Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dược hydroxy propyl methuyl cellulse

Bộ quốc phòng Học viện quân y Nguyễn trọng điệp nGHIÊN CứU bào CHế VIÊN NéN diclofenac TáC DụNG KéO DàI Từ CốT Tá DợC hydroxy propyl methyl cellulse (KHóA LUậN TốT NGHIệP DƯợc sĩ đại học KHóA 1999 - 2005) Cán hớng dẫn Th.S: Nguyễn Thị Vân Khanh D.S :Vũ Bình Dơng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com đặt vấn đề Chúng tiến hành : Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dợc Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Với mục tiêu sau: Bo chế khảo sát ảnh hởng số tá dợc tới khả giải phóng dợc chất từ viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài Đánh giá số tiêu chất lợng viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài bào chế LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com PhÇn Tỉng quan tµi liƯu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.Viên nén tác dụng kéo dài dùng qua đờng tiêu hóa Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng hấp thu dợc chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dợc chất máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài Ưu điểm: - Duy trì đợc nồng độ dợc chất máu phạm vi điều trị thời gian dài - Nâng cao SKD thuốc, nâng cao hiệu điều trị - Giảm số lần dùng thuốc cho ngời bệnh, giảm tác dụng phụ - Giảm kích ứng niêm mạc dày ruột Nhợc điểm: - Đòi hỏi kỹ thuật cao trang thiết bị kỹ thuật phức tạp - Có dợc chất bào chế đợc dới d¹ng thuèc TDKD LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Các loại hệ cốt điều chế viên nén TDKD dùng qua đờng tiêu hoá - Hệ cốt trơ khuếch tán - Hệ cốt thân nớc cốt sơ nớc ăn mòn Mô hình giải phóng dợc chất từ dạng thuốc kéo dài - Mô hình động học bậc - Mô hình Higuchi 1.2 Diclofenac Tác dụng dợc lý Diclofenac thuốc chống viêm không steroid Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau hạ sốt mạnh, nã øc chÕ m¹nh ho¹t tÝnh cđa cyclogenase ChØ định: -Điều trị viêm khớp mạn, thoái hóa khớp mÃn tính -Viêm đa khớp dang thấp Đau cấp mạn tÝnh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com PhÇn Phơng pháp nghiên cứu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Thiết kế CT ban đầu Bào chế viên nén Đánh gía khả giải phóng dợc chất Lựa chọn, thiết kế công thức Đánh giá tiêu chất lợng viên nén Công thức đa lựa chọn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2.1 Ph¬ng pháp bào chế viên nén Diclofenac TDKD Phơng pháp tạo hạt ớt Tá dợc Dợc chất Trộn bột kép - Sát hạt qua rây 0.8mm -Sấy 500c- 600c,30-45 Khèi bét kÐp T¹o h¹t Èm H¹t Èm - Đờng kính viên 10mm - lực nén 6-7kg Sấy hạt Hạt khô Trộn tá dợc trơn - Mỗi mẻ bào chế 200 viên Hạt khô + tá dợc trơn Dập viªn Viªn nÐn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2.2 Phơng pháp đánh giá khả giải phóng dợc chất viên nén Diclofenanc TDKD a Phơng pháp xây dựng đờng chuẩn - Ghi phổ hấp thụ tử ngoại - Pha Diclofenac chun môi trờng đệm (pH=6.8) c¸c nồng độ:8mcg,12mcg,16mcg,20mcg , 24mcg sau đo quang bc sóng 276nm Mẫu trắng dung dịch đệm (pH=6.8) b Phơng pháp đo tốc độ hoà tan (USP 26): Tiến hành máy thử độ hoà tan cánh khuấy cốc: Tốc độ quay 50 vòng/phút; Nhiệt độ: 370 C 0,50C; Môi trờng hoà tan: +Môi trờng acid (pH=1) đầu +Môi trờng đệm (pH=6.8) Sau lấy 5ml mẫu đo,dựa vào đờng chuẩn tính phần trăm Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian s LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2.3.Phơng pháp khảo sát lựa chọn công thức bào chế a Khảo sát ảnh hởng hệ tá dợc HPMC với Avicel, NaCMC, Eudragit tới khả giải phóng dợc chất Bảng Thành phần tá dợc khảo sát NaCMC (mg) CT Diclofenac Natri (mg) HPMC (mg) Avicel (mg) Eudragit (mg) 100 150 50 100 150 - 50 - 100 150 - - 50 - Căn lựa chọn công thức tá dợc: +Mô hình động học bậc 0, mô hình Higuchi +So sánh với viên mẫu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.2.4 Khảo sát ảnh hởng tỷ lệ Avicel Lactose hệ cốt tới khả giải phóng Diclofenac Hớng khảo sát: - Giữ nguyên tỷ lệ HPMC(33.3%) - Giảm dần tỷ lệ Avicel từ 26.7% xuống 13.3% - Tăng dần tỷ lệ Lactose từ 6.7% lên 20% Bng Công thức cốt tá dợc với tỷ lệ Avicel Lactose khác CT Diclofenac (mg) HPMC (mg) Avicel (mg) Lactose (mg) 100 100 40 60 100 100 50 50 10 100 100 60 40 11 100 100 70 30 100 100 80 20 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bảng.10 Phân trăm Diclofenac giải phong từ cốt tá dợc có tỷ lệ khác Phần trăm Diclofenac giải phãng (n=6 ) Thêi gian t t1/2 CT6 CT8 CT9 CT10 CT11 Viªn mÉu 1 1.19 ±0.39 1.73 ±0.62 1.57 ±0.45 1.75 ±0.49 2.19 ±0.51 1.65 ±0.81 1.414 2.35 ±0.42 3.57 ±0.33 3.32 ±0.42 3.42 ±0.71 3.34 ±0.58 3.57 ±0.97 1.732 12.43 ±1.02 17.71 ±0.47 19.12 ±0.58 17.50 ±1.14 17.93 ±1.06 21.08 ±1.03 22.87 ±1.56 33.11 ±1.52 34.58 ±2.34 30.83 ±1.32 29.75 ±1.47 34.83 ±1.16 2.236 34.17 ±1.87 54.82 ±2.02 49.08 ±1.87 43.55 ±2.11 43.35 ±1.84 47.15 ±2.09 2.449 49.12 ±2.01 79.83 ±1.96 72.51 ±2.89 60.92 ±1.52 56.48 ±2.31 58.45 ±1.85 2.646 58.45 ±1.69 87.33 ±1.72 86.61 ±2.54 82.26 ±2.08 69.45 ±2.18 69.61 ±2.91 2.828 71.39 ±2.35 96.21 ±1.83 97.89 ±2.16 89.29 ±2.31 84.16 ±1.59 83.06 ±2.75 84.32 ±1.82 100.2 ±0.87 101.2 ±1.25 97.63 ±1.03 96.32 ±2.34 95.12 ±1.61 10 3.162 89.12 ±1.31 101.1 ±0.41 101.5 ±0.87 99.32 ±0.68 99.7 ±1.32 99.80 ±1.08 r/t1/2 0.996 0.980 0.990 0.985 0.995 0.998 0.992 0.987 0.993 0.989 0.996 0.995 r/t LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng 100 CT6 CT8 80 CT9 CT10 CT11 60 Viªn mÉu 40 100 80 60 40 20 20 0 8.a 10 Thêi gian(giê) t CT6 CT8 CT9 CT10 CT11 Viªn mÉu 0.5 8.b 1.5 2.5 Thời gian(giờ) t1/2 Hình 8a,8b Đồ thị % Diclofenac giải phóng từ viên mẫu cốt tá dợc khác theo thời gian Nhận xét: -Giảm tỷ lệ Avicel tăng tỷ lệ Lactose viên làm tăng tốc độ giải phóng dợc chất tất thời điểm Tỷ lệ lactose cao không kiểm soát đợc tốc độ giải phóng dợc chất sau - CT11 có trình giải phóng dợc chất tốt nhất,%dợc chất giải phóng thời điểm tơng đơng viên mẫu Quá trình giải phóng dợc chất tuyến tính theo mô hình động học bậc mô hình Higuchi LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com So sánh trình giải phóng Diclofenac CT11với viên mẫu Bảng 11: Kết so sánh trình giải phóng Diclofenac CT11 với viên mẫu Thời gian (giờ) Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 ) Mức độ tin cậy (P) XTB-CT11 XTB-Viên mẫu 2.190.51 1.65±0.81 > 0.05 3.34±0.58 3.57±0.97 > 0.05 17.93±1.06 21.08±1.03 < 0.001 29.75±1.47 34.83±1.16 < 0.001 43.35±1.84 47.15±2.09 < 0.05 56.48±2.31 58.45±1.85 > 0.05 69.45±2.18 69.61±2.91 > 0.05 84.16±1.59 83.06±2.75 > 0.05 96.32±2.34 95.12±1.61 > 0.05 10 99.7±1.32 99.80±1.08 > 0.05 NhËn xÐt: - ë giê thø 3, 4, CT11 cã qu¸ trình giải phóng dợc chất chậm viên mẫu,sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P < 0.001 vµ P < 0.05 - ë giê thø 1, 2, , , , 9, 10 CT11 có trình giải phóng dợc chất tơng đơng với viên mẫu, khác biệt ý nghĩa thống kê với P > 0.05 Do CT11 đợc lựa chọn đẻ bào chế viên nén TDKD LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.2.5 KÕt qu¶ kh¶o sát ảnh hởng nồng độ tá dợc dính đến trình giải phóng Diclofenac từ viên nén CT Diclofenac (mg) HPMC (mg) Avicel (mg) Lactose (mg) CånPVP (%) 11 100 100 70 30 10 12 100 100 70 30 13 100 100 70 30 15 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 % Diclofenac giải phóng % Diclofenac giải phóng Bảng 12 Thành phần công thức khảo sát với nồng độ PVP khác CT12 CT11 CT13 100 CT12 CT11 CT13 80 60 40 20 0 10 0.5 1.5 2.5 3.5 1/2 Thêi gian(giê) t 9.a Thêi gian(giê) t 9.b Hình 9a,9b Đồ thị % Diclofenac từ cốt tá dợc có nồng độ PVP khác theo thời gian theo bậc hai thời gian LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bảng 13 Phần trăm Diclofenac giải phóng theo thời gian Thời gian Phần trăm Diclofenac gi¶i phãng (n=6 ) t t1/2 CT12 CT11 CT13 1 2.12±0.34 2.19±0.51 2.17±0.62 1.414 3.27±0.72 3.34±0.58 3.12±0.71 1.732 13.35±1.21 17.93±1.06 11.14±1.37 26.25±1.34 29.75±1.47 20.46±1.63 2.236 43.64±2.01 43.35±1.84 29.62±1.47 2.449 57.52±2.42 56.48±2.31 37.68±2.07 2.646 86.29±2.33 69.45±2.18 48.81±1.92 2.828 89.79±1.56 84.16±1.59 57.40±1.46 99.01±1.98 96.32±2.34 71.12±1.67 10 3.162 102.12±1.13 99.7±1.32 80.08±2.11 r/t1/2 0.985 0.995 0.957 0.979 0.996 0.998 r/t NhËn xÐt: Nồng độ PVP cao làm chậm tốc độ giải phóng dợc chất Nồng độ PVP thấp không kiểm soát đợc trình giải phóng dợc chất sau PVP 10 % phù hợp với tá dợc nh CT11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.3 Kết đánh giá tiêu chất lợng viên nén Diclofenac TDKD Từ kết khảo sát đa công thøc cho mét viªn nÐn Diclofenac TDKD 100mg nh sau: Diclofenac 100mg HPMC 100mg Avicel PH101 70mg Lactose 30mg Cån PVP10% vđ làm tá dợc dính Talc:Magnesi stearat 9:1 3% khối lợng hạt 3.3.1 Xây dựng phơng pháp bào chế viên nén Bào chế theo phơng pháp tạo hạt ớt: Diclofenac trộn với tá dợc khác thành khối bột kép sau trộn với tá dợc dính cồn PVP 10% để tạo khối ẩm, sát hạt qua rây có đờng kính 0,8mm, sấy hạt nhiƯt ®é 500C – 600C 30 – 45 phót, sửa hạt qua rây có đờng kính 0,8 mm,trộn tá dợc trơn hỗn hợp Tacl-Magnsi stearat (9:1) 3%, dập viên với chy ci ng kính 10mm lực nÐn lµ - kg LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.3.2 Đánh giá tiêu chất lợng viên Diclofenac TDKD Bảng 14: Kết qủa đánh giá tiêu chuẩn chất lợng viên nén Diclofenac TDKD Tiêu chuẩn Hình thức viên Đinh tính Độ đồng khối lợng Lực gây vỡ viên Định lợng Tốc độ hoà tan Đề xuất Phơngpháp thử Kết qủa Viên nén hình trụ màu tắng xám, bề mặt nhẵn bóng, thành cạch không sứt mẻ, đờng kính viên 10mm Cảm quan Đúng nh mô tả Sắc ký lớp mỏng, phản ứng tạo tủa có màu DĐVN III Đúng 80% USP 26 3.76% 28.59% 55.02% 84.11% Đạt Nhận xét: Viên làm đạt tiêu chuẩn chất lợng nh đề xuát LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bảng 15: Kết thử độ đồng khối lợng viên Bảng 16: Kết đo lực gây vỡ viên STT Lực gây vỡ viên (kg) STT Lực gây vỡ viên (kg) XTB SD 6.5 11 6.3 302.2 7.0 12 6.8 6.54 ± 0.23 12 299.9 6.8 13 6.5 300.9 13 291.2 6.4 14 6.9 308.7 14 303.5 6.7 15 6.1 286.0 15 293.0 296.3 16 297.7 6.6 16 6.3 302.6 17 307.2 6.7 17 6.5 299.8 18 306.9 6.2 18 6.6 303.2 19 292.7 6.5 19 6.4 10 296.7 20 305.6 10 6.7 20 6.3 STT Viên Khối lợng viên (mg) STT viên 297.2 11 297.0 Khối lợng viên (mg) Tiªu chuÈn: 284.1-314.0 mg XTB ±SD 299.1 ±5.8 Tiªu chuÈn: 6- Kg LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bảng 17: Kết qủa định lợng Diclofenac viên nén TDKD STT Emẫu Ethử Hàm lợng (%) 0.4102 0.3984 96.09 0.4120 0.4015 96.84 0.4191 0.3989 96.21 0.4185 0.4054 97.78 0.4152 0.4152 101.4 0.4129 0.4037 97.37 XTB± SD 97.61 ± 1.79 ETB= 0.4146 Tiêu chuẩn: 95% - 105% so với hàm lợng thiết kÕ LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Viªn Viªn Viªn Viªn Viªn Viªn XTB ± SD 2.15 2.23 1.65 1.36 1.73 2.01 1.85 ±0.33 3.91 3.78 3.64 3.69 3.52 4.01 3.76 ±0.180 15.55 18.23 18.21 17.01 17.65 16.45 17.21 ±1.10 28.56 29.31 27.35 31.11 28.19 27.06 28.59 ±1.48 43.67 44.59 42.12 45.24 42.39 39.78 42.96 ±1.97 54.15 68.21 57.09 72.42 57.43 71.23 56.17 69.25 53.36 66.29 51.92 69.12 55.02 ±2.21 69.4 ±22.17 84.23 85.01 87.53 85.71 82.05 80.19 84.11 ±2.63 94.16 98.84 97.34 94.63 95.12 93.42 95.45 ±1.83 10 99.08 99.86 99.51 100.0 99.96 99.12 99.59 ±0.42 % Diclofenac gi¶i phãng Thêi gian 100 CT11 80 Viªn mÉu 60 40 20 0 10.a % Diclofenac gi¶i phóng Bảng 18: Phần trăm Diclofenac giải phóng từ viên nén lựa chọn đợc 10 Thời gian(giê) t 100 CT11 80 Viªn mÉu 60 40 20 0 0.5 1.5 2.5 Thêi gian(giê) t1/2 10.b Hình 10a,10b: Đồ thị % Diclofenac giải phóng từ viên mẫu CT11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phần Kết luận Đà khảo sát đợc ảnh hởng số tá dợc tới khả giải phóng Diclofenac từ viên nén TDKD Từ kết luận: - Cốt có kết hợp HPMC với Avicel có trình giải phóng dợc chất tốt - Khi giảm tỷ lệ HPMC viên làm tăng tốc độ giải phóng dợc chất từ cốt xác định đợc tỷ lệ HPMC thích hợp 33,3% - Cốt với tỷ lệ thành phần tá đợc công thức HPMC:Avicel: Lactose = 10:7:3 có tốc độ giải phóng dợc chất gần giống viên mẫu trình giải phóng tuyến tính theo mô hình động học bậc 0, Mô hình Higuchi - Cồn PVP có nồng độ cao làm chậm trình giải phóng dợc chát từ cốt PVP 10% phù hợp với cốt tá dợc đà lựa chọn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tõ đa công thức thích hợp cho viên nén Diclofenac TDKD 100mg Công thức cho 1viên: Diclofenac natri 100mg HPMC 100mg Avicel PH101 70mg Lactose 30mg Cån PVP10% võa đủ làm tá dợc dính Talc:Magnesi stearat=9:1 3% khối lợng hạt Bớc đầu đà bào chế đánh giá đợc số tiêu chất lợng viên nén Diclofenac TDKD theo DĐVN III USP 26 Từ đề xuất phơng pháp bào chế viên nén Diclofenac TDKD quy mô phòng thí nghiệm LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Kiến nghị: - Tiếp tục khảo sát ảnh hởng tá trợc trơn, lực nén, phơng pháp bào chế tới khả giải phóng dợc chất từ viên nén Diclofenac TDKD - Khảo sát chế phẩm Invivo - Nghiên cứu độ ổn định chế phÈm LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ... : Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dợc Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Với mục tiêu sau: Bo chế khảo sát ảnh hởng số tá dợc tới khả giải phóng dợc chất từ viên. .. số tá dợc tới khả giải phóng dợc chất từ viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài Đánh giá số tiêu chất lợng viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài bào chế LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com... add luanvanchat@agmail.com 1.1 .Viên nén tác dụng kéo dài dùng qua đờng tiêu hóa Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng hấp thu dợc chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dợc