2458 nghiên cứu bào chế viên nén nổi và phóng thích kéo dài chứa metformin hydrochlorid 500mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ THỊ NGỌC MÃI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI VÀ PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN HYDROCHLORID 500MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: ThS Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Cần Thơ – Năm 2014 LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thạc sĩ Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, ngƣời cô ln tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tơi thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Hiệu nhà trƣờng quý thầy cô môn, đặc biệt thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế, môn Công Nghiệp Dƣợc, liên mơn Hóa Phân Tích – Kiểm Nghiệm – Độc Chất tận tình giảng dạy cho tơi kiến thức quý báu năm học ngồi ghế nhà trƣờng nhƣ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi muốn gửi lời cảm ơn đến giúp đỡ nhiệt tình động viên chân thành từ bạn bè, góp thêm sức mạnh cho tơi vƣợt qua khó khăn thời gian học tập, nghiên cứu thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình ngƣời thân ln quan tâm, kịp thời động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập rèn luyện trƣờng Đại học Y Dƣợc Cần Thơ Cần Thơ, ngày 13 tháng 06 năm 2014 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng Các khảo sát kết khóa luận trung thực chƣa đƣợc báo cáo đề tài nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày 13 tháng 06 năm 2014 Sinh viên Thị Ngọc Mãi i MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC .i DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ KHUẾCH TÁN 1.2.1 Phân loại 1.2.2 Các tá dƣợc sử dụng cho hệ thống khung xốp khuếch tán 1.3 TỔNG QUAN VỀ HỆ THỐNG VIÊN NÉN NỔI 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Phân loại 1.3.3 Các tá dƣợc dùng viên nén 1.4 TỔNG QUAN VỀ METFORMIN HYDROCHLORID 10 1.4.1 Sơ lƣợc metformin hydrochlorid 10 1.4.2 Một số chế phẩm metformin hydrochlorid thị trƣờng 12 1.4.3 Một số nghiên cứu viên nén chứa metformin hydrochlorid 13 1.5 TỔNG QUAN VỀ THỬ NGHIỆM ĐỘ HÕA TAN 15 1.5.1 Vai trò thử nghiệm độ hòa tan 15 1.5.2 Các yếu tố thử nghiệm độ hòa tan .15 1.5.3 Ứng dụng độ hòa tan nghiên cứu 16 ii 1.6 TỔNG QUAN VỀ THỬ KHẢ NĂNG NỔI 17 1.6.1 Khái niệm 17 1.6.2 Điều kiện tiến hành thử nghiệm 17 1.6.3 Đánh giá khả viên nén in vitro 17 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 18 2.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 18 2.2.1 Nguyên liệu 18 2.2.2 Máy móc trang thiết bị 19 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.3.1 Nghiên cứu công thức quy trình bào chế viên nén PTKD chứa metformin hydrochlorid 500mg 19 2.3.2 Đánh giá tƣơng đƣơng in vitro viên nghiên cứu với viên Glucophage XR 500mg 27 2.3.3 Thẩm định quy trình định lƣợng hoạt chất metformin hydrochlorid viên nén phƣơng pháp UV – Vis 28 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI PTKD CHỨA METFORMIN HYDROCHLORID 500MG 30 3.1.1 Phần trăm phóng thích hoạt chất viên đối chiếu Glucophage XR 500mg môi trƣờng pH 1,2 30 3.1.2 Xây dựng công thức bào chế 31 3.1.3 Động học phóng thích hoạt chất 38 3.1.4 Kiểm nghiệm viên nén 40 3.2 ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG IN VITRO CỦA VIÊN NGHIÊN CỨU VỚI VIÊN GLUCOPHAGE XR 500MG 41 3.3 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG HOẠT CHẤT METFORMIN HYDROCHLORID TRONG VIÊN NÉN BẰNG PHƢƠNG PHÁP UV – Vis 42 3.3.1 Tính tuyến tính 42 iii 3.3.2 Độ đặc hiệu 44 3.3.3 Độ xác 44 3.3.4 Độ 45 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 46 4.1 NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI PTKD CHỨA METFORMIN HYDROCHLORID 500MG 46 4.1.1 Thành phần công thức 46 4.1.2 Phƣơng pháp bào chế 47 4.1.3 Xây dựng công thức bào chế 49 4.1.4 Động học phóng thích hoạt chất 57 4.1.5 Kiểm nghiệm viên nén 58 4.2 ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG IN VITRO CỦA VIÊN NGHIÊN CỨU VỚI VIÊN GLUCOPHAGE XR 500MG 58 4.3 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG HOẠT CHẤT METFORMIN HYDROCHLORID TRONG VIÊN NÉN BẰNG PHƢƠNG PHÁP UV – Vis 59 KẾT LUẬN 60 KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT SD: Standard deviation Độ lệch chuẩn RSD: Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tƣơng đối IR: Infrared Phổ hồng ngoại UV- Vis: Ultraviolet – Visible Quang phổ tử ngoại- khả kiến HPLC: High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography XR: Extended – release Phóng thích kéo dài BP: British Pharmacopoeia Dƣợc điển Anh USP: United States Pharmacopoeia Dƣợc điển Mỹ p: Probability Xác suất e: Confidence limit Giới hạn tin cậy w/w: weight/weight Khối lƣợng/khối lƣợng FLT Floating lag time Tiềm thời FT Floating time Thời gian HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose PVP: Poly vinylpyrrolidone ET: Ethyl cellulose NaCMC: Natri Carboxymethylcellulose NaHCO3: Natri bicarbonat PTKD Phóng thích kéo dài v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các chế phẩm chứa metformin hydrochlorid 12 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 18 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn 19 Bảng 2.3 Danh mục trang thiết bị 19 Bảng 2.4 Thành phần công thức M1, M2, M3, M4, M5, M6 21 Bảng 2.5 Thành phần công thức M7, M8, M9, M10 22 Bảng 2.6 Thành phần công thức M11, M12, M13, M14, M15, M16 23 Bảng 2.7 Tiêu chuẩn phần trăm phóng thích metformin hydrochlorid môi trƣờng pH 1,2 26 Bảng 3.1 Độ hòa tan Glucophage XR 500mg môi trƣờng pH 1,2 30 Bảng 3.2 Phần trăm phóng thích hoạt chất M1, M2, M3, M4, M5, M6 31 Bảng 3.3 Tiềm thời nổi, thời gian giá trị f2 công thức M1, M2, M3, M4, M5, M6 31 Bảng 3.4 Bảng kết so sánh công thức M1 M6 32 Bảng 3.5 Phần trăm phóng thích hoạt chất M7, M8, M9, M10 33 Bảng 3.6 Tiềm thời nổi, thời gian giá trị f2 công thức M7, M8, M9, M10 33 Bảng 3.7 Phần trăm phóng thích hoạt chất M11, M12, M13 34 Bảng 3.8 Tiềm thời nổi, thời gian giá trị f2 công thức M11, M12, M13, M14, M15, M16 35 Bảng 3.9 Thành phần công thức M17, M18, M19 36 Bảng 3.10 Phần trăm phóng thích hoạt chất M17, M18, M19 37 Bảng 3.11 Tiềm thời nổi, thời gian giá trị f2 công thức M17, M18, M19 37 Bảng 3.12 Hệ số tƣơng quan R2 công thức bào chế 40 Bảng 3.13 Kết kiểm nghiệm viên nén 41 vi Bảng 3.14 Kết thử tƣơng đƣơng in vitro 41 Bảng 3.15 Độ hấp thu dung dịch metformin hydrochlorid nồng độ khác môi trƣờng nƣớc 42 Bảng 3.16 Bảng kết kiểm tra phƣơng trình tuyến tính 43 Bảng 3.17 Kết thẩm định độ xác môi trƣờng nƣớc 44 Bảng 3.18 Kết thẩm định độ môi trƣờng nƣớc 45 vii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học HPMC Hình 1.2 Cấu trúc hóa học xanthan gum Hình 1.3 Cấu trúc hóa học NaCMC Hình 1.4 Cấu trúc hóa học NaHCO3 Hình 1.5 Cấu trúc hóa học acid citric Hình 1.6 Cấu trúc hóa học metformin hydrochlorid 10 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén metformin hydrochlorid 20 Hình 3.1 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên nén Glucophage XR 500mg 30 Hình 3.2 Đồ thị phóng thích hoạt chất M1, M2, M3, M4, M5, M6 32 Hình 3.3 Đồ thị phóng thích hoạt chất M7, M8, M9, M10 34 Hình 3.4 Đồ thị phóng thích hoạt chất M11, M12, M13, M14, M15, M16 35 Hình 3.5 Đồ thị phóng thích hoạt chất M17, M18, M19 37 Hình 3.6 Lƣợng hoạt chất giải phóng theo thời gian viên đối chiếu 38 Hình 3.7 Lƣợng hoạt chất giải phóng theo t1/2 viên đối chiếu 39 Hình 3.8 Đồ thị phóng thích hoạt chất công thức M19 viên đối chiếu 42 Hình 3.9 Đồ thị tƣơng quan nồng độ độ hấp thu metformin hydrochlorid môi trƣờng nƣớc 43 Hình 4.1 Viên Glucophage XR 500mg sau 10 thử độ hòa tan 47 Hình 4.2 Cấu trúc bên viên Glucophage XR 500mg trƣơng nở 47 Hình 4.3 Phần trăm trƣơng nở viên verapamil HCl môi trƣờng dịch vị 55 59 Ở thời điểm 10 cơng thức M19 phóng thích hoạt chất khoảng 86,92%, viên phóng thích hoạt chất kéo dài 10 Do thời gian nghiên cứu 10 giờ, nên không ghi nhận thời gian phóng thích hồn tồn hoạt chất Để khảo sát xác thời gian viên phóng thích hết hoạt chất cơng thức, nên thiết kế thời gian khảo sát phần trăm phóng thích hoạt chất khoảng 12 4.3 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG HOẠT CHẤT METFORMIN HYDROCHLORID TRONG VIÊN NÉN BẰNG PHƢƠNG PHÁP UV – Vis Quy trình định lượng hoạt chất metformin hydrochlorid viên nén thẩm định Các tiêu thẩm định tính tuyến tính, độ đặc hiệu, độ đúng, độ xác cho kết đạt, tá dược có viên ảnh hưởng không đáng kể đến độ hấp thu metformin hydrochlorid Các quy trình chiết hoạt chất hay pha lỗng đảm bảo hàm lượng hoạt chất có mặt dung dịch đem đo đúng, phản ánh xác hàm lượng có thật viên nén Do phương pháp đo quang quy trình pha mẫu đáng tin cậy để xác định hàm lượng metformin hydrochlorid viên nén Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến có ưu điểm đơn giản, tiện lợi, tiết kiệm thời gian chi phí Bên cạnh phương pháp UV – Vis, HPLC phương pháp định tính, định lượng, xác định độ tinh khiết dược phẩm với ưu điểm vượt trội độ nhạy, dễ dàng áp dụng với độ xác độ cao đáp ứng yêu cầu định lượng Nếu có điều kiện đề tài triển khai xây dựng thẩm định quy trình định lượng hoạt chất metformin hydrochlorid phương pháp HPLC 60 KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydrochlorid, đề tài thu số kết sau: Đã xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén PTKD chứa metformin hydrochlorid 500mg Khảo sát ảnh hưởng tá dược tạo khí lên việc phóng thích hoạt chất tăng hàm lượng tá dược tạo khí viên phóng thích hoạt chất nhanh Khảo sát hàm lượng tá dược tạo khí ảnh hưởng đến khả viên tăng hàm lượng tiềm thời ngắn lại Khảo sát ảnh hưởng polime đến khả viên khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất loại polime Bào chế nghiên cứu khả giải phóng hoạt chất 19 cơng thức Trong cơng thức M19 đạt tiềm thời nổi, thời gian nổi, phóng thích hoạt chất tương đương với viên Glucophage XR 500mg Hình ảnh viên phụ lục Thành phần công thức: Thành phần Hàm lƣợng Metformin hydrochlorid 500 HPMC K15 90 HPMC K100 260 PVP K30 50 Flocel Acid citric 13 NaHCO3 65 Magnesi stearate 10 Aerosin Tổng 995 61 Đã đánh giá tương đương in vitro viên nghiên cứu với viên đối chiếu Glucophage XR 500mg Kết giá trị f2 công thức M19 79,03 Công thức M19 đạt tương đương in vitro với viên đối chiếu Đã thẩm định quy trình định lượng hoạt chất metformin hydrochlorid viên nén phương pháp đo quang UV – Vis Kết tiêu thẩm định quy trình định lượng: tính tuyến tính, độ đặc hiệu, độ đúng, độ xác đạt 62 KIẾN NGHỊ Từ trình thực đề tài kết ban đầu đạt được, vài đề xuất hướng nghiên cứu đề sau: - Tiến hành nghiên cứu nâng cấp lên qui mô pilot qui mô công nghiệp - Tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm - Tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học viên nghiên cứu so với Glucophage XR 500mg TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt: Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 132 – 156 Bộ môn Bào chế (2007), Bào chế sinh dược học – Tập 2, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, tr 168 – 222, 339 – 350 Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 777 – 779 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, tr 390 – 391 Nguyễn Xuân Đình (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén metfomin hydrochlorid, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Quang Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y Học, thành phố Hồ Chí Minh, tr 178 – 209 Tài liệu Tiếng Anh: Anand Om, Yu Lawrence X., Conner Dale P., Davit Barbara M (2011), “Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective”, The American Association of Pharmaceutical Scientists Journal, Vol 13(3), pp 328 – 334 Arora Shweta, Ali Javed, Ahuja Alka, Khar Roop K., Baboota Sanjula (2005), “Floating drug delivery systems: A review”, American Association of Pharmaceutical Scientists Pharm Sci Tech, Vol 6(3), pp 372 – 387 Balcerzak Jacek, Mucha Maria (2010), "Analysis of model drug release kinetics from complex matrices of polylactide-chitosan", Progress on Chemistry and Application, Vol 15, pp 117-126 10 Bhoi Peterson, Dash R K., Dalai M K (2010), “Formulation and in vitro Evaluation of Oral Floating Matrix Tablets of Diclofenac Sodium”, International Journal of PharmTech Research, Vol 2(4), pp 2420 – 2428 11 Brahmaiah B., Bhagath G P., Gudipati Madhu (2013), “Formulation And Evaluation Of Gastroretentive Floating Drug Delivery”, International Journal of Life Sciences Biotechnology and Pharma Research, Vol 2(1), pp 184 – 197 12 Brown Cynthia K., Chokshi Hitesh P., Nickerson Beverly, Reed Robert A., Rohrs Brian R., Shah Pankaj A (2004), “Acceptable analytical practices for dissolution testing of poorly soluble compounds”, Pharmaceutical Technology, pp 56 – 65 13 Chikhalikar S.S., Wakade R.B (2012), “Floating Drug Delivery System – An Approach To Oral Controlled Drug Delivery”, International Journal of PharmTech Research, Vol 4(4), pp 1812 – 1826 14 Conti S, Maggi L, Segale L, Machiste Ochoa E, Conte U, Grenier P, Vergnault G (2007), “Matrices containing NaCMC and HPMC Swelling and release mechanism study”, International Journal of Pharmaceutics, Vol 333(2), pp.143 – 151 15 Costa Paulo, Lobo Jose Manuel Sousa (2001), “Modeling and comparison of dissolution profiles”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 13, pp 123 – 133 16 Gharti K P., Thapa P, Budhathoki U, Bhargava A (2012), “Formulation And In Vitro Evaluation Of Floating Tablets Of Hydroxypropyl Methylcellulose And Polyethylene Oxide Using Ranitidine Hydrochloride As A Model Drug”, Journal of Young Pharmacists, Vol 4(4), pp 201 – 208 17 Ghoplap S B., Banarjee S K., Gaikwad D D., Jadhav S L., Thorat R M (2010), “Hollow Microsphere: A review”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, Vol 1, Issue 1, pp 74 – 79 18 Gopalakrishnan S, Chenthilnathan A (2011), “Floating Drug Delivery Systems: A Review”, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol 3(2), pp 548 – 554 19 Gupta Bijan Kumar, Sethy Suman Sudha, Nandi Gouranga, Sarkar Debjani, Ghosh Lakshmi Kanta (2012), “Formulation Optimization of A Floating Extended Release Matrix Tablet of Metformin Hydrochloride”, American Journal of Pharmtech Research, Vol 2, pp 715 – 725 20 Hu Lian Dong, Liu Yang, Tang Xing, Zhang Qian (2006), “Preparation and invitro/invivo eraluation of sustained–release Metformin hydrochloride pellets”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol 64, pp 185 – 192 21 Kumar G Hemanth, Jaganathan K, Kumar R Sambath, Perumal P (2012), “Formulation And In Vitro Evaluation Of Bilayer Floating Tablets Of Metformin Hydrochloride And Sitagliptin Phosphate”, International Journal of Advanced Pharmaceutics, Vol 2, pp 64 – 81 22 Kumar Marinaganti Rajeev, Satyanarayana Bonthu, Paladugu Nagakanyaka Devi, Neerukondavamsi, Muddasar Sheik, Pasha Shaik Irfan, Vemireddy Spandana, Poloju Deepthi (2013), “A Comprehensive Review On Gastro Retentive Drug Delivery System”, Acta Chim Pharm Indica, Vol 3(2), pp 149 – 164 23 Kumar Ritesh (2010), “Development And In Vitro Evaluation Of Sustained Release Floating Matrix Tablets Of Metformin Hydrochloride”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, Vol.1, Issue 8, pp 96 – 100 24 Kumar Suresh, Sahu Ram Kumar, Sharma Shalini, Khokra Sukhbir Lal, Jangde Rajendra (2012), “Design and Evaluation of an Oral Floating Matrix Tablet of Salbutamol Sulphate”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, Vol 11(4), pp 569 – 576 25 Li Xiaoling, Jasti Bhaskara R (2006), Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, The McGraw–Hill Companies, Inc, pp 107 – 137 26 Mayavanshi A V., Gajjar S S (2008), “Floating drug delivery system to increase gastric retention of drug”, Research Journal of Pharmacy and Technology, Vol 1(4), pp 345 – 348 27 Nanjwade Basavaraj K, Mhase Sunil R, Manvi F V (2011), “Formulation of Extended – Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, Vol 10(4), pp 375 – 383 28 Narasimharao R, Anusha Reddy M, Swetha Reddy N, Divyasagar P, Keerthana K (2011), “Design and Evaluation of Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets by Direct Compression”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Vol 2(3), pp 1118 – 1133 29 Parvathi M (2012), “Formulation and evaution of foating tabets of metformin hydrochloride”, International journal of pharmaceutical chemical and biological sciences, Vol 2, pp 401 – 407 30 Patel Malay R., Patel Amit A., Prajapati Laxman M., Patel Natvarlal M (2012), “Intragastric Floating Drug Delivery System Of Metformin Hydrochloride As Sustained Release Component And Glimepiride As Immidiate Release Component: Formulation And Evaluation”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 4, Issue 3, pp 299 – 303 31 Patel P, Dand N, Somwanshi A, V J Kadam V J., Hirlekar R S (2008), “Design and Evaluation of a Sustained Release Gastroretentive Dosage Form of Captopril: A Technical Note”, American Association of Pharmaceutical Scientists PharmSciTech, Vol 9(3), pp 836 – 839 32 Prajapati S T., Patel L D., Patel D M (2009), “Studies on Formulation and In Vitro Evaluation of Floating Matrix Tablets of Domperidone”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 71(1), pp 19 – 22 33 Prasanna Kumari J, RamaraoT, Jayaveera K N (2013), “Review on bilayer floating tablets – a novel approach to gastroretention”, Indo American Journal of Pharmaceutical Research, Vol 3, Issue 5, pp 4105 – 4122 34 Rajab M, Jouma M, Neubert R H., Dittgen M (2009), Optimization of a metformin effervescent floating tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and stearic acid, Pharmazie 65, pp 97 – 101 35 Raju D B., Sreenivas R., Varma M M (2010), “Formulation and evaluation of floating drug delivery system of Metformin Hydrochloride”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 2, pp 274 – 278 36 Rao K Sreenivasa, Vairagkar Rakesh R, Udgirkar Dattatreya B, Patil Praveen S, Biradar Karankumar V (2012), “Development And Evaluation Of Gastroretentive Floating Tablets Of Cefpodoxime Proxetil”, International Journal Of Research In Pharmacy And Chemistry, Vol 2(1), pp 46 – 53 37 Rathod Hetangi, Patel Vishnu, Modasia Modasia (2010), “Floating Drug Delivery System: Innovation Approach of Gastroretention”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, Vol 4(3), pp 183 – 190 38 Rowe Raymond C., Quinn Marian E., Sheskey Paul J (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, pp 181- 183, 629 – 633, 731 – 733, 782 – 786 39 Salve, P.S (2011), “Development and in vitro evaluation of gas generating floating tablets of metformin hydrochloride”, Asian Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, Vol 1, Issue 4, pp 105 – 112 40 Samyuktha Rani B., Vedha Hari B N., Brahma Reddy A., Punitha S, Devi Parimala, Rajamnickam Victor (2010), “The recent developments on gastric floating drug delivery systems: An overview”, International Journal of PharmTech Research, Vol 2(1), pp 524 – 534 41 Sathish Ummadi, Shravani B, Raghavendra Rao N G., Reddy M Srikanth, Nayak B Sanjeev (2013), “Overview on Controlled Release Dosage Form”, International Journal of Pharma Sciences, Vol 3(4), pp 258 – 269 42 Shashidhar P, Sagar G Vidya (2013), “Formulation and development of floating drug delivery system of metformin hydrochloride extended release and glimepiride immediate release into bilayered tablet dosage form: in vitro evaluation”, International Journal of Pharmacy, Vol 3(1), pp 217 – 227 43 Singh Brahma N., Kim Kwon H (2000),” Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”, Journal of Controlled Release, vol 63, pp 235 – 259 44 Srikanth P., Raju Narayana, Raja S Wasim, Raj S Brito (2013), “A Review On Oral Controlled Drug Delivery”, International Journal of Advanced Pharmaceutics, Vol 3, Issue 1, pp 51 – 58 45 The United States Pharmacopeia 34 – National Formulary 29, General Chapters 711, 724, 1088, 1092 46 Uddin M, Rathi P B., Siddiqui A R., Sonawane A R., Gadade D D (2011), “Recent Development in Floating Delivery Systems for Gastric Retention of Drugs”, Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, Vol 1(3), pp 26 – 42 47 Vikrant K Nikam, Sachin B Somwanshi , Ramdas T Dolas , Vivekanand A Kashid , Kiran B Dhamak, Vinayak M Gaware, Atul N Khadse, Kiran B Kotade (2011), “A novel gastro retentive controlled release drug delivery system of Verapamil Hydrochloride: Formulation and evaluation”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(2), pp 932 – 939 48 Vishnu P, Babu K Naveen (2014), “Design And Evaluation Of Valsartan Hydrodynamic Gastroretentive Drug Deliery System”, International Journal of Pharmacy, 4(1), pp 442 – 447 49 Wadher J Kamlesh, Bagde Arvind, Ailwar Shailesh, Umekar Milind J (2013), “Formulation and evaluation of sustained release gastroretentive dosage form of Metformin HCl”, Der Pharmacia Lettre, Vol 5(2), pp 264 – 271 50 Wen Hong, Park Kinam (2010), Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery – Theory to Fractice, John Wiley & Sons, Inc., pp 71 – 100, 246 – 254 51 Wild Sarah, Roglic Gojka, Green Anders, Sicree Richard, King Hilary (2004) "Global prevalence of diabetes: estimates for 2000 and projections for 2030", Diabetes Care, 27(5), pp 1047 – 1053 DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC PHỤ LỤC Kết đồng khối lượng PHỤ LỤC Kết đồng độ cứng PHỤ LỤC Phổ IR metfromin hydrochlorid viên nén PHỤ LỤC Phổ IR metfromin hydrochlorid chuẩn BP 2013 PHỤ LỤC Phổ chồng dung dịch metformin hydrochlorid mẫu trắng PHỤ LỤC Phổ chồng dung dịch metformin hydrochlorid mẫu trắng mẫu giả định PHỤ LỤC Hình ảnh viên M19 PHỤ LỤC Bảng PL Kết đồng khối lượng STT Khối lượng (mg) STT Khối lượng (mg) Kết xử lý thống kê 998 11 997 1021 12 993 984 13 982 989 14 1023 1012 15 996 X  996,5 992 16 1031 SD= 17,17, RSD %= 1,72% 984 17 994 990 18 985 1015 19 1032 10 1024 20 1021 PHỤ LỤC Bảng PL Kết đồng độ cứng STT Độ cứng (N) 47 11 48 52 12 47 49 13 49 51 14 50 50 15 52 X  49, 25 48 16 53 SD= 1,89, RSD %= 3,81% 49 17 48 49 18 49 47 19 50 10 46 20 51 STT Độ cứng (N) Kết xử lý thống kê PHỤ LỤC Hình PL Phổ IR metfromin hydrochlorid viên nén PHỤ LỤC Hình PL Phổ IR metfromin hydrochlorid chuẩn BP 2013 PHỤ LỤC Hình PL Phổ chồng dung dịch metformin hydrochlorid mẫu trắng PHỤ LỤC Hình PL Phổ chồng dung dịch metformin hydrochlorid mẫu trắng mẫu giả định PHỤ LỤC Hình PL Hình ảnh viên M19