nghiên cứu bào chế viên aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài

Mục tiêucủa đề tài là bào chế viên aceclofenac 200 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chấtGPHC tương đương thuốc đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg.Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng: Viê

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu riêng của tôi Các số liệu, kết quảđược trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất

kỳ công trình nghiên cứu nào

Tp HCM, ngày……tháng……năm……

Tác giả luận văn

Đỗ Thị Ngọc Thúy

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC – KHÓA 2020 – 2022 Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 8720202

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN ACECLOFENAC 200 MG

PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

Đỗ Thị Ngọc Thúy Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải Đặt vấn đề

Aceclofenac (ACE) là một loại thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) có đặctính kháng viêm và giảm đau rõ rệt Aceclofenac có khả năng dung nạp tốt, hiệu quảtrong việc giảm đau và cải thiện hoạt động trong các bệnh cơ xương khớp do viêmhoặc thoái hóa như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, chấn thương hoặc viêmsau phẫu thuật, … Do đó, aceclofenac là một sự lựa chọn hữu ích để kiểm soát cơnđau và chứng viêm trong nhiều tình trạng đau Tuy nhiên, aceclofenac có thời gianbán thải ngắn (4 – 4,3 giờ), khả năng hòa tan trong nước thấp, sinh khả dụng đườnguống thấp ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của dược chất vào cơ thể dẫn đến tác dụngcủa thuốc bị giảm, cần sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, … Dạng phóng thíchkéo dài (PTKD) chứa aceclofenac giúp khắc phục các nhược điểm này Mục tiêucủa đề tài là bào chế viên aceclofenac 200 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất(GPHC) tương đương thuốc đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Đối tượng: Viên Zerodol-CR® 200 mg (Ipca Laboratories Ltd., Ấn Độ), viênnghiên cứu ACE 200 mg PTKD

Phương pháp nghiên cứu

Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKDcấu trúc khung xốp có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Xây dựng dự thảo

tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu, nâng cấp cỡ lô 10.000 viên, đánh giá chấtlượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan ở các môitrường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 và khảo sát động học phóng thích so với viên đốichiếu Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm Hàm lượng ACE trong các thửnghiệm độ GPHC và trong chế phẩm được định lượng bằng phương pháp UV-Vis

và phương pháp HPLC

Kết quả

Viên nén ACE 200 mg PTKD được bào chế thành công ở quy mô 10.000 viênbằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix là Eudragit RS PO ở tỉ

lệ 10 % Viên đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng với độ GPHC ở ba thời điểm: 1 giờ,

3 giờ và 6 giờ lần lượt là 14,89; 42,01 và 87,84 %; tương đương hòa tan với viênđối chiếu ở ba môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 với hệ số f2 lần lượt là 90,47;76,73; 90,27 và tuân theo động học phóng thích Korsmeyer-Peppas Viên ổn địnhsau 3 tháng trong hai điều kiện bảo quản: dài hạn (30 ± 2 oC, 75 ± 5 %) và lão hóacấp tốc (40 ± 2 oC, 75 ± 5 %)

Kết luận

Viên nén ACE 200 mg PTKD đã được bào chế thành công với quy mô cỡ lô10.000 viên có độ GPHC tương đương viên đối chiếu, có thể nâng lên quy mô lớn

và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn

Từ khóa: Aceclofenac, phóng thích kéo dài, sinh khả dụng, động học phóng thích

THE ABSTRACT

of Master’s thesis in pharmacy – Academic course: 2020 – 2022 Specialty: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Code: 8720202 FORMULATION OF ACECLOFENAC 200 MG EXTENDED-RELEASE

TABLETS

By DO THI NGOC THUY Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Thien Hai Introdution

Aceclofenac (ACE) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) withpronounced anti-inflammatory and analgesic properties ACE is well tolerated,effective in reducing pain and improving performance in inflammatory ordegenerative musculoskeletal diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis,post-operative trauma or inflammation, … Therefore, ACE is a useful choice forpain and inflammation control in many painful conditions However, ACE has ashort half-life (4 – 4,3 hours), low water solubility, low oral bioavailability, whichaffects the rate of absorption of the drug into the body, leading to a reduced effect ofthe drug & the need to use the drug several times a day, … The extended-releaseform containing ACE helps to overcome these disadvantages The objective of thestudy was to prepare ACE tablets of 200 mg extended-release with the drug releaseequal to that of the Zerodol-CR® 200 mg

Materials and methods

Materials: Zerodol-CR® 200 mg Tablets (Ipca Laboratories Ltd., Idian), ACE

200 mg extended-release Tablets

Retardants were investigated to formulate 200 mg aceclofenac extended-releasematrix tablets which the drug release profile equal to the reference product Fromwhich, the studied tablets preparation was scaled up to 10,000 units, evaluated therelease kinetics, dissolution profiles in three medium pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 andcompared to the reference product Finally, the stability of the product wasprimarily tested UV-Vis and HPLC method was used to determine ACE indissolution test and products respectively

Conclusion

The 200 mg ACE extended-release tablets were successfully prepared in thebatch size of 10,000 units with dissolution profile equal to the reference product, theability of scaling up in a large batch size and could apply in practicality

Keyword: Aceclofenac, extended-release, bioavailability, release kinetics

1.4 Thử nghiệm độ hòa tan, đánh giá tương đương hòa tan 16

3.1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD có

3.2 Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu 573.3 Kết quả nâng cỡ lô 10.000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn

xây dựng kết hợp với đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu 79

4.1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD có

4.2 Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AIC Akaike information criterion

KLTB Khối lượng trung bình

MCC Microcrystalline cellulose Cellulose vi tinh thể

NSAID Non-steroidal anti-inflamatoy drug Thuốc kháng viêm không steroid

PEG Polyethylene glycol

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Cơ chế phóng thích của mô hình động học Korsmeyer-Peppas 13Bảng 1.2 Tóm tắt các mô hình động học cho dạng thuốc PTKD 14Bảng 2.1 Các nguyên vật liệu, dung môi hóa chất dùng trong bào chế 18Bảng 2.2 Dung môi, hóa chất, chất đối chiếu dùng trong thẩm định 19

Bảng 2.4 Điều kiện khảo sát độ GPHC của mẫu đối chiếu 21Bảng 2.5a Thành phần CT bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F1 – F8) 22Bảng 2.5b Thành phần CT bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F9 – F16) 23Bảng 2.5c Thành phần CT bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F17 – F24) 23

Bảng 3.1a Sự liên quan giữa nồng độ aceclofenac và độ hấp thu 35Bảng 3.1b Phân tích phương trình hồi quy trong các môi trường 35Bảng 3.2 Độ tan aceclofenac trong các môi trường hòa tan ở to 30 oC (n = 3) 37Bảng 3.3 Kết quả khảo sát tính chất cơ lý hóa mẫu đối chiếu 38Bảng 3.4 Kết quả GPHC viên đối chiếu trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và

Bảng 3.5 Động học phóng thích viên đối chiếu trong môi trường pH 6,8 41Bảng 3.6a Kết quả khảo sát công thức xát hạt ướt (F1 – F8) 42Bảng 3.6b Kết quả khảo sát công thức xát hạt ướt (F9 – F16) 43Bảng 3.6c Kết quả khảo sát công thức xát hạt ướt (F17 – F24) 44

Bảng 3.7 Hệ số tương đồng f2 của các CT F1 – F24 45Bảng 3.8 Hệ số tương quan các mô hình động học phóng thích của viên nghiên

Bảng 3.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của pH khác 6,8 lên ĐHT của CT F22 46Bảng 3.10 Hệ số tương đồng f2 của CT F22 trong các cặp pH môi trường 47Bảng 3.11 Hệ số tương quan các mô hình động học phóng thích của CT F22

Bảng 3.12 Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tốc độ khuấy lên ĐHT của viên

Bảng 3.13 Hệ số tương quan các mô hình động học phóng thích của CT F22

Bảng 3.15 Các thông số quy trình và các chỉ tiêu của bán thành phẩm 52

Bảng 3.17a Độ phân tán hàm lượng hoạt chất giai đoạn trộn bột khô 53Bảng 3.17b Độ phân tán hàm lượng hoạt chất giai đoạn trộn hoàn tất 54Bảng 3.18 Các thông số quy trình và các chỉ tiêu của bán thành phẩm 55Bảng 3.19a Độ GPHC của viên nghiên cứu sau khi bao phim (lô L1) 56Bảng 3.19b Độ GPHC của viên nghiên cứu sau khi bao phim (lô L2 – L3) 57

Bảng 3.21 Độ phân tán hàm lượng ACE giai đoạn trộn khô (10.000 viên) 59Bảng 3.22 Độ phân tán hàm lượng ACE giai đoạn trộn hoàn tất (10.000 viên) 59

Bảng 3.24 Kết quả khảo sát quá trình dập viên 60

Bảng 3.26 Độ hấp thu của dung dịch aceclofenac chuẩn ở nồng độ khác nhau 65Bảng 3.27 Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng aceclofenac 66

Bảng 3.29 Kết quả thẩm định độ chính xác trung gian được thực hiện bởi

Bảng 3.31 Tương quan nồng độ và tín hiệu aceclofenac 70

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.2 Sơ đồ biểu diễn phóng thích thuốc của hệ thống khung matrix 7Hình 1.3 Sơ đồ mô tả quá trình phân phối thuốc phóng thích có kiểm soát

dạng khung matrix: (a) khung thân nước, (b) khung sơ nước 8Hình 2.1 Sơ đồ mô tả các giai đoạn bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD 24Hình 3.1 Khoảng tuyến tính của aceclofenac trong các môi trường nước;

Hình 3.3 Độ GPHC của viên đối chiếu trong các môi trường hòa tan pH 1,2;

Hình 3.4a Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của aceclofenac từ CT F1 – F8 42Hình 3.4b Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của aceclofenac từ CT F9 – F16 43Hình 3.4c Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của aceclofenac từ CT F17 – F24 44Hình 3.5 Độ GPHC của CT F22 trong các môi trường hòa tan: nước; pH 1,2;

Hình 3.6 Độ GPHC của viên nghiên cứu CT F22 ở các tốc độ khuấy khác nhau 49Hình 3.7 Viên nén aceclofenac 200 mg PTKD trước và sau khi bao phim 62Hình 3.8 Sơ đồ bào chế viên bao phim ACE 200 mg PTKD lô 10000 viên 63Hình 3.9 Sắc ký đồ thẩm định tính đặc hiệu của quy trình định lượng ACE

bằng UV-Vis: (a) Mẫu placebo; (b) Mẫu trắng; (c) Mẫu chuẩn;

(d) Mẫu thử; (e) Mẫu chồng phổ của các mẫu trên 64

Hình 3.11 Sắc ký đồ mẫu trắng, placebo, mẫu chuẩn, mẫu thử và phổ UV của

pic aceclofenac trên sắc ký đồ của mẫu chuẩn, mẫu thử 68Hình 3.12 Đồ thị mối tương quan nồng độ – diện tích pic aceclofenac 70Hình 3.13 Độ GPHC của viên nghiên cứu so với viên đối chiếu trong các

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm là một phản ứng của cơ thể chống lại điều kiện bất lợi biểu hiện qua bốntriệu chứng sưng, nóng, đỏ và đau Các cơn đau do viêm tuy ít nguy hiểm nhưnglàm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống và công việc hàng ngày Việc trịđau do viêm luôn là vấn đề cần thiết, đòi hỏi nhà điều trị chọn lựa thuốc tốt, hiệuquả, cắt cơn nhanh và an toàn Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) cổđiển (indomethacin, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, …) có chung cơ chế ức chế

cả COX-1 (cyclooxygennase) và COX-2 gây các tác dụng phụ như gây loét dạ dày,tác động lên chức năng tiểu cầu, các bệnh về thận như protein niệu, hoại tử nhúthận, viêm kẽ thận, hen suyễn, tác động lên thai kỳ Các thuốc NSAID ức chế chọnlọc COX-2 (nimesulid, flosulid, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib) ra đời nhằm khắcphục các tác dụng phụ này tuy nhiên vẫn có những bàn cải về tính an toàn trên hệtim mạch vì các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc các biến cố tim mạch do uống nhómnày tăng lên.1,2 Do vậy, các thuốc NSAID cổ điển có tác động thiên về COX-2 ít táchại lên đường dạ dày – ruột và ít có tác dụng bất lợi trên hệ tim mạch thường đượclựa chọn cho điều trị đau do viêm và aceclofenac là một điển hình Aceclofenacđược xem là dẫn chất mới của diclofenac được sử dụng phổ biến và lâu dài trongđiều trị triệu chứng đau và các bệnh xương khớp do viêm hoặc thoái hóa như viêmxương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, chấn thương hoặcviêm sau phẫu thuật, Hiệu quả lâm sàng của aceclofenac tương tự như cácNSAID khác nhưng an toàn và đặc biệt là khả năng hấp thu tốt tại dạ dày Tuynhiên, aceclofenac có thời gian bán thải ngắn (4 – 4,3 giờ), khả năng hòa tan trongnước thấp (khoảng 0,018 g/100 ml), sinh khả dụng đường uống thấp ảnh hưởng đếntốc độ hấp thu của dược chất vào cơ thể dẫn đến tác dụng của thuốc bị giảm, hiệuquả điều trị không ổn định, cần sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày.3,4 Dạng thuốcphóng thích kéo dài (PTKD) chứa aceclofenac giúp khắc phục các nhược điểm trênvới sinh khả dụng cải thiện, nâng cao hiệu quả trị liệu Đây cũng là dạng bào chếđang được các nhà bào chế quan tâm nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng,khắc phục nhược điểm của dạng bào chế qui ước đặc biệt là dạng bào chế viên nén

Nhiều sản phẩm thuốc PTKD đã ra đời trên thị trường gần đây với những dược chấtthuộc các nhóm trị liệu khác nhau như tim mạch, huyết áp, tiểu đường cho thấy tiềmnăng to lớn và hiệu quả trị liệu của chúng.

Trên thế giới, có một vài nghiên cứu về viên aceclofenac PTKD cụ thểPriyankaSingh và cộng sự (2021) đã nghiên cứu bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD sửdụng tá dược tạo khung Guar Gum tỉ lệ 40 % bằng phương pháp xát hạt ướt, kết quảthu được viên nén có độ GPHC là 99,8 % kéo dài trong 24 giờ, chứng minh rằngGuar Gum có thể là chất mang ưa nước tiềm năng trong nghiên cứu phát triển dạngbào chế PTKD này Uzair Nagra và cộng sự (2019) đã sử dụng hỗn hợp tá dượcpolyme Carbopol 934P: Kollidon SR (2: 1) để bào chế viên nén ACE 200 mgPTKD, thu được viên nén có độ GPHC trên 98 % kéo dài trong 12 giờ, …5,6 Trong

2 nghiên cứu trên, Guargum và Kollidon SR là 2 tá dược cho thấy sự không ổn định

ở môi trường nóng ẩm, làm thay đổi phóng thích, cần có sự cải thiện thêm

Hiện nay, một số thuốc ngoại nhập trên thị trường có chứa aceclofenac dạngPTKD như Clanza CR 200 mg (Hàn Quốc), Zerodol CR (Ấn Độ), Acenac SR 200

mg (Pakistan), … còn hạn chế, đặc biệt ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về

dạng này Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên aceclofenac

200 mg phóng thích kéo dài” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên PTKD có

độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu (Zerodol® CR 200

mg – Ấn Độ) thu thập trên thị trường

Để giải quyết mục tiêu đề ra, các mục tiêu cụ thể cần thực hiện:

1 Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKD

2 Nâng cỡ lô 10.000 viên, xây dựng quy trình bào chế, đánh giá tính chất viên và

so sánh tương đương hòa tan so với viên đối chiếu

3 Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu

4 Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về aceclofenac

1.1.1 Công thức phân tử và tính chất lý hóa

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của aceclofenac

Tên khoa học: 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino]-phenyl] acetoxy] acetic acid

Công thức phân tử: C16H13Cl2NO4

Khối lượng phân tử7: 354,2

Tính chất lý hóa

+ Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.

+ Tan rất ít trong nước khoảng 0,018 g/100 ml, trong ethanol 96 % độ tan khoảng

1,381 g/100 ml, trong chloroform độ tan khoảng 3,365 g/100 ml, trong methanol độtan khoảng 1,063 g/100ml Điểm chảy 149 – 150 oC

+ Aceclofenac có tính acid yếu (pKa: 4 – 5), phụ thuộc vào độ pH.1,8

+ Aceclofenac thuộc BCS nhóm II (độ tan thấp – tính thấm cao)

Định tính

+ Phổ UV-Vis

Dung dịch (dd) thử: Cân khoảng 50 mg chế phẩm vào bình định mức 100 ml, hòatan trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol (TT) vừa đủ 100 ml Hút chínhxác 2 ml dd trên vào bình định mức 50 ml, pha loãng đến vạch bằng methanol (TT).Quét phổ hấp phụ tử ngoại của dd ở dải bước sóng từ 220 – 370 nm Dung dịch cho

độ hấp thu cực đại ở bước sóng 275 nm Đỉnh hấp thu cực đại của aceclofenac nằmtrong khoảng 271 – 281 nm Độ hấp thu riêng từ 320 – 350 nm.9,10

+ Phổ hồng ngoại: Đối chiếu phổ IR của mẫu chuẩn và mẫu thử.9

+ Phản ứng hóa học: Hòa tan khoảng 10 mg chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 %.Lấy 1 ml dd thu được cho vào ống nghiệm, thêm 0,2 ml của hỗn hợp, được chuẩn

bị trước khi sử dụng, thể tích tương đương của 6 (g/l) kali ferricyanid (TT) và

9 (g/l) dung dịch FeCl3.6H2O (TT) Để yên tránh ánh sáng trong 5 phút Màu xanhxuất hiện và tủa được tạo thành.9

Định lượng

+ Phương pháp chuẩn độ điện thế9

Cân chính xác khoảng 0,300 g chế phẩm cho vào cốc chuẩn độ, hòa tan trong

40 ml methanol (TT) Chuẩn độ bằng dd NaOH 0,1 M (CĐ) Xác định điểm kếtthúc bằng phương pháp chuẩn độ điện thế

1ml dd NaOH 0,1M (CĐ) tương đương 35,42 mg aceclofenac (C 16 H 13 Cl 2 NO 4 ).

+ Phương pháp UV11

Dd chuẩn: Cân chính xác 50 mg aceclofenac chuẩn vào bình định mức 50 ml,

hòa tan trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol (TT) vừa đủ 50 ml

Dd thử: Cân khoảng 50 mg chế phẩm cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan

trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol vừa đủ 100 ml Hút chính xác 2 ml

dd trên cho vào bình định mức 50 ml và pha loãng đến vạch bằng methanol (TT)

Đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng 275 nm, dùng dd đệmphosphat pH 6,8 làm mẫu trắng Tính toán kết quả thu được

1.1.2 Tác dụng dược lý

Aceclofenac là một loại thuốc giảm đau kháng viêm thuộc dẫn xuất acidphenylacetic cho thấy tác dụng tốt đối với trường hợp đau răng, đau sau phẫu thuậthoặc sinh con, ngoài các bệnh khớp mãn tính như viêm khớp dạng thấp, bệnhxương khớp hoặc viêm cột sống dính khớp Đặc biệt, aceclofenac có khả năng thâmnhập vào mô viêm như khớp một cách dễ dàng do đó có tác dụng ngăn chặn sự tạo

ra prostaglandin trong mô viêm Ngoài ra, aceclofenac có tác dụng yếu trong việcngăn chặn tạo ra prostaglandin bình thường trong niêm mạc dạ dày do đó làm giảmcác vấn đề về dạ dày Vì vậy, aceclofenac thích hợp để sử dụng lâu dài và ngănngừa sự suy thoái của bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp nhờ cótính chất ức chế việc tạo ra interleukin phá hủy sụn trong khớp để kích thích sự tạo

ra glycosaminoglycan, là một thành phần của sụn khớp.13

1.1.3 Dược động học

Hấp thu: Aceclofenac được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu

hóa và lưu thông chủ yếu dưới dạng không đổi sau khi uống Nồng độ đỉnh tronghuyết tương đạt được tương đối nhanh (1,25 – 3 giờ) sau khi uống.14

Phân bố: Thuốc phân bố đến dịch khớp có thể đạt tới 60 % nồng độ trong huyết

tương Thể tích phân bố khoảng 25 L Không có sự tích lũy khi dùng liều thườngxuyên, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và thời gian đạt nồng độ đỉnh tronghuyết tương (tmax) sau khi dùng một lần và nhiều lần trong ngày tương tự nhau.Aceclofenac liên kết cao với protein trong huyết tương (> 99 %).14

Chuyển hóa: Aceclofenac là một loại thuốc tiền chất được hấp thu vào cơ thể và

sau đó được chuyển hóa chủ yếu thành 4’-hydroxyaceclofenac, chất chuyển hóachính được phát hiện trong huyết tương Các chất chuyển hóa phụ khác bao gồmdiclofenac, 5-hydroxyaceclofenac, 5-hydroxydiclofenac và 4’-hydroxydiclofenac.14

Thải trừ: Aceclofenac thải trừ chính là qua nước tiểu (70 – 80 %) Khoảng 2/3

liều dùng được thải trừ qua nước tiểu (70 – 80 %), chủ yếu dưới dạng glucuronidhóa và các chất chuyển hóa của aceclofenac Thời gian bán thải là 4 giờ.14

1.1.4 Chỉ định – Chống chỉ định

Chỉ định: Giảm đau và kháng viêm: đau răng, chấn thương, đau lưng, viêm

xương, khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp đốt sống, …15

Chống chỉ định: Hen suyễn Loét đường tiêu hóa tiến triển Có tiền sử quá mẫn

với aceclofenac.15

1.1.5 Liều dùng – Cách dùng

Liều dùng: 200 mg mỗi ngày, uống 1 lần (mỗi 24 giờ) Liều dùng và số lần dùng

có thể thay đổi theo hướng dẫn của bác sĩ/dược sĩ

Cách dùng: Nên dùng sau bữa ăn để giảm nguy cơ ảnh hưởng đến dạ dày ruột.15

1.1.6 Tương tác thuốc – Phản ứng phụ

Tương tác thuốc: Giám sát kỹ người bệnh khi phối hợp lithium, digoxin, thuốc

uống trị tiểu đường, thuốc kháng đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau khác

Phản ứng phụ: Rối loạn tiêu hóa, phát ban, mày đay, đau đầu, chóng mặt, buồn

ngủ, các triệu chứng của chứng đái dầm.15

1.2 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung xốp

1.2.1 Khái niệm về thuốc phóng thích kéo dài (PTKD)

Thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) là dạng thuốc có khả năng phóng thích dượcchất một cách liên tục hoặc gián đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chấttrong phạm vi điều trị ở khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc,nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn

Thuốc PTKD thường được áp dụng đối với hoạt chất có thời gian bán thải ngắn

Có nhiều cách kiểm soát sự GPHC trong bào chế như sử dụng tá dược polyme (loạikhông tan để tạo cơ chế khuếch tán, loại polyme có độ tan khác nhau để hòa tan ởthời điểm khác nhau, …), dùng chất tạo phức (nhựa trao đổi ion), dùng kiểu thiết kếđặc biệt (ví dụ: viên bơm thẩm thấu) để tạo cơ chế phóng thích hoạt chất.16,17

Ưu nhược điểm của dạng thuốc PTKD

Dạng thuốc PTKD tạo thuận lợi, tránh phiền phức cho bệnh nhân do giảm số lầndùng thuốc Hiệu quả trị liệu được nâng cao do dạng thuốc PTKD cho phép duy trìnồng độ thuốc hằng định trong máu ngay cả lúc ngủ, điều này cho phép kiểm soát

tình trạng bệnh tốt hơn Bên cạnh đó, dạng thuốc này còn giúp giảm thiểu hoặc loại

bỏ tác dụng phụ, độc tính của thuốc do khắc phục được tình trạng dao động nồng độtrong huyết tương hoặc duy trì được nồng độ tối thiểu cần thiết, giúp nâng cao sinhkhả dụng của một số dược chất do cách điều chế và cấu trúc đặc biệt có thể bảo vệdược chất tránh được tác động của môi trường Đặc biệt, kinh tế hơn do tiết kiệmđược dược chất trong một đợt điều trị, giảm thiểu thời gian điều trị, Để điều chếdạng thuốc PTKD, dược chất cần có các tính chất thích hợp cho việc thiết kế và sửdụng dưới hình thức phóng thích và có tác dụng kéo dài Bên cạnh đó, trình độ côngnghệ và trang thiết bị hiện đại yêu cầu phải phù hợp đảm bảo sự thiết kế chính xác,tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng đều giữa các lô theo đúng hoạch định.Nếu xảy ra sai sót về kĩ thuật hoặc không sử dụng đúng cách thì thuốc sẽ giải phóng

ồ ạt dẫn đến sự quá liều đối với bệnh nhân.17

1.2.2 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung xốp

Thuốc PTKD cấu trúc khung xốp (matrix) là hệ thống phân phối thuốc có kiểmsoát, phóng thích thuốc liên tục bởi cơ chế kiểm soát sự hòa tan, kiểm soát sựkhuếch tán hoặc cả hai trong đó dược chất được phân tán trong khung thân nước cókhả năng trương nở, hoặc trong một khung không tan trong nước cấu tạo từ tá dược

kỵ nước nhằm kiểm soát việc phóng thích các dược chất có độ tan khác nhau.18

So với các cấu trúc PTKD khác (áp suất thẩm thấu, bể chứa, màng bao, …), dạngkhung xốp có nhiều ưu điểm như dễ bào chế, nâng lô với các thiết bị bào chế thôngthường Sự phóng thích hoạt chất thường tuân theo phương trình Higuchi, gần vớiđộng học phóng thích bậc 1 và khó đạt bậc 0

Hình 1.2 Sơ đồ biểu diễn phóng thích thuốc của hệ thống khung matrix 19

1.2.3 Cấu trúc và cơ chế phóng thích

Dựa vào thành phần tạo khung kiểm soát phóng thích, có thể phân thành hai loạicấu trúc khung xốp với đặc điểm phóng thích dược chất khác nhau

Khung thân nước

Các tiểu phân dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong khung polyme tantrong nước, dược chất sẽ được giải phóng khi khung được hydrat hóa, trương nở(gel hóa) và hòa tan Dược chất hòa tan trong nước có thể được kiểm soát bởi sự kếthợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn Trong khi đó, ăn mòn là cơ chế kiểm soát

ưu tiên đối với các dược chất không hòa tan trong nước Để kiểm soát quá trìnhphóng thích dược chất thì sự hydrat hóa polyme và sự hình thành lớp gel bề mặtphải nhanh chóng và đồng nhất

Khung sơ nước

Khung trơ (polyme, sáp) thường không tan trong dịch tiêu hóa chứa dược chấtphân tán trong khung Các khung này có thể được bài tiết nguyên vẹn sau khi dượcchất phóng thích hoàn toàn Quá trình phóng thích xảy ra do sự thấm dịch lỏng quacác kênh, lỗ khung hoặc qua các kênh được hình thành bởi tá dược tạo kênh, tádược thấm ướt, dẫn đến hòa tan dược chất và khuếch tán ra ngoài Khung xốpkhông tan ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các yếu tố tại môi trường ống tiêu hóa.18,20

Hình 1.3 Sơ đồ mô tả quá trình phân phối thuốc phóng thích có kiểm soát dạng khung matrix: (a) khung thân nước, (b) khung sơ nước 21

1.2.4 Phương pháp bào chế viên nén PTKD có cấu trúc khung xốp

Hệ thống khung xốp là lựa chọn đơn giản, hiệu quả và kinh tế cho việc phát triểncác dạng bào chế PTKD Đa phần cấu trúc khung xốp được ứng dụng cho dạng viênnén Quá trình sản xuất cũng gồm các công đoạn trộn, tạo hạt, dập viên và bao viêntương tự trong sản xuất viên nén quy ước và không yêu cầu thiết bị chuyên dụng

Với khung thân nước: Có thể áp dụng phương pháp xát hạt (ướt, khô) và dập

thẳng để bào chế viên PTKD dạng khung xốp Các phương pháp khác như xáthạt/đùn nóng chảy, tạo hạt xốp cũng được áp dụng Dựa vào các tiêu chí quan trọngnhư bản chất, lưu tính và tính chịu nén của nguyên liệu, dược chất để lựa chọnphương pháp phù hợp Với xát hạt ướt, có thể sử dụng hỗn hợp cồn – nước thay vìnước để hạn chế sự hydrat hóa ngay bề mặt polyme, giúp dịch thấm nhanh và tốthơn, hạt tạo thành đồng nhất, tránh đóng khối và ít mài mòn hơn

Với khung sơ nước: Xát hạt ướt và dập thẳng là những phương pháp phù hợp áp

dụng cho cấu trúc khung xốp này Bên cạnh đó, phương pháp ép đùn nóng chảythường được áp dụng trong thiết kế khung Tỉ lệ GPHC khỏi khung có thể thay đổibằng cách thay đổi độ xốp của khung, độ xốp tăng giúp quá trình GPHC nhanh hơn.Thành phần và tỉ lệ tá dược tạo kênh có thể làm thay đổi độ xốp Lực nén cao trongquá trình dập viên có thể dẫn đến giảm độ xốp và giải phóng chậm hơn.18,20

1.2.5 Một số tá dược tạo khung xốp cho viên nén PTKD

1.2.5.1 Nhóm tá dược thân nước

Là các polyme thân nước, kiểm soát GPHC bằng trương nở, tạo gel, ăn mòn dần

Nhóm HPMC (Hydroxypropyl methylcellulose)

Bột không mùi, không vị, màu trắng đến hơi trắng, dạng sợi hoặc dạng hạt, chảy

tự do HPMC là dẫn chất tổng hợp của cellulose dựa trên sự biến đổi của cellulosekiềm được tạo ra khi bột gỗ tinh khiết được xử lí bằng dung dịch NaOH 18 %, mộtdẫn xuất không ion ete cellulose hòa tan, ổn định trong phạm vi pH 3,0 – 11

Ngoài các đặc tính liên kết, HPMC được sử dụng rộng rãi kiểm soát sự GPHC.HPMC là một polyme bán tổng hợp, lựa chọn hàng đầu cho việc xây dựng hệ thốngnền ưa nước bởi khả năng cung cấp một cơ chế mạnh mẽ để GPHC có kiểm soát và

lựa chọn cấp độ nhớt Bản chất không ion của HPMC giảm thiểu các vấn đề tươngtác khi sử dụng trong các hệ thống acid, base hoặc điện phân và cung cấp các cấuhình giải phóng có thể tái tạo Đặc biệt, sử dụng HPMC có thể giúp giảm chi phísản xuất cũng như không bị ảnh hưởng bởi pH của môi trường Các loại HPMCthường sử dụng để xây dựng các CT PTKD là K4M và K100M do độbền kéo cao.Trong các polyme thân nước, tốc độ trương nở quyết định sự hiện diện của các mặttrước khác nhau của chất nền và khi chuyển động các mặt trước này được đồng bộthì tốc độ giải phóng thuốc là không đổi HPMC là hỗn hợp của ete alkylhydroxyalkyl cellulose có chứa các nhóm metoxy và hydroxypropyl Tốc độ hydrathóa của HPMC phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế tạo thành polyme.22-24

Nhóm Carbomer

Tên thương mại Carbopol (còn được gọi là Carboxy polymethylen), là một loại

bột có tính hút ẩm, màu trắng, có tính acid, có mùi đặc trưng Carbomer là cácpolyme tổng hợp có trọng lượng phân tử cao của acid acrylic được liên kết chéo vớiete allyl của saccaroza hoặc ete allyl pentaerythritol Chúng chứa từ 52 % đến 68 %nhóm acid carboxylic (-COOH) được tính theo dạng khô Carbomer được sử dụngtrong các công thức dược phẩm dạng lỏng hoặc bán rắn làm chất điều chỉnh sựchảy Carbomer có lượng dư ethyl acetat thấp chẳng hạn như Carbopol 971P hoặcCarbopol 974P có thể được sử dụng trong các sản phẩm uống, hỗn dịch, viên nang,viên nén hoặc làm chất kết dính

Các loại Carbomer liên kết ngang thấp (độ nhớt thấp) thường hiệu quả hơn trongviệc kiểm soát sự GPHC so với các loại Carbomer liên kết ngang cao (độ nhớt caohơn) Trong quy trình tạo hạt ướt, nước, dung môi hoặc hỗn hợp của chúng có thểđược sử dụng làm chất lỏng tạo hạt Carbomer cũng được nghiên cứu trong điều chếcác hạt PTKD dạng khung xốp, như chất ức chế enzym của proteases ruột ở dạngbào chế chứa peptid, như một chất kết dính sinh học cho miếng dán cổ tử cung.25Ngoài ra một số tá dược polyme thân nước khác như gôm (Xanthan gum; Guargum), polyethylen oxid (Polyox), … cũng được dùng tạo khung xốp giúp kiểm soátkhả năng GPHC cho viên PTKD

1.2.5.2 Nhóm tá dược sơ nước

Bao gồm các polyme sơ nước hoặc sáp Kiểm soát quá trình GPHC bằng tạo cáckênh trong khung xốp không tan Dược chất sẽ khuếch tán qua các kênh này

Nhóm polyme sơ nước

Eudragit

Eudragit là tên thương mại của nhiều loại copolyme dựa trên polymethacrylat,bao gồm các chất đồng trùng hợp anion, cation và trung tính dựa trên acidmethacrylic và este methacrylic/acrylic hoặc các dẫn xuất của chúng Eudragitkhông thể phân hủy sinh học, không thể hấp thụ, không độc hại Anion Eudragit Lhòa tan ở pH > 6, được sử dụng cho lớp phủ ruột Eudragit S hòa tan ở pH > 7 được

sử dụng cho mục tiêu ở ruột kết Các polyme này thể hiện khả năng hòa tan trongnước phụ thuộc pH, làm cho chúng trở thành tá dược bao thích hợp cho các hệ

thống phân phối thuốc Eudragit RL 100 (ammonio methacrylat copolyme, Type A), Eudragit RS 100 (ammonio methacrylat copolyme, Type B) là những polyme không

bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hóa, tính thấm của eudragit RL 100 cao hơneudragit RS 100, có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các tỉ lệ khác nhau giúpkiểm soát độ GPHC của thuốc, thường được sử dụng trong bào chế viên nén PTKD.Các Eudragit RL/RS 100 có sẵn dưới dạng bột mịn (PO: powder), được sử dụngtrong nhiều ứng dụng bao phim dạng PTKD khác nhau, được chứng minh là đủ linhhoạt để sử dụng như một màng bao phim PTKD cho đa số viên nén.26,27

Nhóm Ethyl cellulose (EC)

Bột không vị, chảy tự do, màu trắng đến nâu nhạt, sử dụng rộng rãi trong cáccông thức dược phẩm uống và bôi ngoài da, hòa tan trong dung môi hữu cơ hoặchỗn hợp dung môi, có thể sử dụng riêng để sản xuất màng phim không tan trongnước EC có độ nhớt cao có xu hướng tạo ra các màng bền và chắc hơn Sự giảiphóng thuốc qua các dạng bào chế được bao bọc bởi EC có thể được kiểm soát bằngcách khuếch tán qua lớp bao Trong bào chế viên nén, EC cũng có thể được sử dụnglàm tá dược dính, được pha trộn dạng hạt khô hoặc ướt với dung môi như ethanol(95 %), tạo ra viên nén cứng có độ rã thấp mặc dù chúng có thể cho/có khả năng

hòa tan kém EC là một chất ổn định, hút ẩm nhẹ, bền về mặt hóa học với dung dịchmuối, kiềm loãng và đậm đặc.25 Ngoài ra một số chất như PVA, sáp (Glycerinbehenat; carnauba) cũng được dùng tạo khung sơ nước cho viên PTKD.

1.2.6 Động học giải phóng hoạt chất

Mô hình động học GPHC trong các dạng thuốc PTKD là hệ thống các mô hìnhđược mô tả bằng toán học cho phép sự đoán lượng thuốc phóng thích ra khỏi dạngbào chế sau một khoảng thời gian nhất định trong cùng điều kiện thử nghiệm

Mô hình động học giúp kiểm soát, duy trì nồng độ trong cơ thể theo mong muốn.Mỗi dạng bào chế PTKD khác nhau sẽ có cơ chế GPHC khác nhau Việc nghiêncứu động học GPHC nhằm:

• Biết được bản chất của việc GPHC ra khỏi dạng bào chế

• Đánh giá tương đương khả năng GPHC của viên nghiên cứu với viên đối chiếu

• Định hướng cho việc đánh giá khả năng hấp thu hoạt chất in vivo.

Một số mô hình động học cho dạng thuốc PTKD28-31

Mô hình động học bậc 0

Động học phóng thích bậc 0 mô tả quá trình phóng thích thuốc từ các hệ thốngphân phối thuốc như hệ thống dạng khung xốp chứa hoạt chất hòa tan thấp, hệthống thẩm thấu qua đường uống, hệ thống thẩm thấu qua da, … trong đó nồng độthuốc trong máu không thay đổi trong suốt thời gian vận chuyển thuốc, cách phânphối này đặc biệt quan trọng đối với một số loại thuốc: tim mạch – huyết áp, khángsinh, kiểm soát cơn đau, thuốc chống trầm cảm Động học bậc 0 được biểu diễn

dưới dạng mô hình W t = K 0 t (trong đó: Wt là lượng thuốc phóng thích vào thờiđiểm t, K0 là hằng số động học bậc 0, t là thời gian).

(Khuếch tán Case I)0,5 < n < 1,0 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85 Không theo định luật Fick

Khuếch tán Case I: tốc độ vận chuyển hoặc khuếch tán của dung môi lớn hơn

nhiều so với quá trình nới lỏng chuỗi polyme

Một số quy trình xảy ra được xem xét trong mô hình này gồm: khuếch tán nướcvào viên, viên trương nở khi nước đi vào, hình thành gel, khuếch tán dược chất và tádược ra khỏi viên thuốc, sự hòa tan của polyme dạng khung xốp, …

Mô hình động học Hixon-Crowell

Động học Hixon-Crowell mô tả sự phóng thích từ hệ thống có sự thay đổi vềdiện tích bề mặt và đường kính của các hạt hoặc viên nén Đối với thuốc bột baogồm các hạt có kích thước đồng đều, có thể rút ra một phương trình biểu thị tốc độhòa tan dựa trên căn bậc ba của các hạt Động học Hixon-Crowell được biểu diễndưới dạng mô hình:

W 0 1/3 − W t𝟏/𝟑=K HC t

Trong đó:

• W0 là lượng thuốc ban đầu có trong hệ thống

• Wt là lượng thuốc phóng thích vào thời điểm t

2 Bậc 0 Wt = K0.t (không phụ thuộc vào

nồng độ thuốc)

Hệ thống thẩm thấu, hệthống thẩm thấu qua da

3 Higuchi Wt = KH.t1/2 (tỉ lệ với căn bậc hai

của thời gian)

Hệ thống dạng khungxốp khuếch tán

4 Hixon-Crowell W01/3− Wt1/3= KHC.t Hệ thống khung cao

1.3 Một số nghiên cứu về aceclofenac PTKD

Arindam Chatterjee và các cộng sự (2022) tiến hành nghiên cứu phát triển, đánhgiá viên nén ACE 200 mg PTKD dạng khung matrix bằng phương pháp dập thẳng

sử dụng hỗn hợp polyme PTKD Eudragit RS 100 (Poly(ethyl acrylat, methylmethacrylat, methacrylic acid) 7:3:1) và Carbopol 934P (Carbomer) Viên nén đãbào chế được đánh giá thông qua các chỉ tiêu vật lý (độ cứng, bề dày, độ mài mòn,

độ ĐĐKL, …), độ hòa tan và độ ổn định Kết quả quá trình khảo sát các công thứcvới tỉ lệ khác nhau, viên nén ACE dùng hỗn hợp Eudragit RS 100: Carbopol 934P(1:1) đạt được kết quả tốt nhất, độ GPHC của ACE kéo dài trong 12 giờ (> 95 %).Đồng thời, công thức tiềm năng được tiến hành nghiên cứu độ ổn định trong 3 tháng

ở nhiệt độ 40 oC với RH 75 ± 5 % cho thấy không có sự thay đổi đáng kể nào vềhàm lượng, thông số vật lý và độ hòa tan.33

Afsar C Shaikh và các cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu viên nén ACE

200 mg PTKD bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng polyme ưa nước như HPMCK100 Các hỗn hợp tá dược đã được nghiên cứu tiền bào chế Các viên nén đã được

nghiên cứu hóa lý, giải phóng thuốc in vitro, nghiên cứu về động học và độ ổn định.

Kết quả, về đặc tính hóa lý của ACE đã được tìm thấy trong giới hạn, việc giảiphóng thuốc từ các công thức tối ưu hóa được kéo dài trong khoảng thời gian 24giờ, xử lý động học của công thức đã chọn cho thấy việc giải phóng thuốc tuân theo

mô hình bậc 0, các công thức tối ưu hóa đã được nghiên cứu độ ổn định trong 1tháng ở nhiệt độ 45 oC với RH 75 ± 5 % cho thấy không có sự thay đổi đáng kể nào

về hàm lượng thuốc, các thông số hóa lý và cả dạng phóng thích Kết quả, nghiêncứu đã chỉ ra sự phù hợp của các polyme ưa nước trong việc điều chế viênaceclofenac PTKD dạng khung xốp.34

Srinivas Mutalik và các cộng sự (2008) đã nghiên cứu phát triển aceclofenacPTKD bằng cách sử dụng chitosan và một polyme bao phủ trong ruột(hydroxypropyl methylcellulose phthalat hoặc cellulose acetate phthalat) Sự PTKDtrong 24 giờ đạt được bằng cách bào chế viên nén hai lớp, trong đó lớp phóng thíchtức thời được bào chế để phóng thích thuốc nhanh chóng và lớp PTKD được thiết

kế để phóng thích thuốc PTKD Kết quả, các nghiên cứu tiền bào chế như quangphổ IR và đo nhiệt lượng quét vi sai cho thấy sự không có tương tác thuốc – tádược Các viên nén được tìm thấy trong giới hạn cho phép đối với các thông số hóa

lý khác nhau Sự tương đương tốt trong hồ sơ phóng thích thuốc đã được quan sátthấy khi mô hình phóng thích thuốc của viên nén chứa chitosan và hydroxypropylmethylcellulose phtalat được so sánh với dạng viên nén trên thị trường Qua đây,kết quả nghiên cứu đã chứng minh việc áp dụng thành công sự kết hợp của chitosan

và một polyme tan trong ruột để duy trì sự phóng thích aceclofenac lên đến 24 giờ ởcác điều kiện pH khác nhau.35

1.4 Thử nghiệm độ hòa tan, đánh giá tương đương hòa tan

1.4.1 Khái niệm về độ hòa tan

Độ hòa tan (ĐHT, độ giải phóng hoạt chất) là tỉ lệ phần trăm dược chất hòa tantrong môi trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn sau thời gian thử nghiệm trongnhững điều kiện quy định của Dược điển

ĐHT phụ thuộc vào tính chất lý hóa của hoạt chất, tính chất lý hóa của tá dược,dạng bào chế, kĩ thuật bào chế Thử nghiệm ĐHT là phương tiện chuẩn để kiểmsoát chất lượng thuốc dạng rắn trong nghiên cứu phát triển cũng như trong sản xuất.Đối với dạng thuốc PTKD, thử nghiệm độ hòa tan là một tiêu chuẩn rất quan trọngđánh giá quá trình kiểm soát sự GPHC

1.4.2 Đánh giá tương đương hòa tan

Thử nghiệm ĐHT được dùng như thử nghiệm thay thế để thiết lập tương đươngsinh học với một số thuốc rắn dùng uống khi đáp ứng một số điều kiện quy định.Dạng thuốc rắn phóng thích tức thời được phân thành 3 loại tùy theo tỉ lệ thuốchòa tan ở thời điểm và trong điều kiện thử nghiệm quy định:

• Độ hòa tan rất nhanh: khi độ hòa tan tối thiểu là 85 % trong 15 phút

• Độ hòa tan nhanh: khi độ hòa tan tối thiểu là 85 % trong 30 phút

• Độ hòa tan chậm: khi độ hòa tan ít hơn 85 % trong 30 phút

Dạng thuốc PTKD: thời điểm thử nghiệm độ GPHC ít nhất vào 3 thời điểm nhằmkiểm soát liều đầu, liều giải phóng 50 % hoạt chất và liều giải phóng 80 % hoạt chất

Thử nghiệm đánh giá tương đương hòa tan được thực hiện ở 3 môi trường có

pH 1,2; 4,5 và 6,8 cho cả 2 dạng phóng thích tức thời và PTKD với thuốc thử vàthuốc đối chiếu tiến hành đồng thời trong cùng điều kiện thường quy định như sau:Môi trường: 500 – 1000 ml dung dịch thử ở 3 điều kiện sau:

+ Dung dịch HCl 0,1 N hoặc môi trường tương tự dịch vị không có enzym

+ Dung dịch đệm pH 4,5

+ Dung dịch đệm pH 6,8 hoặc môi trường tương tự dịch ruột không có enzym.Thời điểm và số mẫu được chọn phù hợp và đủ để thiết lập chính xác số liệu độhòa tan theo thời gian So sánh trung bình của tối thiểu 12 đơn vị và xác định sựtương đương bằng trắc nghiệm f2 theo công thức:

𝑓2 = 50 𝑙𝑜𝑔 {[1 +1

𝑛 ∑(𝑅𝑡− 𝑇𝑡)

2 𝑛

𝑡=1

]

−0.5 100}

Trong đó:

• n là số điểm lấy mẫu

• Rt là trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t

• Tt là trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc thử tại thời điểm t.Tối thiểu 3 điểm lấy mẫu (không bao gồm điểm không)

12 giá trị cho mỗi điểm lấy mẫu của mỗi thuốc

Độ lệch chuẩn của trung bình của bất kỳ thuốc nào cần phải nhỏ hơn 10 % từ thờiđiểm thứ 2 đến điểm cuối cùng, thời điểm đầu tiên nhỏ hơn 20 %

Giá trị f2 ≥ 50, hai thuốc tương tự về độ hòa tan hay tương đương in vitro.

Trường hợp thuốc thử và thuốc đối chiếu có độ hòa tan lớn hơn 85 % tại các thờiđiểm không quá 15 phút (độ hòa tan rất nhanh) ở tất cả các môi trường, sự so sánhbằng hệ số tương đương f2 không cần thiết

Khi f2 ≥ 50, hai dạng thuốc tương tự về độ hòa tan hoặc tương đương in vitro.17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng: Viên Aceclofenac 200 mg PTKD (viên nghiên cứu)

Viên đối chiếu: Zerodol® CR 200 mg (Ipca Laboratories Ltd., Ấn Độ)

2.2 Nguyên vật liệu – trang thiết bị

Nguyên vật liệu, trang thiết bị trong nghiên cứu được thể hiện Bảng 2.1-2.3

Bảng 2.1 Các nguyên vật liệu, dung môi hóa chất dùng trong bào chế

2 Methocel K15M Premium CR EP Colorcon Limited – Singapore Nhà sản xuất

3 Methocel K100M Premium CR EP Colorcon Limited – Singapore Nhà sản xuất

9 Magnesi stearat Faci Asia Pacific – Singapore USP 43

10 Microcrystalline cellulose Mingtai Chemical – Đài Loan EP 9.0 /USP 40

Bảng 2.2 Dung môi, hóa chất, chất đối chiếu dùng trong thẩm định

1 Chuẩn aceclofenac (99,8 %) Viện kiểm nghiệm Tp.HCM QT220 030421

Bảng 2.3 Trang thiết bị dùng trong bào chế

3 Máy đo độ cứng PTB-311E/PTB-111E Pharmatest (Đức)

8 Máy quang phổ UV - Vis UV –1280 Shimadzu (Nhật Bản)

14 Máy trộn lập phương Serial No 6KB205 Erweka (Đức)

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu

2.3.1.1 Xây dựng đường chuẩn của aceclofenac trong các môi trường hòa tan

Quét phổ UV của mẫu chuẩn và từng tá dược trong khoảng từ 200 – 400 nm, xácđịnh bước sóng hấp thu cực đại (λmax), tại đó độ hấp thu các tá dược không đáng kể

Dd chuẩn gốc (1000 µg/ml): cân chính xác 100 mg aceclofenac vào bình định

mức 100 ml, hòa tan trong methanol (TT) và pha loãng đến vạch bằng methanol

Dd chuẩn (100 µg/ml): hút chính xác 10 ml vào bình định mức 100 ml, hòa tan

trong môi trường hòa tan và pha loãng đến vạch bằng môi trường hòa tan

Từ dd chuẩn, tiến hành điều chế thành các dd có nồng độ khác nhau từ 0 – 20µg/ml Định lượng bằng quang phổ UV-Vis tại bước sóng cực đại

2.3.1.2 Khảo sát độ tan của aceclofenac

Tiến hành khảo sát độ tan của ACE trong các môi trường: nước; pH 1,2; pH 4,5;

pH 6,8; pH 7,4 bằng phương pháp bão hòa

Cách thực hiện: cho một lượng thừa aceclofenac vào eppendorf chứa sẵn 2 ml

từng loại môi trường khảo sát Hỗn hợp thu được đem đi vortex trong 5 phút để trộnđều, siêu âm 30 phút Sau đó, hỗn hợp được đặt vào máy lắc ngang và lắc ở nhiệt độphòng với tốc độ 100 vòng/phút trong 48 giờ Hỗn hợp được để ổn định trong 30phút trước khi ly tâm 10.000 vòng/phút Dịch thu được lọc qua màng lọc 0,45 µm,pha loãng bằng dung dịch thích hợp đến nồng độ mong muốn, định lượng bằngphương pháp UV-Vis với bước sóng cực đại 275 nm Tính toán kết quả thu được.Đánh giá độ tan của ACE nguyên liệu trong các môi trường theo phân loại củaBCS và EP 10.0

2.3.1.3 Thu thập mẫu đối chiếu, khảo sát tính chất cơ lý hóa làm cơ sở cho việc điều chế viên nghiên cứu

Thu thập mẫu, khảo sát cảm quan, khối lượng, kích thước, độ cứng, độ GPHC

Do chưa có tiêu chuẩn Dược điển về độ GPHC, tiến hành thực hiện theo điều kiệnkhảo sát được trình bày trong Bảng 2.4

Bảng 2.4 Điều kiện khảo sát độ GPHC của mẫu đối chiếu

Môi trường 1000 ml các môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8

Thiết bị Cánh khuấy – tốc độ 50 – 100 vòng/ phút

Lấy mẫu Lượng mẫu lấy 5 ml, có bù môi trường

Thời điểm lấy mẫu 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 giờ (theo thực tiễn)

Mẫu được lọc qua màng lọc 0,45 µm, pha loãng (cần thiết), đem định lượng bằngphương pháp UV-Vis

Khảo sát độ GPHC của mẫu đối chiếu trong các môi trường khác nhau (pH 1,2;

pH 4,5; pH 6,8), thiết lập đồ thị biểu diễn độ GPHC của viên đối chiếu để làm cơ sở

cho việc điều chế viên nghiên cứu Sử dụng chương trình DDSolver version 1.0 để

xác định mô hình động học phóng thích hoạt chất.36 Các mô hình động học được sửdụng khảo sát là bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixon-crowell, Korsmeyer-Peppas Việc xácđịnh mô hình động học phù hợp dựa trên giá trị R2 càng lớn càng phù hợp (R2 > 0,9)và/hoặc giá trị AIC càng nhỏ càng phù hợp

Định lượng aceclofenac trong chế phẩm: sử dụng phương pháp UV-Vis tronggiai đoạn khảo sát công thức Phương pháp HPLC trong giai đoạn đánh giá côngthức được lựa chọn, nâng cỡ lô, độ ổn định

2.3.1.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu

Nghiên cứu sàng lọc polyme để điều chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKD

có cấu trúc khung xốp: sử dụng các tá dược tạo khung thân nước, thân dầu.

Khung xốp thân nước: khảo sát các polyme HPMC (HPMC 75HD100.000,

HPMC K15M CR, HPMC K100M CR, HPMC 90SH 100.000SR), Retalac (50 %lactose monohydrat + 50 % HPMC)

Khung xốp thân dầu: Eudragit RS/RL PO

Các tá dược tạo khung matrix có thể dùng đơn lẻ hoặc phối hợp với các tỉ lệ thíchhợp nhằm kiểm soát khả năng GPHC theo yêu cầu

Phương pháp bào chế: xát hạt ướt.

+ Tốc độ GPHC được dùng làm thông số để lựa chọn công thức tiềm năng tươngđương viên đối chiếu

+ Từ cơ sở khoa học đã thăm dò và tham khảo các nghiên cứu, lựa chọn một số tádược để xây dựng CT bào chế cơ bản cho viên nghiên cứu: tá dược tạo khung, tádược độn microcrystalline cellulose (MCC PH101), tá dược dính PVP K30, dungmôi pha tá dược dính ethanol 96 %, tá dược trơn bóng magnesi stearat, …

Thành phần CT hoạt chất với tá dược tạo khung và các tá dược khác được thểhiện ở Bảng 2.5a, Bảng 2.5b và Bảng 2.5c

Bảng 2.5a Thành phần CT bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F1 – F8)

Bảng 2.5b Thành phần CT bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F9 – F16)

TT Thành phần

Tỉ lệ % trong công thức F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16

Phương pháp bào chế cỡ lô 50 viên cho từng CT

(1) Phương pháp xát hạt ướt: aceclofenac được trộn đều với MCC PH101, tá

dược PTKD khảo sát (trừ magnesi stearat) qua rây 0,5 mm theo nguyên tắc trộnđồng lượng, thu được hỗn hợp 1 Hòa tan tá dược dính PVP K30 trong ethanol thuđược dung dịch dính đồng nhất Tạo cốm ướt của hỗn hợp 1 với dung dịch dính Xáthạt qua lưới 2,0 mm Sấy cốm ướt ở nhiệt độ 50 oC đến độ ẩm dưới 2,0 % Sửa hạtqua lưới 1,0 mm thu được cốm khô Cân và rây magnesi stearat (tá dược trơn bóng)qua rây 0,3 mm Trộn hoàn tất cốm khô với magnesi stearat đã rây Lắc trộn đềucốm trong túi PE trong 5 phút thu được cốm hoàn tất Tiến hành dập viên trên máydập viên tâm sai, chày tròn 9 mm mặt khum, khối lượng 300 mg, độ cứng ≥ 80 N

Sơ đồ mô tả các giai đoạn bào chế viên ACE PTKD được thể hiện trong Hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ mô tả các giai đoạn bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD

AceclofenacMCC PH101

Tá dược PTKD

Viên nén aceclofenac PTKD

Dập viên Chày Φ 9 mm

Cốm hoàn tất

(2) Khảo sát thuộc tính của cốm và viên cho từng công thức

Tính chất cốm

Độ ẩm của cốm sau khi xát hạt được xác định mất khối lượng do làm khô trêncân hồng ngoại Trải đều lượng cốm cho mỗi lần đo là 2 – 4 g lên đĩa, thời gian 3phút, vận hành cân ở nhiệt độ 105 oC Mẫu cốm đạt về chỉ tiêu độ ẩm khi kết quả đo

độ ẩm của mẫu thử phải không lớn hơn 3 %

+ Đo độ GPHC: Thể tích 1000 ml, thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút

Môi trường pH 6,8 được dùng để lựa chọn công thức tiềm năng Thời điểm lấymẫu ở 0,5 giờ, 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ, 4 giờ, 5 giờ, 6 giờ và 8 giờ Rút 10 ml mẫu, lọcqua màng lọc 0,45 µm, pha loãng (cần thiết) và tiến hành định lượng bằng máy đoquang phổ UV-Vis

Đánh giá hệ số tương đồng f2 với % ACE phóng thích của các CT viên nghiêncứu so với viên đối chiếu ở môi trường pH 6,8 Từ đó, chọn ra công thức tiềm năng

Phương pháp bào chế lô 200 viên cho công thức tiềm năng được chọn lựa

+ Phương pháp xát hạt ướt: tiến hành bào chế như mô tả (1) thuộc mục 2.3.1.4.

+ Khảo sát các thuộc tính của cốm và viên

Tính chất cốm

+ Độ ẩm của cốm sau khi xát hạt: được thực hiện như mô tả ở trên

+ Độ chảy của cốm: tiến hành đánh giá qua thông số tốc độ chảy và góc nghỉ: khốilượng cốm cho mỗi lần đo là 50 g, đường kính phễu chuôi 10 mm Đánh giá chỉ sốnén, tỉ số Hausner: cân 50 g cốm cho vào ống đong 100 ml

Bảng 2.6 Bảng đánh giá mức độ chảy của cốm 7

Góc nghỉ ( o ) Chỉ số nén Tỉ số Hausner Đánh giá độ chảy của cốm

- Góc nghỉ: được xác định dựa trên chiều cao của hình nón khối bột và đường kính

đáy của khối bột, công thức tính góc nghỉ: tan α = 2h/d

Trong đó:

• h là chiều cao của khối bột

• d là đường kính đáy của khối bột

- Chỉ số nén (CI%): được xác định dựa trên công thức: CI% = ((Vo – V f ) x 100)/V f

Trong đó:

• Vo là thể tích biểu kiến trước khi gõ của bột (ml)

• Vf là thể tích biểu kiến sau khi gõ của bột (ml)

- Tỉ số Hausner (HR): được xác định dựa trên công thức: HR = Vo /V f

Tính chất viên nén

+ Cảm quan, độ cứng, bề dày: được thực hiện như mô tả ở trên

+ Độ mài mòn: lấy ngẫu nhiên và cân khoảng 6,5 g viên nén Ghi nhận khối lượngban đầu của mẫu thử (mo) Cho viên vào máy đo độ mài mòn (quay 100 vòng), vậnhành trong 4 phút x 25 vòng/phút Lấy viên ra thổi sạch bụi bám trên bề mặt viên,cân lại viên và tính tỉ lệ khối lượng viên bị mất đi do mài mòn.37

F% = 100 x (m o – m 1 )/m o

Trong đó:

• mo là khối lượng ban đầu của mẫu thử (mg)

• m1 là khối lượng sau khi bị mài mòn (mg)

Yêu cầu: Độ mài mòn < 1 %

+ Độ đồng đều khối lượng (ĐĐKL): được thực hiện như mô tả ở trên

+ Độ giải phóng hoạt chất: được thực hiện như mô tả ở trên

Khảo sát các ảnh hưởng của pH, ảnh hưởng của tốc độ khuấy lên độ hòa tan củaviên nghiên cứu

Xây dựng quy trình bào chế lô 1000 viên

Từ kết quả sàng lọc công thức, lựa chọn được công thức tiềm năng để nâng cấp

cỡ lô 1000 viên Tiến hành trên 3 lô và đánh giá độ lặp lại trên công thức tiềm năng

đã được chọn Khảo sát một số thông số của quy trình như thời gian sấy, thời giantrộn khô, thời gian trộn hoàn tất Đánh giá các chỉ tiêu trong quá trình liên quan đếntính chất cốm (góc nghỉ, tốc độ chảy, chỉ số nén, tỉ số Hausner) và tính chất của viênnén (đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn) Đồng thời tiến hành đánh giá tỉ lệphần trăm phóng thích hoạt chất của viên nghiên cứu

+ Giai đoạn trộn khô: lấy mẫu ở 6 vị trí gồm 2 ở lớp trên, 2 ở giữa và 2 ở đáy của

khối bột ở các thời điểm 5 phút, 8 phút, 15 phút Yêu cầu hàm lượng hoạt chất trongcốm: 99 – 101 % Đánh giá độ phân tán hàm lượng (CV %), yêu cầu RSD < 2 %

+ Giai đoạn trộn hoàn tất: lấy mẫu ở 6 vị trí gồm 2 ở lớp trên, 3 ở giữa và 1 ở đáy

của khối bột ở thời điểm 1 phút, 3 phút, 5 phút Yêu cầu hàm lượng hoạt chất trongcốm: 99 – 101 % Đánh giá độ phân tán hàm lượng (CV %), yêu cầu RSD < 2 %.Tiến hành bao phim cho viên theo quy trình và công thức bao thường quy vớipolyme là PVA, tá dược hóa dẻo sử dụng là PEG 6000, talc trong công thức làm lớpbao trơn láng, tránh dính viên trong quá trình bao phim, titan dioxid tạo màu trắng

và có tính chất cảm quang Công thức bao phim chống ẩm theo công thức sẵn cócủa cơ sở được thể hiện trong Bảng 2.7