nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 162 5 mg phóng thích kéo dài

Các tá dược bao phim được sử dụng trong nghiên cứugồm ethyl cellulose EC kết hợp với hydroxypropyl methyl cellulose HPMC vớicác tỉ lệ khác nhau và được khảo sát ở các tỉ lệ tăng khối lượ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS LÊ HẬU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén Aspirin 162,5 mg phóngthích kéo dài” là công trình nghiên cứu của riêng tôi và được thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS Lê Hậu

Tất cả các kết quả nghiên cứu và số liệu được trình bày trong luận văn là trungthực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nghiên cứu nào trước đây

Tác giả luận văn

Nguyễn Hương Trầm

TÓM TẮT Luận văn Thạc sĩ – Khóa 2021 – 2023 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN 162,5 MG

PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Nguyễn Hương Trầm Thầy hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề: Aspirin là một hoạt chất đã được sử dụng để phòng cơn đau tim và đột

quỵ Tuy nhiên viên aspirin truyền thống chỉ giải phóng và duy trì tác dụng trongkhoảng thời gian trung bình từ bốn đến sáu giờ Nghiên cứu được thực hiện nhằmcung cấp một liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu duy nhất một lần trong 24 giờ, thôngqua việc giải phóng kéo dài liều 162,5 mg

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Viên nén phóng thích kéo dài được điều

chế bằng kỹ thuật bao phim Các tá dược bao phim được sử dụng trong nghiên cứugồm ethyl cellulose (EC) kết hợp với hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) vớicác tỉ lệ khác nhau và được khảo sát ở các tỉ lệ tăng khối lượng phù hợp để sản phẩmđạt yêu cầu về độ hòa tan theo test 1 của USP 44

Kết quả: Kết quả nghiên cứu cho thấy hỗn hợp EC 45 cps và HPMC 6 cps có thể tạo

được viên có tốc độ phóng thích hoạt chất phù hợp với tiêu chuẩn của USP 44 Kếtquả đánh giá hàm lượng acid salicylic trong sản phẩm cho thấy quá trình dập viên vàbao phim tạo được sản phẩm đạt yêu cầu về giới hạn tạp

Kết luận: Viên nén aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài được điều chế thành công

với quy mô 1000 viên Công thức và quy trình điều chế cho thấy sự ổn định và lặplại, nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn

Từ khóa: phóng thích kéo dài, aspirin, độ hòa tan, ethyl cellulose, acid salicylic.

ABSTRACT Master’s degree - Academic course: 2021 – 2023 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics

Code: 8720202 FORMULATION OF ASPIRIN 162,5 MG EXTENDED - RELEASE TABLETS

Nguyen Huong Tram Supervisor: Assoc Prof Hau Le, Ph.D Introduction: Aspirin is an active substance that has been discovered and used

to prevent the risk of heart attack and stroke However, traditional aspirin tablets onlyrelease and maintain their therapeutic effects for an average duration of four to sixhours The research was conducted to provide a unique once-daily antiplatelet therapy

by means of extended release of a 162.5 mg coated tablet

Materials and methods: The extended-release tablets are prepared by using coating

technique A combination of ethyl cellulose (EC) and hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC) was applied to the core tablets at various weight gain to control the release

of drug that best fit to test 1 dissolution of USP 44

Results: The results of this study revealed that the combination of EC 45 cps and

HPMC 6 cps could provide a membrane to provide drug release profiles that fit to

that as required in test 1 of USP 44 The content salicylic acid in final tablets proved

that the tableting and coating processes provide products meet the limit of impurity

as required

Conclusion: Extended-release 162.5 mg aspirin tablets were successfully formulated

on a scale of 1000 tablets The formulation and manufacturing process demonstratedstability and repeatability, showing promising potential for practical applications

Keywords: extended release, aspirin, dissolution, ethyl cellulose, salicylic acid.

MỤC LỤC

Danh mục các chữ viết tắt i

Danh mục các bảng ii

Danh mục các hình ảnh iv

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan aspirin 3

1.2 Tổng quan viên nén 11

1.3 Tổng quan về kỹ thuật bao phim 14

1.4 Tổng quan về thuốc phóng thích kéo dài 16

1.5 Một số tá dược phóng thích kéo dài 18

1.6 Một số nghiên cứu về aspirin phóng thích kéo dài 19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 42

3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng aspirin bằng phương pháp UV -Vis 42

3.2 quy trình Bào chế viên nhân aspirin 46

3.3 Quy trình bao phim 51

3.4 Xây dựng công thức và quy trình bào chế màng bao phóng thích kéo dài 54

3.5 Dự kiến tính chất thành phẩm 65

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 67

4.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng cho viên nén aspirin 162,5 mg 67

4.2 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén aspirin 162,5 mg 67

4.3 Xây dựng công thức và quy trình bao phim phóng thích kéo dài 68

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 71

5.1 Kết luận 71

5.2 Kiến nghị 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TEC Triethyl citrate Triethyl citrate

USP United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ

UV - Vis Ultraviolet – Visible Quang phổ tử ngoại khả kiến

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa aspirin có trên thị trường 10

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 21

Bảng 2.2 Hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu 22

Bảng 2.3 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 23

Bảng 2.4 Các dung dịch aspirin chuẩn để xác định tính tuyến tính 26

Bảng 2.5 Điều kiện thử hòa tan 27

Bảng 2.6 Giới hạn phần trăm giải phóng hoạt chất theo USP 44 28

Bảng 2.7 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy của trộn hoàn tất 36

Bảng 2.8 Một số phương trình của các mô hình động học phóng thích 41

Bảng 3.1 Kết quả độ hấp thu của dung dịch chuẩn trong môi trường HCl 0,1 N 43

Bảng 3.2 Kết quả xử lý thống kê dựa vào công cụ Regression trong MS Excel 44

Bảng 3.3 Kết quả thẩm định ở ba mức 80 %, 100 %, 120 % 45

Bảng 3.4 Kết quả thẩm định độ chính xác 46

Bảng 3.5 Công thức bào chế viên nhân CT1, CT2, CT3 47

Bảng 3.6 Công thức bào chế viên nhân CT3.1, CT3.2, CT3.3 48

Bảng 3.7 Thời gian rã viên ở ba công thức CT3.1, CT3.2, CT3.3 48

Bảng 3.8 Công thức cho 1000 viên nhân 50

Bảng 3.9 Chỉ tiêu sản phẩm trung gian và viên nén CT3.3 50

Bảng 3.10 Thông số quy trình bao phim bằng máy Mini coater/Drier 2 51

Bảng 3.11 Thông số kỹ thuật cho quá trình làm ấm, phun dịch bao và sấy viên bằng máy bao phim Automatic Tablet Coater PAC – 14 52

Bảng 3.12 Thời gian rã của viên nhân trước và sau khi bao lót 53

Bảng 3.13 Thành phần công thức bao phim PTKD chứa eudragit 55

Bảng 3.14 Kết quả % GPHC của công thức ở các tỉ lệ phần trăm tăng khối lượng lớp bao 55

Bảng 3.15 Thành phần công thức bao phim PTKD chứa EC 45 57

Bảng 3.16 Kết quả % GPHC ở màng bao tăng 4 %, 6 %, 8 % khối lượng lớp bao phim 58

Bảng 3.17 Kết quả khảo sát các mô hình động học phóng thích của viên BP2 61

Bảng 3.18 Thành phần công thức dịch bao phim F5 lô 1000 viên 62

Bảng 3.19 Kết quả độ đồng đều khối lượng 63

Bảng 3.20 Hàm lượng tạp chất acid salicylic 65

Bảng 3.21 Dự kiến tính chất thành phẩm viên nén aspirin PTKD 162,5 mg 66

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình 2.1 Sơ đồ điều chế viên nhân aspirin bằng phương pháp dập thẳng 29

Hình 2.2 Sơ đồ pha dịch bao lót HPMC 31

Hình 2.3 Sơ đồ pha dịch bao phim eudragit RS, RL 32

Hình 2.4 Sơ đồ pha dịch bao phim EC và HPMC 33

Hình 3.1 Kết quả thẩm định tính đặc hiệu của aspirin mẫu trắng (a), mẫu placebo (b), mẫu chuẩn (c), mẫu thử (d) 42

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn sự liên quan giữa nồng độ và độ hấp thu 43

Hình 3.3 Ảnh hiện tượng dính chày trên (trái) và mặt trên viên nhân (phải) 47

Hình 3.4 Sắc ký đồ kiểm tra hàm lượng acid salicylic sau khi dập viên nhân 49

Hình 3.5 Ảnh chụp SEM dưới kính hiển vi điện tử của viên aspirin PTKD có bao lót (a) và không bao lót (b) ở cùng độ phóng đại × 200 54

Hình 3.6 Viên nén bao phim với eudragit sau 4 giờ thử hòa tan (a) và quan sát cảm quan khả năng được thấm ướt môi trường vào bên trong (b) 56

Hình 3.7 Đường biểu diễn độ hòa tan của các công thức khảo sát 58

Hình 3.8 Ảnh chụp SEM bề mặt viên trước khi thử hòa tan (a) và sau khi thử hòa tan (b) ở cùng độ phóng đại × 5000 60

Hình 3.9 Viên nén aspirin 162,5mg PTKD công thức F5 62

Hình 3.10 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên thành phẩm 64

Hình 3.11 Sắc ký đồ của mẫu viên nén sau 4 tháng bảo quản 64

Hình 3.12 Sắc ký đồ của mẫu viên nén sau 6 tháng bảo quản 65

MỞ ĐẦU

Aspirin là một hoạt chất đã được phát hiện và sử dụng từ lâu, đến nay aspirinvẫn được sử dụng nhiều cho bệnh viêm khớp dạng thấp, giảm đau, hạ sốt, ngoài raaspirin còn có khả năng chống huyết khối - một đặc tính riêng của aspirin mà cácthuốc giảm đau, kháng viêm, hạ sốt khác không có Tuy nhiên, viên aspirin truyềnthống chỉ giải phóng và duy trì tác dụng điều trị trong khoảng thời gian trung bình từbốn đến sáu giờ, trong khi cơ thể sản sinh ra tiểu cầu trong suốt 24 giờ vì vậy nó ít cókhả năng hoàn toàn làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ thoáng qua hay phòng nhồimáu cơ tim, tắc động mạch vành sau phẫu thuật.1

Hiện nay dạng thuốc phóng thích kéo dài đã và đang được nghiên cứu, phát triển

và ứng dụng rộng rãi nhằm mục đích tăng cường sự an toàn, hiệu quả, tiện lợi chobệnh nhân khi dùng thuốc Thuốc phóng thích kéo dài không những làm giảm số lầndùng thuốc cho bệnh nhân mà điều quan trọng hơn là duy trì nồng độ dược chất trongmáu hằng định, tránh được hiện tượng đỉnh - đáy Năm 2015, FDA chấp thuận lưuhành ra thị trường chế phẩm Durlaza – viên nang phóng thích kéo dài trong 24 giờ cóhàm lượng aspirin 162,5 mg của Công ty New Haven Pharmaceuticels Durlaza đượcchỉ định để làm giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân bệnh mạchvành mãn tính, chẳng hạn như bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc cơn đauthắt ngực không ổn định hoặc đau thắt ngực ổn định mãn tính, bên cạnh đó còn giảmnguy cơ tử vong và đột quỵ tái phát ở những bệnh nhân đã từng bị đột quỵ do thiếumáu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.1

Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài”

được thực hiện nhằm cung cấp một liệu pháp kháng tiểu cầu duy nhất một lần trong

24 giờ, thông qua việc giải phóng kéo dài liều 162,5 mg Viên nén aspirin 162,5 mgphóng thích kéo dài giúp kéo dài sự hấp thu và sự tiếp xúc lâu dài giữa tiểu cầu vàaspirin từ đó làm tăng hiệu quả chống kết tập tiểu cầu cao hơn, ngăn ngừa được nguy

cơ nhồi máu cơ tim Mục tiêu bào chế được viên né aspirin 162,5 mg PTKD đạt tiêuchuẩn độ hòa tan theo USP 44.2

Quá trình nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 162,5 mg PTKD gồm những mụctiêu cụ thể sau đây:

1 Xây dựng được công thức bào chế viên nhân aspirin 162,5 mg.

2 Xây dựng được công thức và quy trình bao phim phóng thích kéo dài.

3 Dự kiến tính chất thành phẩm.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN ASPIRIN

1.1.1 Công thức hóa học

Tên khoa học: Acid 2-acetoxybenzoic Tên khác: acid acetylsalicylic.3

Khối lượng phân tử: 180,2 g/mol.3

Công thức phân tử: C9H8O4.3

Hình 1.1 Công thức cấu tạo aspirin 1.1.2 Tính chất hóa lý

- Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi hoặc gần như khôngmùi Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và cloroform.Điểm chảy ở khoảng 143 o C.4

- 1g tan trong: 300 mL nước ở 25 °C, 100 mL nước ở 37 °C, 5 mL rượu, 17 mLchloroform , 10-15 mL ete; ít tan trong ete khan.3

1.1.3 Dược lý học

1.1.3.1 Dược động học

Hấp thu: aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa Một phần aspirin đượcthủy phân thành salicylat trong thành ruột Thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2giờ, duy trì tác dụng điều trị từ 4 - 6 giờ.5

Phân bố: Sau khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyểnthành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyêndạng trong huyết tương Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có

tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 – 90

% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 mL/ kg Khi nồng

độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương

và tăng thể tích phân bố Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân

bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai.5

Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa

là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acidgentisuric Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolicglucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chấtchuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng

độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều.5

Thải trừ: Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và thời gianbán thải của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, cóthể tăng đến 15 - 30 giờ Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi quanước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30%liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acidhóa Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực quaống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận Salicylat có thể được thải qua thẩmtách máu.5

1.1.3.2 Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý

Cơ chế giảm đau, hạ sốt, chống viêm: aspirin và sản phẩm chuyển hoá sơ cấp làacid salicylic có khả năng ức chế enzym cyclooxygenase (COX) - là enzym xúc táccho phản ứng chuyển acid arachidonic thành prostaglandin Chất này gây mất cânbằng cơ chế điều nhiệt (tăng sinh nhiệt, giảm thải nhiệt), làm tăng tính cảm thụ củacác ngọn sợi thần kinh cảm giác với các chất gây đau và là một chất trung gian hóahọc gây viêm Aspirin ức chế enzym cyclooxygenase, làm giảm tổng hợpprostaglandin, do đó làm giảm đau, hạ sốt, chống viêm.6

Cơ chế chống kết tập tiểu cầu: aspirin ức chế enzym cyclooxygenase tiểu cầu

và ức chế enzym thromboxan synthethase tiểu cầu làm giảm tổng hợp thromboxanA2 (là chất gây kết tập tiểu cầu) nên có tác dụng chống kết tập tiểu cầu.7

Aspirin ức chế cyclooxygenase tiểu cầu bằng cách acetyl hoá COX Sự acetylhoá này không thể đảo ngược để phục hồi COX nên tác dụng của aspirin có hiệu lựctrong suốt đời sống tiểu cầu Trong khi các thuốc giảm đau chống viêm khác ức chếCOX có phục hồi nên không có tác dụng chống huyết khối như aspirin Aspirin ứcchế cả prostacyclin nội mạc và thromboxan synthetase, nên ức chế cả hai phản ứngtạo prostacylin và thromboxan A2, đây là hai chất có tác dụng ngược nhau Nhưngcyclooxygenase trong tiểu cầu nhạy cảm hơn với cyclooxygenase trong nội mạc vàcyclooxygenase trong tiểu cầu không được tái tổng hợp như cyclooxygenase trongnội mạc nên chỉ cần dùng liều thấp và một lần một ngày là đủ để gây ra tác dụng ứcchế chọn lọc lên sự tổng hợp thromboxan A2 Trong một nghiên cứu trên người khỏemạnh, khi uống viên nén aspirin 75 mg dạng cốt giải phóng có kiểm soát, được thiết

kế sao cho giải phóng 10 mg aspirin/1 giờ, kết quả là aspirin ức chế hoàn toàn lên sựtổng hợp thromboxan A2, trong khi đó lại rất ít ảnh hưởng lên prostacyclin nội mạc.Như vậy dạng bào chế aspirin PTKD có khả năng ức chế chọn lọc và hoàn toàn lên

sự tổng hợp thromboxan A2.8,9

Tác dụng của aspirin tùy thuộc vào liều dùng:

Liều cao có tác dụng chống viêm

Liều trung bình có tác dụng hạ sốt và giảm đau

Liều thấp có tác dụng chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian đông máu, do

đó aspirin có tác dụng chống huyết khối, đặc biệt là huyết khối động mạch.8,9,10

1.1.4 Chỉ định, chống chỉ định

1.1.4.1 Chỉ định

Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt Vì

có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế bằngparacetamol, dung nạp tốt hơn Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và

mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa)xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp.

Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong một số bệnh lýtim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch ởcác bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và

dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ Aspirin được chỉ định trong điều trịhội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.5

1.1.4.2 Chống chỉ định

Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen,viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroidkhác trước đây Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gâyhen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan Những ngườikhông được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạdày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệtngười có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 mL/phút và xơ gan.5

1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Phổ biến nhất liên quan đến hệ tiêu hóa, thần kinh và cầm máu như: Buồn nôn,nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày – ruột, phát ban,mày đay, yếu cơ, khó thở, độc hại gan, suy giảm chức năng thận, co thắt phế quản.5

- Ức chế kết tập tiểu cầu: Trong trường hợp dự phòng dài hạn biến chứng tim

mạch trên bệnh nhân nguy cơ cao, dùng liều 75 - 150 mg/ ngày Trong trường hợpcấp tính, cần sử dụng ngay trong phác đồ trị liệu ban đầu như nhồi máu cơ tim, nhồimáu não, cơn đau thắt ngực không ổn định, dùng liều nạp 150 - 300 mg6.5

Trẻ em: Chỉ định rất hạn chế vì nguy cơ hội chứng Reye

- Chống viêm khớp dạng thấp thiếu niên: Trẻ cân nặng dưới 25 kg uống liều banđầu 60 - 130 mg/ kg/ ngày, chia làm nhiều liều nhỏ (5 - 6 lần); trẻ nặng hơn có thểbắt đầu bằng liều 2,4 - 3,6 g/ ngày Liều duy trì thường dùng là 80 -100 mg/ kg/ ngày,một số trẻ có thể cần đến liều 130 mg/ kg/ ngày Tuy nhiên, do nguy cơ độc tính, trẻcân nặng trên 25 kg không nên dùng liều quá 100 mg/ kg/ ngày6.5

- Bệnh Kawasaki:

Trong giai đoạn đầu có sốt: Theo phác đồ của Mỹ, uống aspirin trung bình 100mg/ kg/ ngày (80 - 120 mg/ kg/ ngày), chia làm 4 lần, trong 14 ngày hoặc cho tới khihết viêm Cần điều chỉnh liều để đạt và duy trì nồng độ salicylat từ 20 - 30 mg/ 100

mL huyết tương Theo phác đồ của Anh, liều ban đầu thấp hơn (30 - 50 mg/ kg/ ngàychia làm 4 lần đối với trẻ trên 1 tháng, và 32 mg/ kg/ ngày chia làm 4 lần đối với trẻ

sơ sinh).3

Trong giai đoạn dưỡng bệnh: Uống 3 - 5 mg/ kg/ ngày (uống 1 lần) Nếu không

có bất thường ở động mạch vành thì thường phải tiếp tục điều trị tối thiểu 8 tuần Nếu

có bất thường tại động mạch vành, phải tiếp tục điều trị ít nhất 1 năm, kể cả khi bấtthường đó đã thoái lui Trái lại nếu bất thường tồn tại dai dẳng, thì phải điều trị lâuhơn nữa.5

1.1.7 Độ ổn định và bảo quản và vận dụng trong bào chế

Aspirin ổn định trong không khí khô, dễ bị thuỷ phân trong không khí ẩm Sựthuỷ phân của aspirin là do 2 đặc điểm cấu trúc sau trong phân tử aspirin: aspirin làmột ester thơm và vị trí của nhóm carboxylat rất gần với vị trí của nhóm acetoxy (ở

vị trí ortho so với nhau) Vì thế sự thuỷ phân của nhóm ester trong phân tử aspirinchịu ảnh hưởng của sự xúc tác nội phân tử Sự xúc tác nội phân tử này dẫn đến sựkhông ổn định của aspirin trong các môi trường trung tính pKa của aspirin là 3,6 nên

nó sẽ tồn tại chủ yếu ở dạng anion ở pH > 5 Sản phẩm của quá trình thuỷ phân là

acid salicylic và acid acetic Có thể nhận biết được sự thủy phân này thông qua mùiđặc trưng của acid acetic, đôi khi có thể nhìn thấy các tinh thể acid salicylic hình kimtrên bề mặt dạng thuốc rắn (do sự thăng hoa của acid salicylic) Phản ứng thuỷ phâncủa aspirin tăng lên dưới xúc tác của acid và base.11

Ở 25°c, aspirin bị thuỷ phân nhiều nhất khi pH > 9, ổn định nhất ở pH = 2,5, ở pH7,0 hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7 x 10-6.11

Một số biện pháp làm tăng độ ổn định của aspirin trong viên nén:

- Cách duy nhất tránh sự thuỷ phân aspirin là ngăn không cho tiếp xúc với nướcnên thường ưu tiên sản xuất dưới dạng viên nén hoặc viên nang Tuy nhiên, aspirinvẫn hấp thu nước từ không khí lên bề mặt rắn, hoà tan aspirin trong lớp hấp thu này

và aspirin đã hoà tan sẽ bị thuỷ phân nhanh chóng Để hạn chế sự thuỷ phân củaaspirin trong viên nén thì phải kết hợp các biện pháp sau:

- Lựa chọn loại aspirin: aspirin trong nguyên liệu tồn tại ở dạng tinh thể càng nhiềucàng tốt vì dạng tinh thể có năng lượng bề mặt cao hơn nên phản ứng thuỷ phân khóxảy ra hơn Hơn nữa, dạng vô định hình sẽ hấp thu nước lên bề mặt dễ dàng hơn vàcác phân tử aspirin trong dạng vô định hình di chuyển dễ dàng hơn so với dạng tinhthể nên phản ứng thuỷ phân xảy ra nhanh hơn

- Lựa chọn tá dược:

+ Mỗi một loại tá dược có chứa một lượng nước khác nhau và mức độ liên kếtvới nước cũng khác nhau Nói chung nước tồn tại ở 2 dạng: liên kết chặt chẽ trongtinh thể hoặc liên kết lỏng lẻo trên bề mặt vô định hình Loại nước liên kết lỏng lẻonày là loại nước sẵn sàng tham gia vào phản ứng thuỷ phân Vì vậy không nên lựachọn loại tá dược chứa nước liên kết lỏng này Đã có nghiên cứu chứng minh rằngcông thức aspirin có chứa dicalci phosphat dihydrat cho tốc độ thuỷ phân cao gấp 10lần so với công thức có chứa lactose và cao gấp 2 lần so với công thức có chứacellulose vi tinh thể Ở đây, tốc độ thuỷ phân không phụ thuộc vào lượng nước trongcông thức vì lactose chứa lượng nước cao nhất nhưng tốc độ thuỷ phân của công thứcnày lại thấp nhất, mà phụ thuộc vào mức độ liên kết của nước trong viên vì nướctrong dicalci photphat dihydrat được liên kết lỏng lẻo nhất.11

+ Tá dược trơn có tính kiềm (các muối stearat) có ảnh hưởng đáng kể đến độ ổnđịnh của aspirin trong các dạng thuốc rắn Các tá dược trơn này làm cho pH tăng lên,đồng thời aspirin sẽ phản ứng với chúng để tạo thành muối của aspirin (muối Ca, Mg

và Al) Tồn tại ở dạng muối, aspirin sẽ dễ dàng hoà tan nên cuối cùng tốc độ thuỷphân của aspirin tăng lên Vì vậy không nên sử dụng các muối stearat làm tá dượctrơn trong viên nén aspirin Khi quan sát ảnh hưởng của các tá dược trơn này lên độ

ổn định của aspirin đã kết luận rằng tốc độ thuỷ phân của aspirin tăng lên khi tăngnồng độ các tá dược trơn Gore và Banker đã nghiên cứu ảnh hưởng của silic dioxydkeo tới độ ổn định của viên nén aspirin đã nhận xét rằng độ ổn định tối ưu đạt đượccủa viên nén aspirin khi nồng độ silic dioxyd keo là 3%.11

+ Lựa chọn tá dược dính khan nước như ethanol PVP, ethanol EG

+ Nên kết hợp các tá dược sơ nước vào công thức để hạn chế sự thuỷ phân

- Độ acid (hoặc base) của công thức: vì sự thuỷ phân được xúc tác bởi cả 2 điềukiện acid và base nên nếu hỗn hợp dược chất - tá dược tạo ra một vùng micro pH khácvới pH tối ưu sẽ làm giảm độ ổn định của dược chất

- Kết hợp với các dược chất khác: aspirin là một tác nhân acetyl hoá (vì nó là mộtphenylacetat thế) nên nó có thể phản ứng với nhóm amin (phenylephrin) hoặc nhómhydroxy (acetaminophen) của dược chất khác để tạo thành amid hoặc este tương ứng

Vì vậy không nên kết hợp với những dược chất này

- Quá trình bào chế: quá trình này chắc chắn sẽ làm tăng sự phân huỷ của aspirin

vì làm tăng sự tiếp xúc với không khí ẩm và sự hình thành các dạng vô định hình Cóthể khắc phục như sau:

+ Tiến hành sản xuất trong môi trường có độ ẩm thấp, các dụng cụ sản xuất phảikhô

+ Trong quá trình trộn bột kép và tạo khối ẩm không nên nghiền trộn mạnh đểtránh tạo ra các dạng vô định hình và tăng nhiệt độ sẽ dẫn tới tăng phản ứng thuỷphân

+ Sấy ở nhiệt độ thấp và không nên sấy lâu

+ Chỉ nên dập viên ở lực nén vừa đủ vì nếu lực nén lớn quá sẽ làm giải phóngnước kết tinh (mà đáng lẽ lượng nước này sẽ không tham gia vào phản ứng thuỷ phân)đồng thời làm cho aspirin chuyển sang dạng vô định hình nên thúc đẩy phản ứng thuỷphân tăng lên.

- Lựa chọn phương pháp bào chế dập thẳng hoặc tạo hạt khô sẽ làm giảm sự thuỷphân của aspirin do dược chất không tiếp xúc với ẩm và nhiệt

Cần bảo quản aspirin ở nơi khô và mát Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dầndần thành acid salicylic và acetic và có mùi giống như giấm; nhiệt làm tăng tốc độthủy phân Không dùng nếu thuốc có mùi giống như giấm mạnh.13

1.1.8 Một số chế phẩm aspirin trên thị trường

Trên thị trường có nhiều chế phẩm aspirin được liệt kê trong Bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa aspirin có trên thị trường

Viên bao tan trong ruột 81

Aspirin pH8

Công ty cổ phầnHóa Dượcphẩm Mekophar

Viên nén bao phim 500

Aspirin Regular

1.2 TỔNG QUAN VIÊN NÉN

1.2.1 Khái niệm

Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loạidược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), mỗi viên là một đơn vị liều

1.2.1.1 Ưu nhược điểm của viên nén

- Đã được chia nhiều liều 1 lần tương đối chính xác

- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

- Dễ che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

- Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng

- Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm

- Diện sử dụng rộng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, đặt, cấy, pha thành dung dịchhay hỗn dịch

- Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường cóchữ

- Dễ nhận biết tên thuốc

Tuy nhiên viên nén cũng có một số nhược điểm cần phải khắc phục thì mới đảm bảochất lượng, nhất là về mặt SKD

- Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành phần viên nén

- Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trườnghòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt,SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều

- SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu

tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải pháp dược chất của viênnhư: Độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén,…13

1.2.2 Kỹ thuật bào chế viên nén

Có một số loại dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên màkhông cần cho thêm tá dược; tuy nhiên, số dược chất này không nhiều, với đa số dượcchất còn lại, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược Việc lựa chọn

tá dược để xây dựng công thức dập viên là một khâu quan trọng trong quá trình sản

xuất viên nén, vì theo quan điểm SDH, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến SKD củaviên.13

Khi lựa chọn tá dược, cần xem xét cụ thể các yếu tố:

- Mục đích sử dụng của viên: để uống, để ngậm, để đặt, để pha thành dungdịch,… Các loại viên khác nhau, cách lựa chọn tá dược rất khác nhau

- Tính chất của dược chất: độ tan, độ ổn định hóa học, độ trơn chảy, khả năngchịu nén, kích thước tiểu phân,…

- Tính chất của tá dược: độ trơn chảy, khả năng chịu nén, những tương tác vớidược chất có thể xảy ra,…

- Phương pháp dập viên: phương pháp dập viên có cách dùng tá dược khác nhau.Yêu cầu chung của tá dược viên nén là: đảm bảo độ bền cơ học của viên, độ ổn địnhhóa học của dược chất, giải phóng tối đa dược chất tại vùng hấp thu, không có tácdụng dược lý riêng, không độc, dễ dập viên và giá cả hợp lý Một số tá dược haydùng.12

1.2.3 Tá dược độn

Còn gọi là tá dược pha loãng, được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cầnthiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn chảy, độchịu nén,…) làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn

Hiện nay, các dược chất dùng ở liều nhỏ (hàng miligram) ngày càng nhiều.Trong viên nén chứa các dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết dịnhtính chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên Một số tá dược độn như:

- Lactose: Tá dược độn khá phổ biến trong viên nén Lactose dễ tan trong nước, vị

dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp được với nhiều loại dược chất Lactose tồntại dưới 2 dạng: Khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết tinh), trong đó dạng khan(chủ yếu là β – lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước Trơn chảy và chịulực nén tốt hơn alpha - lactose do đó thể dùng cho viên nén dập thẳng

- Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu néntốt hơn lactose nên dùng để dập thẳng

- Tinh bột: là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, do đó hay được dùng ở nước ta hiện nay.Tuy nhiên tinh bột trơn và chịu nén kém, hút ẩm, làm cho viên bở dần ra và dễ bịnấm mốc trong quá trình bảo quản Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp vớikhoảng 30 % bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.

- Tinh bột biến tính: là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý – hóa thíchhợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt Tinh bột biến tính chịu nén vàtrơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân.Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến tính với các tên thương mại khác nhau:Starch 1500, Lycatab,…

- Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose): Là tá dược dùng ngày càngnhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, trơn chảytốt, làm cho viên dễ rã Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tádược với tên gọi thương mại khác nhau như Avicel, Emcocell,… trong đó hay dùngnhất là Avicel Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp,không cần dùng lực nén cao, dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, dược chất dùng lực nén cao.Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bốđều trong khối hạt và trong viên Avicel là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất.Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút

ẩm Có thể khắc phục bằng cách phối hợp tá dược trơn chảy ít hút ẩm hơn Khôngnên dùng cho các dược chất sợ ẩm như aspirin, penicilin, vitamin.13

1.2.4 Tá dược dính

Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ chắc của viên.Một số nhóm tá dược dính thể rắn thường dùng cho viên xát hạt và dập thẳng Dùngcác loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel… Các tá dược dínhrắn tan được trong nước và ethanol có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nước - ethanol ởcác tỉ lệ khác nhau

Tá dược dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng dược chất củaviên nén Do đó nên thận trọng khi lựa chọn tá dược dính, đảm bảo đúng loại tá dược

và lượng tá dược cho từng công thức tránh lạm dụng tá dược dính.13

Chống dính: Khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bềmặt chày trên Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm( cao thực vật, urotropin,…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm trong phòng dập viênquá cao hoặc khi chảy có khắc chữ, logo,… Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảmtiếp xúc của dược chất đối với đầu chày, do đó giảm hiện tượng dính chày trên.Điều hòa sự chảy: Khi dập viên, bột hay hạt dập viên chảy qua phễu, phân phốivào buồng nén Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó đồng nhất vềkhối lượng và hàm lượng dược chất Trên thực tế, rất nhiều dược chất dùng dập viênkhả năng trơn chảy không tốt, nhất là trong điều kiện nhiệt độ độ ẩm cao Do vậy, vaitrò của tá dược điều hòa sự chảy ngày càng quan trọng, độc lập với nhóm tá dượctrơn.12,13

1.2.6 Tá dược bao

Tùy mục đích bao mà chọn tá dược bao thích hợp

Một số tá dược bao màng mỏng như: dẫn chất cellulose ( HPMC, EC, CAP,HPC, HPMCP), shellac, nhựa methacrylat, Eudragit E, L, S Ngoài ra còn nhiều tádược khác phối hợp trong thành phần màng bao như PEG, PVP, chất diện hoạt.12,13

1.3 TỔNG QUAN VỀ KỸ THUẬT BAO PHIM

1.3.1 Khái niệm

Kỹ thuật bao đường ra đời khá lâu cùng với viên tròn tại Pháp năm 1937

-1840 Nhưng cho tới năm 1930, kỹ thuật bao màng mỏng (bao phim) mới xuất hiện

Do phát minh về hỗn dịch bao và thiết bị bao cải tiến của Dr Dale Wurter, các sản

phẩm bao phim mang tính thương mại cao được Abbott Laboratories tung ra thịtrường từ năm 1954 Từ đó đến nay, kỹ thuật bao viên không ngừng được phát triểncùng với các thành tựu về chế tạo tá dược bao và hiện đại hóa thiết bị bao.13,15

Bao viên nhằm các mục đích sau:

- Che dấu mùi vị của dược chất

- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng,oxykhông khí,… làm tăng độ ổn định của chế phẩm

- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất màcòn cho người sử dụng

- Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo

- Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên

- Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chấtkéo dài, bao viên thẩm thấu,…

- Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng pellettrước khi đóng nang hay dập viên

Các phương pháp bao viên có thể được phân loại như sau:

- Bao đường

- Bao màng mỏng/phim

- Vi nang

- Bao bằng phương pháp dập viên

Bao phim là phương pháp bao phổ biến và phát triển nhất hiện nay Các thiết bị baophim được cải tiến rất nhiều về cách phun dịch cũng như sấy khô, cùng với việc dùnghỗn dịch màu đã làm cho kỹ thuật bao nhanh, hiệu quả và sản phẩm có màu sắc phongphú, bền vững Hơn nữa kỹ thuật bao phim còn áp dụng để bao hạt pellet

Quá trình bao phim tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polymer, chất hóadẻo, chất màu và các chất phụ gia khác trên bề mặt của viên, hạt, pellet, tiểu phân Sovới bao đường, màng bao phim rất mỏng, chỉ từ 10 – 100 µm Quá trình bao nhanhnên ít ảnh hưởng tới nhân bao.13,15

1.3.2 Nguyên liệu dùng trong bao phim

Polymer dùng trong bao phim là các dẫn chất của cellulose, ngoài ra còn có cácsản phẩm trùng hiệp của methacrylat và methacrylic Tùy theo mục đích sử dụng, cóthể chia thành hai nhóm:

- Polymer dùng cho màng bao bảo vệ là dùng cho các viên quy ước, nhằm mụcđích bảo vệ, cho dấu mùi vị dược chất, tăng vẻ đẹp cho sản phẩm

- Các dẫn chất của cellulose: các dẫn chất thường là methyl cellulose,hydroxypropyl methyl cellulose,… Cấu trúc của các dẫn chất đều là ether cellulose,trong đó mỗi đơn vị anhydroglucose được phép thế ba nhóm hydroxyl Chiều dài củamỗi chuỗi polymer và loại nhóm thế sẽ quyết định độ nhớt của nguyên liệu Trong đóHPMC được sử dụng sớm nhất để bao phim (1963) HPMC tan được cả trong nước

và dung môi hữu cơ Màng bao với HPMC cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, bền vớicác yếu tố ngoại môi, không có mùi vị riêng và ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên

Vì thế HPMC được sử dụng rất rộng rãi để bao Công thức bao với HPMC thườngphối hợp với các chất hóa dẻo như PEG 6000 để tăng tính mềm dẻo của màng bao,chất chống dính như titan dioxyd, talc để dễ bao Tuy nhiên tính chất cơ lý của màngbao phụ thuộc vào độ nhớt của HPMC, loại và tỷ lệ các chất phụ trong công thức bao

- Polymer dùng để bao tan ở ruột nhằm mục đích: tránh phân hủy dược chất trongmôi trường acid, tránh kích ứng dạ dày, thuốc tác dụng tại chổ ở ruột

- Thuốc giải phóng kéo dài.13

1.4 TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

1.4.1 Khái niệm

Thuốc phóng thích kéo dài là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình phóngthích và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máutrong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm

số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệuquả điều trị của thuốc.13,14

1.4.2 Ưu nhược điểm của thuốc phóng thích kéo dài

1.4.2.1 Ưu điểm

- Nâng cao hiệu quả điều trị do dạng thuốc PTKD cho phép duy trì nồng độthuốc hằng định trong máu ngay cả lúc ngủ, cho phép kiểm soát tình trạng bệnh tốthơn

- Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân

- Nâng cao sinh khả dụng của một số dược chất do cách điều chế và cấu trúcđặc biệt có thể bảo vệ dược chất tránh được tác động của môi trường. Kinh tế hơn dotiết kiệm được dược chất trong một đợt điều trị, giảm thiểu thời gian điều trị.14

- Sự sai sót về kỹ thuật, cũng như sự sử dụng không đúng cách có thể gây phóngthích ồ ạt hoạt chất dẫn đến tình trạng quá liều đối với bệnh nhân.14

1.4.3 Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của hệ màng bao khuyếch tán 1.4.3.1 Nguyên tắc cấu tạo

Nhân thuốc được bao bởi một màng polyme không tan hoặc tan một phần trongdịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dượcchất Nhân thuốc có thể là một tiểu phân, kiểu hỗn dịch, dược chất lỏng đậm đặc, …

1.4.3.2 Cơ chế phóng thích dược chất

Quá trình giải phóng dược chất của hệ thường diễn ra qua hai giai đoạn:

- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước, trương nở.Giai đoạn này cần một thời gian tiềm thời (lag time) hay thời gian trễ, tùy theo khảnăng thấm môi trường của màng mà giai đoạn này có thể dài hoặc ngắn khác nhau

- Hòa tan dược chất trong hệ

- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài Trước khi khuếch tán được ramôi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng.

- Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick

- Tốc độ giải phóng của dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuyếch tán củadược chất trong màng, tức là phụ thuộc vào bản chất của màng, bản chất của hoạtchất

- Ngoài ra tốc độ giải phóng hoạt chất còn phụ thuộc bề dày lớp màng bao, diệntích bề mặt khuếch tán.15

1.5 MỘT SỐ TÁ DƯỢC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

1.5.1 Polymethacrylates (Eudragit)

Polymethacrylates là copolymer của nhiều loại polymer dimethylaminoethylmethacrylate, methacrylic acid và các ester methacrylic acid với các tỉ lệ khác nhautương ứng với mỗi loại eudragit khác nhau như Eudragit E, L, RS, RL, NE, NM.Trong đó, Eudragit RL (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride với tỉ lệ 1 : 2 : 0,2) Eudragit RS (ethyl acrylate, methylmethacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride với tỉ lệ 1 : 2 : 0,1),Eudragit NE/ NM (ethyl acrylate, methyl methacrylate với tỉ lệ 2 : 1) được sử dụnglàm khung khuếch tán hay màng bao trong dạng thuốc PTKD Các Eudragit nàykhông tan trong nước, có khả năng trương nở và tính thấm tốt (Eudragit RL cao hơnRS) tạo cho viên có cấu trúc cứng chắc và kiểm soát sự phóng thích hoạt chất.10,18

1.5.2 Ethyl cellulose (EC)

Ethyl cellulose là ether ethyl của cellulose, là một chuỗi polymer dài gồm cácmonomer β – anhydroglucose liên kết với nhau bằng liên kết acetal EC không tantrong glycerin, propylene glycol, nước EC là một nguyên liệu bền vững ít hút ẩm.Trong viên nén PTKD, EC có độ nhớt thấp có khả năng chịu nén tốt hơn, làm chokhung có độ xốp thấp hơn, phóng thích hoạt chất chậm hơn Ngoài ra EC còn được

sử dụng như tá dược bao hạt hoặc viên để kiểm soát phóng thích hoạt chất, che dấumùi vị khó chịu hay cải thiện độ ổn định của công thức.9,10,19

Ethyl cellulose được sử dụng khá phổ biến trong kỹ thuật bao PTKD Màng bao

EC có tính thấm kém nên tỉ lệ phóng thích hoạt chất khá thấp Khi bao phim hoànthiện, hoạt chất gần như còn nguyên trong viên và không phóng thích vào môi trườnghòa tan Để tăng tính thấm cho màng có thể thêm vào công thức các polyme thânnước như: HPMC, HPC, PVA, PEG,…

EC thường được sử dụng phối hợp với HPMC để tạo kênh khuếch tán giúp hoạtchất được phóng thích qua màng bao.10,11,18

1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ASPIRIN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

1.6.1 Nghiên cứu về sinh khả dụng của aspirin tác dụng kéo dài

Một nghiên cứu về sinh khả dụng của các viên nén aspirin có tốc độ giải phóngkhác nhau đã được tiến hành bởi Torrado và cộng sự Sinh khả dụng được đánh giátrên người tình nguyện bằng cách định lượng tổng lượng salicylat thải trừ qua đườngniệu và tốc độ thải trừ của chúng Kết quả cho thấy không có sự khác nhau giữa sinhkhả dụng của các viên nén được bào chế từ công thức có tốc độ giải phóng dược chấtnhanh và trung bình Tuy nhiên đối với viên giải phóng chậm thì sinh khả dụng thấphơn (được so sánh với mức ý nghĩa p <0,05) Như vậy tổng lượng thuốc được hấp thuvào tuần hoàn bị ảnh hưởng bởi tốc độ hoà tan Điều này có thể giải thích là do khảnăng hấp thu ở phần dưới đường tiêu hoá kém hơn phần trên Từ đó có thể kết luậnrằng sinh khả dụng của viên nén aspirin PTKD thấp hơn các viên nén khác.22,23Vial và cộng sự đã nghiên cứu khả năng ức chế chọn lọc trên COX tiểu cầu củaviên nén aspirin PTKD liều thấp và so sánh với viên nén aspirin qui ước Kết quả chothấy chức năng tiểu cầu và sự tổng hợp thromboxan A2 bị ức chế hoàn toàn với cáccông thức có liều aspirin từ 50mg trở lên, và không bị ức chế với các công thức aspirinPTKD liều dưới 50mg Sự thải trừ theo đường niệu của 6-ceto-PGFl alpha (sản phẩmchuyển hoá chính của prostacyclin) giảm đáng kể đối với aspirin PTKD liều trênl00mg và với tất cả các công thức aspirin qui ước (50mg, l00mg, 300mg), chứng tỏvới những công thức này sự tổng hợp prostacyclin (một chất chống kết dính tiểu cầu)

đã bị ức chế Còn với aspirin PTKD 50mg và l00mg sản phẩm chuyển hoá này củaprostacyclin giảm không đáng kể, chứng tỏ sự tổng hợp prostacylin không bị ức chế

Như vậy tác dụng ức chế chọn lọc lên chức năng tiểu cầu và sự tổng hợp thromboxanA2 đã đạt được với aspirin PTKD 50 và l00 mg.24,25

1.6.2 Bào chế aspirin PTKD dạng vi nang

Kỹ thuật phối hợp dược chất vào vi nang có vỏ là polymer đang được quan tâmrất nhiều do đạt được khả năng kéo dài sự giải phóng Yang và cộng sự đã tiến hànhbào chế vi nang aspirin với màng bao là ethylcellulose (EC) bằng phương pháp bốchơi dung môi từ nhũ tương dầu trong nước Trong đó pha nội là methylen clorid, phangoại là nước Kết quả cho thấy nồng độ EC là 6 % có thể kéo dài sự giải phóngaspirin ra khỏi vi nang tới 24 giờ, nồng độ EC càng tăng thì tốc độ giải phóng dượcchất càng giảm.12

Một nhóm tác giả đã tiến hành bào chế viên nén aspirin PTKD bằng cách nén

vi nang aspirin có vỏ bao là EC thành viên, trong đó lực nén được chọn làm yếu tốchính ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén Kết quả chỉ ra rằng tănglực nén có thể làm tăng hoặc giảm tốc độ giải phóng dược chất, điều này phụ thuộcvào độ xốp của viên nén và tính nguyên vẹn của vi nang Đó là do khi tăng lực nénthì cấu trúc xốp và hệ thống vi mao quản trong viên giảm nên làm giảm khả năng giảiphóng dược chất, nhưng nếu lực nén tăng quá nhiều thì sẽ làm vỡ các vi nang nên tốc

độ giải phóng dược chất tăng lên.18,19,24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên vật liệu

Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu được trình bày

trong Bảng 2.1, Bảng 2.2 và Bảng 2.3.

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

7 Hydroxypropyl methyl cellulose E6 USP 40

10 Microcrystalline cellulose M102 USP 44

2.1.2 Hóa chất, dung môi

Các hóa chất, dung môi được sử dụng trong quá trình nghiên cứu được trình

bày trong Bảng 2.2.

Bảng 2.2 Hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu

1 Acid hydroclorid Trung Quốc Tinh khiết

3 Isopropyl alcohol Trung Quốc Tinh khiết

4 Triethyl citrate Trung Quốc Tinh khiết

2.1.3 Trang thiết bị

Các loại trang thiết bị được sử dụng trong quá trình nghiên cứu luận văn được

trình bày trong Bảng 2.3.

Bảng 2.3 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

5 Máy dập viên xoay tròn SHAKTI PILOT 200 – DL Ấn Độ

10 Máy đo hấp thu quang phổ UV SHIMADZU Nhật

11 Máy đo quang phổ LABOMED UVD – 2960 Hoa Kỳ

15 Máy bao phim Automatic Tablet Coater PAC – 14 Ấn Độ

18 Máy phân tích kính hiển vi điện tử quét (SEM) JSM-IT 200 Nhật Bản

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng hoạt chất trong chế phẩm

Xây dựng phương pháp định lượng bằng phương pháp UV – Vis được dùng đểđịnh lượng và đánh giá độ ổn định của hoạt chất

Chuẩn bị các dung dịch:

- Dung môi pha loãng: dung dịch HCl 0,1 N.

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 25 mg mẫu chuẩn aspirin cho vào bìnhđịnh mức 100 mL, thêm khoảng 80 mL dung dịch HCl 0,1 N Siêu âm đến tan hoàntoàn sau đó thêm nước cất đến vạch Hút chính xác 2 mL dung dịch trên cho vào bìnhđịnh mức 25 mL, thêm nước cất tới vạch, lắc đều thu được dung dịch chuẩn có nồng

độ khoảng 20 µg/mL

- Dung dịch thử: Cân 20 viên nén chế phẩm, tính khối lượng trung bình và nghiềnthành bột mịn Cân chính xác lượng bột thuốc tương ứng 25 mg aspirin cho vào bìnhđịnh mức 100 mL, thêm khoảng 80 mL HCl 0,1 N Siêu âm trong 15 phút, thêm dungdịch HCl 0,1 N đến vạch, lắc đều, lọc Hút chính xác 2 mL dịch lọc cho vào bình địnhmức 25 mL, thêm HCl 0,1 N vừa đủ, lắc đều thu được dung dịch có nồng độ khoảng

20 μg/ mL

- Dung dịch placebo: cân tất cả các thành phần tá dược của thuốc tỉ lệ tương ứngviên nén chứa 25 mg aspirin cho vào bình định mức 100 mL, thêm khoảng 80 mLdung dịch HCl 0,1 N Siêu âm trong 15 phút, HCl 0,1 N đến vạch, lắc đều, lọc Hútchính xác 2 mL dịch lọc cho vào bình định mức 100 mL, thêm dung dịch HCl 0,1 Nvừa đủ, lắc đều thđược dung dịch placebo

Tiến hành đo độ hấp thu của các dung dịch tại bước sóng 276 nm với mẫu trắng

là dung dịch HCl 0,1 N Hàm lượng phần trăm aspirin trong viên nén được tính theocông thức sau:

AT : độ hấp thu của dung dịch thử

AC : độ hấp thu của dung dịch chuẩn

dT : độ pha loãng của dung dịch thử

dC : độ pha loãng của dung dịch chuẩn

mC : khối lượng cân của mẫu chuẩn (mg)

p : khối lượng cân của mẫu thử (mg)mTB : khối lượng trung bình 1 viên nén (mg)

L : hàm lượng aspirin trên nhãn (mg)

2.2.2 Thẩm định quy trình định lượng

Tính đặc hiệu

Mục đích: Đánh giá mức độ ảnh hưởng của tá dược lên độ hấp thu của aspirin.Tiến hành quét phổ UV các dung dịch mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu placebo và mẫutrắng trong khoảng bước sóng từ 200 nm đến 400 nm và ghi nhận kết quả

Yêu cầu: Phổ hấp thụ của dung dịch mẫu thử tương tự như phổ hấp thụ của dungdịch mẫu chuẩn Dung dịch mẫu trắng và mẫu placebo không có cực đại hấp thụ nhưmẫu chuẩn

Tính tuyến tính

Dung dịch chuẩn gốc: Cân chính xác 100 mg aspirin cho vào bình định mức

100 mL, thêm khoảng 80 mL dung dịch HCl 0,1 N, siêu âm trong 15 phút, bổ sungdung dịch pha loãng đến vạch, thu được dung dịch có nồng độ 1 mg/mL

Từ dung dịch chuẩn gốc, tiến hành pha các dung dịch aspirin chuẩn có nồng độ

từ 2 µg/ mL đến 160 µg/ mL theo Bảng 2.4.

Bảng 2.4 Các dung dịch aspirin chuẩn để xác định tính tuyến tính

Yêu cầu:

- Bình phương hệ số tương quan R2 ≥ 0,99

- Sử dụng “phân tích hồi quy” với trắc nghiệm t để kiểm tra ý nghĩa của các hệ

số trong phương trình hồi quy và trắc nghiệm F để kiểm tra tính thích hợp của phươngtrình hồi quy

Độ đúng

- Khảo sát độ đúng (thực hiện trên mẫu thử thêm chuẩn theo mô hình 3 mức nồng

độ 80%, 100%, 120%) Mỗi nồng độ thực hiện 3 mẫu riêng biệt, đo độ hấp thụ và xácđịnh tỉ lệ hồi phục

- Tỉ lệ hồi phục được xác định bằng công thức:

Tỉ lệ hồi phục (%) = 𝑋

𝜇× 100Trong đó:

µ: Hàm lượng chất chuẩn cho vào (mg)

𝑋̅: Hàm lượng đo được trong mẫu (mg)

- Yêu cầu: Tỉ lệ hồi phục trung bình nằm trong giới hạn 98 – 102 %, RSD ≤ 2 %

Độ chính xác

- Chuẩn bị 6 mẫu thử khác nhau, tiến hành định lượng và xác định hàm lượngaspirin trong mỗi mẫu thử Tính toán độ lệch chuẩn tương đối (RSD).

- Yêu cầu: Độ lệch chuẩn tương đối RSD ≤ 2 %

2.2.3 Phương pháp thử độ hòa tan

Môi trường thử độ hòa tan được chọn dựa trên chuyên luận viên nén PTKD aspirintheo test 1 của USP 44, với thời gian lấy mẫu là 1 giờ và 4 giờ trong môi trường HCl0,1 N

- Điều kiện định lượng: UV 276 nm, áp dụng điều kiện định lượng bằng phươngpháp UV theo mục 2.2.1

- Dung dịch chuẩn gốc: Cân chính xác 100 mg aspirin cho vào bình định mức 100

mL, thêm khoảng 80 mL HCl 0,1 N, siêu âm trong 15 phút, bổ sung dung dịch phaloãng đến vạch, thu được dung dịch có nồng độ 1 mg/ mL

- Lượng aspirin phóng thích tại mỗi thời điểm được xác định bằng phương pháp

UV – Vis ở bước sóng 276 nm

- Điều kiện thử hòa tan: môi trường thử hòa tan dựa trên chuyên luận viên nénphóng thích kéo dài theo test 1 của USP 44 Điều kiện thử hòa tan trong 4 giờ được

trình bày ở Bảng 2.5 và Bảng 2.6

Bảng 2.5 Điều kiện thử hòa tan

Bảng 2.6 Giới hạn phần trăm giải phóng hoạt chất theo USP 44 Thời gian (giờ) Phần trăm giải phóng hoạt chất(%)

% GPHC = ( Ci × Vmt × × Vs ) × 100

𝐿

Trong đó: At: độ hấp thu của mẫu thử

Ac: độ hấp thu của mẫu chuẩnCi: nồng độ của mẫu thử tại mỗi thời điểm i (mg/ mL)Cc: nồng độ của mẫu chuẩn (mg/ mL)

D: độ pha loãng của dung dịch thử từ bình hòa tan tại mỗi thời điểm iVS: thể tích rút mẫu tại mỗi thời điểm i (mL)

Vmt: thể tích môi trường hòa tan (mL)L: hàm lượng hoạt chất ghi trên nhãn (mg)Trên cơ sở độ hòa tan của sản phẩm nghiên cứu và của USP 44, xây dựng tiêuchuẩn độ hòa tan của viên nén aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài, xác định môhình động học GPHC của thuốc nghiên cứu

2.2.4 Phương pháp bào chế viên nhân aspirin 162,5 mg

Để nghiên cứu công thức viên nhân aspirin 162,5 mg, các công thức, loại và tỉ

lệ (%) tá dược được khảo sát, tiến hành dập viên và khảo sát các chỉ tiêu dùng làmthông số để lựa chọn cho công thức viên nhân

Phương pháp bào chế

Tiến hành thực nghiệm các bước để khảo sát công thức bào chế cho viên nhân.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến các chỉ tiêu của viên nhân Từ kết quả thuđược, xác định công thức của viên nhân aspirin 162,5 mg

∑ 𝐶𝑖−1𝑛

𝑖=1

Phương pháp bào chế được lựa chọn là phương pháp dập thẳng Quy trình bàochế theo phương pháp dập thẳng như sau:

- Cân các nguyên liệu: aspirin, lactose anhydrous, MCC102, starch 1500 sau đórây qua rây 0,5 mm, trộn ban đầu các nguyên liệu trong 5 phút

- Cân: aerosil, acid stearic, rây qua rây 0,3 mm thêm vào hỗn hợp bột khô, tiếnhành trộn hoàn tất trong 5 phút

- Dập viên tròn, khối lượn viên 210 (mg) ± 7,5 %, kích thước chày 8 mm, độcứng 80 ± 10 N

Hình 2.1 Sơ đồ điều chế viên nhân aspirin bằng phương pháp dập thẳng

Tính chất cảm quan, chỉ tiêu và phương pháp đánh giá định hướng lựa chọn côngthức:

Viên bán thành phẩm được đánh giá dựa trên tính chất, độ cứng, độ mài mòn,hàm lượng dược chất, độ hòa tan với các giới hạn quy định như sau: