch acid hydrocloric 0,1 N
Hàm lượng hoạt chất trong viên được tính như sau:
A C ×1000×100×C C ×m cân m tb ×100×100×100 Trong đó: F : Phần trăm hàm lượng hoạt chất trong viên
AT : Độ hấp thu của dung dịch thử
AC : Độ hấp thu của dung dịch chuẩn m : Khối lượng bột cân
CC : Nồng độ dung dịch chuẩn
2.2.1.2 Thẩm định quy trình định lượng cefditoren pivoxil
Các chỉ tiêu cần thẩm định được tiến hành theo Phụ lục 8 - Sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc của Bộ Y tế, 26 bao gồm:
Tiến hành quét phổ UV xác định λmax của dung dịch mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu placebo và mẫu trắng, ghi nhận kết quả
Yêu cầu: Phương pháp đạt tính đặc hiệu khi phổ UV của mẫu thử có λmax tương tự λmax của mẫu chuẩn Dung dịch mẫu trắng và mẫu placebo không hấp thu tại λmax đó
Pha loóng dung dịch chuẩn gốc thành cỏc dung dịch cú nồng độ từ 1 àg/mL đến 20 àg/ml theo Bảng 2.6
Bảng 2.6 Các dung dịch cefditoren pivoxil để xác định tính tuyến tính.
Thể tích dung dịch chuẩn gốc (ml) 1 1 2 3 4 5 Dung dịch HCl 0,1 N vừa đủ (ml) 100 25 25 25 25 25 Đo độ hấp thu của các dung dịch ở bước sóng hấp thu cực đại với mẫu trắng là dung dịch đệm HCl 0,1 N Vẽ đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ CP và độ hấp thu Thiết lập phương trình hồi quy tuyến tính, xác định hệ số tương quan R 2 Xử lý thông kê để xác định ý nghĩa các hệ số của phương trình và ý nghĩa của hệ số tương quan
Yêu cầu: R 2 ≥ 0,995 Độ chính xác Đo độ hấp thu của 6 mẫu thử khác nhau, tiến hành định lượng và xác định hàm lượng CP trong các mẫu Tính toán độ lệch chuẩn tương đối (RSD)
Yêu cầu: RSD ≤ 2,0% Độ đúng
Thêm vào dung dịch placebo một lượng CP tương ứng với 80%, 100% và 120% lượng CP có trong mẫu thử Mỗi nồng độ thự hiện 3 mẫu riêng biệt, đo độ hấp thu và xác định tỷ lệ hồi phục
Tỷ lệ hồi phục được xác định bằng công thức:
Trong đó: X2 : Hàm lượng đo được trong mẫu (mg) à : Hàm lượng chất chuẩn cho vào (mg) Yêu cầu: tỷ lệ hồi phục trung bình nằm trong giới hạn 98 – 102% và RSD ≤ 2,0%
2.2.2 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén nổi cefditoren pivoxil
Công thức sơ bộ cho mỗi viên nén 675 mg được trình bày trong Bảng 2.7
Bảng 2.7 Thành phần công thức cho mỗi viên nén
STT Thành phần Khối lượng (mg) Vai trò
2 HPMC Loại và tỷ lệ được khảo sát
Polymer tạo cốt kiểm soát giải phóng
3 Natri hydrocacbonat Tỷ lệ được khảo sát Tá dược tạo khí
4 SLS Tỷ lệ khảo sát Chất diện hoạt
5 PVP K30 Tỷ lệ được khảo sát Tá dược dính, tăng tính thấm
6 Avicel PH102 Tỷ lệ được khảo sát Tá dược độn
7 Lactose phun sấy Tỷ lệ được khảo sát Tá dược độn
8 Magnesi stearat 1% khối lượng viên Tá dược trơn
2.2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén nổi cefditoren pivoxil phóng thích kéo dài
Viên nén nổi CP chứa 245,1 mg cefditoren pivoxil (tương đương với 200 mg hoạt chất) được bào chế theo phương pháp dập thẳng, quy trình bào chế như sau:
- Cân, rây dược chất và tá dược qua rây 0,3mm
- Trộn đều cefditoren pivoxil, PVP K30, SLS trong 5 phút thu được hỗn hợp bột (a)
- Trộn đều lactose phun sấy, avicel PH102 trong 3 phút thu được hỗn hợp bột (b)
- Trộn đều hai hỗn hợp (a) và (b) trong 5 phút được hỗn hợp 1
- Trộn đều polymer, natri carbonat trong 3 phút thu được hỗn hợp bột 2
- Trộn đều hai hỗn hợp 1 và 2 trong 10 phút
- Trộn thêm tá dược magnesi stearat, trộn đều trong 3 phút
- Dập viên với cháy 12 mm, kiểm soát độ cứng trong khoảng 60 – 65 kN
- Bảo quản trong túi PE, đặt trong bình hút ẩm
Hình 2.7 Lưu đồ tổng quát quy trình bào chế
2.2.2.2 Thiết lập và tối ưu công thức viên nén nổi cefditoren pivoxil phóng thích kéo dài
Viên nén nổi cefditoren được nghiên bào chế dựa trên cơ sở ảnh hưởng của các tá dược và thông số độ cứng viên tới một số tính chất như độ hòa tan, khả năng nổi, thời gian tiền nổi
- HPMC được lựa chọn để khảo sát bao gồm các loại: K4M, K15M, K100M với sự khác nhau về độ nhớt Độ nhớt và hàm lượng khảo sát được thể hiện ở Bảng 2.8
Bảng 2.8 Loại HPMC sử dụng
Loại HPMC Độ nhớt (cps) Hàm lượng khảo sát
- Sau khi lựa chọn được loại HPMC thích hợp, tiếp tục khảo sát ở các mức hàm lượng 20- 30% để tìm ra lượng HPMC tối ưu
- Các tá dược còn lại được lựa chọn và thiết kế thí nghiệm khảo sát như sau:
• Tá dược tạo khí là một trong những thành phần quan trọng trong hệ phân phối thuốc nổi với vai trò giữ viên nén được nổi trong suốt thời gian khảo sát và phần nào ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng hoạt chất NaHCO3 được lựa chọn trong công thức, đây là tá dược phổ biến được sử dụng trong hệ phân phối thuốc nổi
• Tá dược dính được lựa chọn là PVP K30 được sử dụng trong công thức như một tá dược dính khô và bên cạnh đó còn góp phần tăng độ thấm, kết hợp với SLS trộn chung với hoạt chất để cải thiện quá trình hòa tan Tuy nhiên, việc sử dụng PVP K30 ở hàm lượng cao có thể làm giảm tính ổn định của viên do tính hút ẩm mạnh
• Chất diện hoạt: cefditoren pivoxil là một hợp chất khó tan, khó thấm, thuộc phân nhóm 4 trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) do đó sự có mặt của một chất diện hoạt để tăng khả năng hòa tan của CP là hợp lí và cần thiết
Natri lauryl sulfate (SLS) là chất diện hoạt có hiệu quả cao, được lựa chọn để trộn chung với hoạt chất với mục đích làm giảm sức căng bề mặt giữa hoạt chất và môi trường qua đó cải thiện độ hòa tan của hoạt chất Bên cạnh đó, việc kết hợp với PVP K30 để thúc đẩy khả năng hòa tan cũng đã được một số nghiên cứu ghi nhận
• Tá dược độn: nguyên liệu hoạt chất cefditoren pivoxil được sản xuất ở dạng bột mịn, kích thước rất nhỏ dẫn tới việc rất dễ bám dính, tích tĩnh điện, gây khó khăn trong vấn đề cải thiện độ chảy của bột trong quá trình sản xuất, đặc biệt khi sử dụng quy trình bào chế dập thẳng Tá dược độn được lựa chọn để đưa vào công thức phải có khả năng trơn chảy, tính chịu nén tốt, độ bền cơ học cao, và
25 có cấu trúc phù hợp để cải thiện những khuyết điểm của thành phần hoạt chất
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CEFDITOREN PIVOXIL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ UV
PIVOXIL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ UV
Kết quả quét phổ UV trong khoảng bước sóng từ 200 - 400 nm được thể hiện ở
Hình 3.8 Kết quả thẩm định tính đặc hiệu quy trình định lượng cefditoren pivoxil
(a) mẫu trắng, (b) mẫu placebo, (c) mẫu thử, (d) mẫu chuẩn
Nhận xét:Phổ UV của mẫu thử từ chế phẩm có đỉnh hấp thụ tại bước sóng 272 nm tương tự với mẫu chuẩn, không có đỉnh hấp thụ tại bước sóng 272 nm ở mẫu mẫu placebo và mẫu trắng.
Kết quả tính tuyến tính trong quy trình định lượng cefditoren pivoxil trong dung môi hòa tan bằng phương pháp UV được trình bày trong Bảng 3.10
Bảng 3.10 Kết quả độ hấp thu của các dung dịch
Nồng độ (μg/ml) 1 4 8 10 16 20 Độ hấp thu 0,038 0,138 0,262 0,328 0,512 0,633 Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch diclofenac natri chuẩn được thể hiện trong Hình 3.9
Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn sự liên quan giữa nồng độ và độ hấp thu
Nhận xét: Kết quả cho thấy giá trị R 2 > 0,995 Như vậy quy trình định lượng CP trong môi trường hòa tan bằng phương pháp UV đạt tính tuyến tính trong khoảng nồng độ 1 – 20 μg/ml
Kết quả độ chính xác trong quy trình định lượng CP bằng phương pháp UV trong chế phẩm và dịch thử hòa tan được trình bày trong Bảng 3.11 ŷ = 0.0313x + 0.0112 R² = 0.9998
Bảng 3.11 Kết quả thẩm định độ chính xác
Mẫu thử Độ hấp thu Nồng độ (μg/ml) % hàm lượng Kết quả (n = 6)
Nhận xét: RSD < 2,0%, do đó quy trình định lượng CP bằng phương pháp UV đạt độ chính xác
Kết quả thẩm định độ đúng được trình bày trong Bảng 3.12.
Bảng 3.12 Kết quả thẩm định độ đúng
Lượng tìm thấy (mg) Độ hồi phục (%)
Nhận xét: Độ đúng được xác định dựa trên tỷ lệ hồi phục và độ lệch chuẩn tương đối của tỷ lệ hồi phục Tỷ lệ phục hồi ở 3 mức nồng độ thêm và 80%, 100%, 120% đều nằm trong giới hạn cho phép 98 – 102% và độ lệch chuẩn tương đối dưới 2%
Do đó, quy trình định lượng cefditoren pivoxil bằng phương pháp UV đạt độ đúng
Kết luận: Quy trình định lượng CP trong chế phẩm và dịch thử hòa tan đạt tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác trong khoảng nồng độ 1 – 20 μg/ml
Do đó, quy trình này có thể sử dụng trong quá trình nghiên cứu.
THIẾT LẬP CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI VÀ KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của loại HPMC đến khả năng nổi và phóng thích hoạt chất
Nghiên cứu sử dụng 3 loại HPMC khác nhau là HPMC K4M, HPMC K15M và HPMC K100M làm polymer làm cốt phóng thích hoạt chất kéo dài khảo sát theo các công thức trình bày ở Bảng 3.13
Bảng 3.13 Công thức viên khảo sát sự ảnh hưởng của loại HPMC
Thành phần Tỉ lệ phần trăm trong 1 viên (kl/kl)
- Kết quả thử nghiệm thời gian nổi, thời gian tiền nổi
Các thử nghiệm về thời gian nổi và tiền nổi ở tất cả công thức thử nghiệm đều cho thấy thời gian tiền nổi ngắn (≈ 2 giây) và thời gian nổi lớn hơn 12 giờ ở tất cả các viên thử nghiệm
- Kết quả thử độ hòa tan và đồ thị phóng thích hoạt chất theo thời gian
Kết quả thử độ hòa tan và đồ thị phóng thích hoạt chất theo thời gian được trình bày ở Bảng 3.14 và Hình 3.10
Bảng 3.14 Phần trăm hoạt chất phóng thích theo thời gian của các viên sử dụng loại
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian
Kết quả khảo sát các công thức với ba loại HPMC khác nhau cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong thời gian tiền nổi, thời gian tiền nổi ở cả ba công thức Tuy nhiên ở thử nghiệm độ hòa tan, công thức sử dụng HPMC K4M cho khả năng phóng thích hoạt chất nhanh nhất Điều này có thể giải thích do sự khác biệt giữa độ nhớt của từng loại polymer Độ nhớt càng tăng, lớp gel tạo ra càng nhanh chóng và bền và cho khả năng lưu giữ hoạt chất lâu hơn 28 Do đó khả năng phóng thích hoạt chất giảm dần theo độ nhớt gia tăng của từng loại HPMC(K4M > K15M > K100M) Kết quả này là tương đồng với một số nghiên cứu bào chế viên nén nổi khác trên thế giới trong, điển hình như nghiên cứu đánh giá viên nén nổi chứa hoạt chất
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)
F1 F2 F3 acyclovir của nhóm tác giả Garg, Gupta, 21 nghiên cứu của nhóm tác giả Rao G trong quá trình bào chế viên nén nổi cefpodoxim, 29 …
Polymer cốt phóng thích trong dạng bào chế viên nén nổi phải được lựa chọn phải cho khả năng trương nở nhanh chóng giúp cho hệ phóng thích được bền vững và ổn định mà vẫn cho khả năng phóng thích hoạt chất tối ưu trong khoảng thời gian xác định Thời gian phóng thích hoạt chất quá dài, lượng hoạt chất được phóng thích và hấp thu theo thời gian có thể không đủ để duy trì nồng độ điều trị trong máu, cũng như thời gian lưu tại dạ dày của viên có thể không kéo dài do các đặc điểm về sinh lý, vì vậy HPMC K4M là loại cho khả năng phóng thích hoạt chất tốt nhất được lựa chọn để tiến hành các thử nghiệm tiếp theo
Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của loại HPMC đến tốc độ giải phóng dược chất
3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của phần trăm HPMC khả năng nổi và phóng thích hoạt chất
Hàm lượng HPMC trong công thức được khảo sát ở các mức 20%, 22,5%, 25%, 27,5% và 30 % khối lượng Công thức viên khảo sát sự ảnh hưởng của loại polymer được trình bày trong Bảng 3.15
Bảng 3.15 Công thức viên khảo sát sự ảnh hưởng của hàm lượng HPMC
Thành phần Tỉ lệ phần trăm trong viên (kl/kl)
- Kết quả thử nghiệm thời gian nổi, thời gian tiền nổi
Các thử nghiệm về thời gian nổi và tiền nổi ở các công thức F1, F5, F6, F7 đều cho thấy thời gian tiền nổi ngắn (≈ 2 giây) và thời gian nổi lớn hơn 12 giờ ở tất cả các viên thử nghiệm Ở công thức F4, viên không có sự khác biệt về thời gian tiền nổi nhưng thời gian nổi của viên trong môi trường rất ngắn (< 1 giờ), viên bị rã nhanh chóng
- Kết quả các thử nghiệm độ hòa tan
Kết quả các thử nghiệm độ hòa tan và đồ thị phóng thích hoạt chất theo thời gian được trình bày ở Bảng 3.16 và Hình 3.11
Bảng 3.16 Phần trăm hoạt chất phóng thích theo thời gian của các viên sử dụng hàm lượng HPMC khác nhau
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian (%, TB ± SD, n=3)
Thời gian tiền nổi tương đồng ở tất cả các công thức
Viên nén có công thức F4 với hàm lượng polymer là 20% khối lượng viên nhanh chóng bị rã và phóng thích hoạt chất hòa toàn ra môi trường khoảng thời gian dưới
2 giờ Ở những công thức còn lại, viên cho thấy được khả năng giữ vững và duy trì được sự nổi trong thời gian lớn hơn 12 giờ Bên cạnh đó, có thể thấy với sự gia tăng của hàm lượng polymer, tốc độ phóng thích hoạt chất càng chậm
Sau khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, polymer sẽ hút nước và chuyển thành dạng gel, trong đó bao gồm 3 phân lớp polymer khác nhau Đi từ ngoài vào trong lần lượt là lớp xói mòn (lớp tiếp xúc giữa viên nén và môi trường hòa tan), lớp polymer trương nở (phần giao thoi giữa vùng lõi chưa thấm nước và vùng gel ngậm nước) và lớp khuếch tán (vị trí diễn ra hầu hết các quá trình khuếch tán của hoạt chất ra ngoài môi trường) 30-33 Hàm lượng polymer chỉ chiếm 20% cho kết quả viên bị hòa tan nhanh chóng cho thấy việc lượng polymer chưa đủ dẫn tới việc lớp polymer trương nở chiếm tỉ lệ quá nhỏ, chưa đủ bền vững và nhanh chóng bị xói mòn Ở các công thức còn lại, lượng polymer đã đủ để hình thành một lớp trương nở đủ ổn định và bền vũng cho khả năng giữ được hình dạng của viên trong suốt quá trình thử
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)
F1 F5 F6 F7 nghiệm Bên cạnh đó, chiều dài của lớp khuếch tán cũng tăng khi tăng dần lượng polymer dẫn tới việc kéo dài thời gian phóng thích hoạt chất
Trong tất cả các công thức, F5 là công thức cho thấy sự tối ưu nhất khi xét đến các chỉ tiêu được lựa chọn để so sánh Vì vậy hàm lượng HMPC K4M được lựa chọn là 22,5% khối lượng viên để tiếp tục thực hiện các khảo sát tiếp theo
Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của hàm lượng HPMC đến tốc tộ phóng thích hoạt chất theo thời gian
3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược PVP K30 khả năng nổi và phóng thích hoạt chất
Các công thức khảo sát sự ảnh hưởng của PVP K30 được trình bày ở Bảng 3.17 Các mức hàm lượng PVP K30 khảo sát lần lượt là 0% (F8), 10% (F5), 12,5% (F9) và 15% (F10)
Bảng 3.17 Công thức viên khảo sát sự ảnh hưởng của PVP K30
Thành phần Tỉ lệ phần trăm trong viên (kl/kl)
- Kết quả thử nghiệm thời gian tiền nổi, thời gian nổi:
Các công thức F5, F8, F9 cho thời gian tiền nổi ngắn (≈ 2 giây) và thời gian nổi kéo dài ổn định trong suốt quá trình thử nghiệm ( > 12 giờ)
- Kết quả thử nghiệm độ hòa tan
Kết quả thử độ hòa tan và đồ thị phóng thích hoạt chất theo thời gian được trình bày ở Bảng 3.18 và Hình 3.12
Bảng 3.18 Phần trăm hoạt chất phóng thích theo thời gian của các viên sử dụng hàm lượng natri hydrocarbonat khác nhau
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian (%, TB ± SD, n=3)
Thời gian tiền nổi tương đồng ở tất cả các công thức Về thời gian nổi, ngoại trừ viên nén F10 rã hoàn toàn trong 4 giờ, các công thức còn lại đều cho khả năng nổi ổn định trong thời gian nghiên cứu
Về khả năng phóng thích hoạt chất, viên nén không chứa PVP K30 (viên F8) cho khả năng hòa tan kém nhất Và với sự gia tăng lượng PVP K30 khả năng phóng thích hoạt chất cũng được cải thiện
Khi được trộn chung với hoạt chất, PVP K30 sẽ tạo lớp áo thân nước, qua đó làm tăng khả năng hòa tan của hoạt chất Bên cạnh đó, do có độ tan tốt PVP K30 cũng góp phần tạo nên các mao dẫn, giúp cho quá trình khuếch tán của hoạt chất diễn ra một cách dễ dàng hơn và cũng giúp cho lớp polymer trương nở được hình thành một cách nhanh chóng và ổn định Tuy nhiên, khi tăng lượng PVP K30 tới 15%, lúc này các kênh mao dẫn lại là nguyên nhân thúc đẩy quá trình xói mòn diễn ra nhanh chóng, dẫn tới việc viên nén nhanh chóng bị hòa tan
Một số nghiên cứu trên thế giới chứng tỏ vai trò tăng khả năng hòa tan của PVP K30 khi sử dụng ở hàm lượng lớn hơn so với vai trò là một tá dược dính thông thường trong công thức, có thể kể tới như nghiên cứu của Mariko Iwata và Haruhisa Ueda về tính chất hòa tan của glibenclamide khi kết hợp với polyvinylpyrrolidone, 34 nghiên cứu của Chowdary KP, Ramesh KV khi tìm cách cải thiện độ hòa tan của
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)
F5 F8 F9 F10 felodipine, 35 Shailesh T và cộng sự trong nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nén phóng thích có kiểm soát chứa hoạt chất zolpidem 36
Từ kết quả trên, công thức F9 với lượng PVP K30 chiếm 12,5% khối lượng được lựa chọn để thực hiện các thí nghiệm tiếp theo
Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của hàm lượng PVP K30 đến tốc độ giải phóng dược chất
3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí khả năng nổi và phóng thích hoạt chất
Khảo sát sự ảnh hưởng của tá dược tạo khí ở các mức hàm lượng 10%, 15%, 20% (kl/kl) NaHCO3 trong công thức Các công thức khảo sát được trình ở Bảng 3.19
Bảng 3.19 Công thức viên khảo sát sự ảnh hưởng của tá dược tạo khí
Thành phần Tỉ lệ phần trăm trong viên (kl/kl)
- Kết quả thử nghiệm thời gian tiền nổi, thời gian nổi:
Kết quả thử nghiệm thời gian tiền nổi, thời gian nổi được trình bày ở Bảng 3.20
Bảng 3.20 Thời gian tiền nổi, thời gian nổi của viên sử dụng các công thức với tỷ lệ tá dược tạo khí khác nhau
Thời gian tiền nổi (giây) < 2 12 ± 1 < 2 Thời gian nổi (giờ) > 12 > 12 < 6
- Kết quả thử nghiệm độ hòa tan
Kết quả thử độ hòa tan và đồ thị phóng thích hoạt chất theo thời gian được trình bày ở Bảng 3.21 và Hình 3.13
Bảng 3.21 Phần trăm hoạt chất phóng thích theo thời gian của viên sử dụng các công thức tỷ lệ tá dược tạo khí khác nhau
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian (%, TB ± SD, n=3)
Kết quả thử hòa tan cho thấy, tăng lượng NaHCO3 từ 10% lên 15% khả năng phóng thích hoạt chất được cải thiện Với việc tăng lượng NaHCO3, khi viên nén được tiếp xúc với môi trường acid lượng khí giải phóng khí nhiều hơn, để lại các kênh khuếch tán và làm tăng tốc độ phóng thích hoạt chất Sự khác biệt về tốc độ giải phóng hoạt chất là khá nhiều tại các thời điểm đầu do lúc này khí CO2 sinh với lượng lớn Ở những thời điểm về sau, lượng NaHCO3 sau phản ứng ít dần, tốc độ giải phóng hoạt chất lúc này là gần như giống nhau ở cả hai viên F9, F10 Đối với viên F12 (viên chứa 20% NaHCO3), kết quả độ hòa tan thấp hơn ở những giờ đầu khi so với những viên còn lại Tuy nhiên ở những giờ sau, viên không giữ được hình dạng viên ổn định, và nhanh chóng bị rã Giải thích cho sự giải phóng hoạt chất chậm ở những giờ đầu có thể là do lượng NaHCO3 ban đầu có vai trò tạo các kênh mao dẫn và hỗ trợ cho việc hình thành lớp polymer trương nở được tốt hơn, bền vững hơn, nhưng đây cũng là nguyên nhân là chậm quá trình khuếch tán dược chất Từ giờ thứ 2 trở đi, viên bắt đầu rã và không còn giữ được nguyên vẹn hình dạng do lúc này lượng khí CO2 tạo thành và thoát ra quá nhiều, đóng vai trò là tác nhân chính gây rã viên, làm viên kém bền và nhanh chóng bị tan ra
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%)
KHẢO SÁT TÍNH CHẤT CỦA VIÊN NÉN NGHIÊN CỨU
Lặp lại quy trình bào chế F17 3 lần cho kết quả đánh giá các chỉ tiêu của viên
Viên nén có mặt tròn, màu vàng nhạt, hai mặt khum lồi, không bị mẻ cạnh
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian (%)
Hình 3.18 Hình dạng viên nén bào chế
3.3.1.2 Độ động đều khối lượng
Khối lượng viên trung bình: mtb = 672,3 ± 1,52 (g)
Không có viên có khối lượng nằm ngoài khoảng ± 5% khối lượng so với khối lượng trung bình Đạt yêu cầu theo DĐVN V
Hàm lượng cefditoren pivoxil trong viên : H (%) = 99,2 ± 3,0%
3.3.1.4 Độ mài mòn Độ mài mòn F = 0,82 % Đạt yêu cầu theo DĐVN V
Sau các bước khảo sát đã tiến hành ở trên, công thức tối ưu cho viên nén nổi cefditoren phóng thích kéo dài trong 12 giờ và quy trình bào chế hoàn chỉnh đã được xây dựng
Công thức viên nén nổi cefditoren phóng thích kéo dài được trình bày ở Bảng 3.29
Bảng 3.29 Thành phần viên nén nổi cefditoren phóng thích kéo dài
Thành phần Tỉ lệ phần trăm trong một viên
Khối lượng trong một viên
56 Quy trình bào chế được thể hình ở Hình 3.19
Hình 3.19.Quy trình bào chế và các thông số kỹ thuật
57 Đồ thị tốc độ phóng thích hoạt chất theo thời gian được biểu diễn ở Hình 3.20.
Hình 3.20 Đồ thị phóng thích hoạt chất của viên nén nổi cefditoren phóng thích kéo dài
Một số chỉ tiêu đề nghị cho viên nén được trình bày ở Bảng 3.30
Bảng 3.30 Chỉ tiêu đề nghị cho viên nén nổi cefditoren phóng thích kéo dài
Chỉ tiêu Đơn vị Đề xuất
Tỷ trọng g/l 0,7 – 0,9 Độ cứng viên N 55 - 65
Phần trăm phóng thích hoạt chất ở thời điểm 1 giờ
Phần trăm phóng thích hoạt chất ở thời điểm 4 giờ 45 - 55
Phần trăm phóng thích hoạt chất ở thời điểm 8 giờ 65 - 75
Phần trăm phóng thích hoạt chất ở thời điểm 12 giờ > 85
Phần trăm phóng thích hoạt chất theo thời gian (%)
