LUẬN văn THẠC sĩ nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt ROTUNDIN SULFAT giải phóng kéo dài

Tổng quan về Rotundin

Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin

Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin

Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol

Tính chất lý hoá

- Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị

- Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin dễ tan trong nước

- Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]

- Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8].

Tác dụng dược lý

Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm Với liều cao có tác dụng chống

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên Rotundin có tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột cống Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5-

HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27] Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng có thể do hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3 Tác dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2 Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]

Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27].

Chỉ định

- Điều trị chứng lo âu, mất ngủ

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng

- Hỗ trợ điều trị cai nghiện.

Dược động học

Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin còn ít Do đó, những hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này còn nhiều hạn chế Hong Z.H và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó bằng ống luồn cùng với 5ml nước Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5;

15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ Định lượng nồng độ thuốc trong máu thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13] Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán (60mg rotundin) Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng với

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11].

Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường

- Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma)

- Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco)

- Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá).

Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài

Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]

Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước

(MTC: nồng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồng độ tối thiểu có tác dụng) Hình 1.2 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc

A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài

Phân loại thuốc giải phóng kéo dài

Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm)

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên)

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1].

Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài

- Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,… Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…)

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc

- Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1]

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

- Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thật bào chế cao Khi uống, quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể

- Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18].

Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion [1,2]

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid, Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat, Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1,2]

1.2.4.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài

Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]

1.2.4.3 Cơ chế trao đổi ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]

1.2.3.4 Cơ chế hòa tan a) Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc b) Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC,…

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

ℎ A(Cs –C) Trong đó: D: hệ số khuếch tán của dược chất

H: bề dày khuếch tán A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs: nồng độ bão hòa dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]

- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt Vì vậy, lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa

- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]

-Với cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, trong đó chủ yếu là các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hóa, ) Các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit) Sau khi uống, cốt bị hệ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym) [1,2].

Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước

Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước

Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thành lớp gel quyết định lượng thuốc giải phóng Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuếch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [1]:

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước a Cốt ăn mòn b Cốt thân nước

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Lớp gel Lớp khuếch tán

Lớp ăn mòn Ăn mòn bề mặt

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC

Tuy nhiên, quá trình hydrat hóa tiếp tục xảy ra, polyme thoát ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan Đối với các dược chất dễ tan có thể giải phóng theo cả cơ chế khuếch tán và ăn mòn nhưng còn đối với các dược chất ít tan thì ăn mòn lại là cơ chế nổi bật

[20] Như vậy, để bào chế được hệ kiểm soát GPDC thì quá trình hydrat hóa polyme và tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng tốt để ngăn cản sự GPDC.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GPDC từ hệ cốt thân nước như: Khả năng hòa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mòn polyme, đặc tính hòa tan hoặc khuếch tán hoặc phân bố của dược chất vào cốt polyme, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ [15] Độ nhớt và tính đàn hồi của polyme cũng ảnh hưởng đến việc GPDC

1.3.3.1 Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel Bên cạnh đó, cơ chế giải phóng chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa Trong trường hợp này việc kiểm soát ăn mòn cốt có thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hòa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngoài môi trường

Ngoài ra, quá trình giải phóng cũng chịu ảnh hưởng của một số yếu tố có liên quan như pH, mức độ và tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel Đối với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC có độ nhớt cao: HPMC K4M CR, K15M CR hoặc K100M CR Còn đối với các dược chất ít tan, các HPMC có độ nhớt thấp K100 LV CR và E50 LV thường cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mòn

1.3.3.2 Ảnh hưởng của tá dược trương nở

Một số đặc tính của TD trương nở đã được chứng minh có ảnh hưởng đến tốc độ GPDC như: Kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hoá học và nồng độ sử dụng Kích thước tiểu phân càng mịn, tốc độ hydrat hóa polyme càng nhanh do đó việc kiểm soát GPDC sẽ tốt hơn Tốc độ GPDC giảm khi sử dụng các loại HPMC hoặc chitosan có khối lượng phân tử cao hơn Tuy nhiên, cũng có một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tốc độ GPDC khi sử dụng các loại HPMC có khối lượng phân tử khác nhau Các công thức viên cốt chứa HPMC có độ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nhớt cao hoặc sử dụng với lượng lớn polyme (HPMC, gôm xanthan [19], chitosan) trong viên sẽ tạo gel tốt hơn kết quả làm chậm tốc độ khuếch tán và ăn mòn vì vậy làm chậm tốc độ GPDC Tỷ lệ các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl của HPMC cũng ảnh hưởng đến việc GPDC thông thường theo thứ tự HPMC E (hypromellose

1.3.3.3 Ảnh hưởng của tá dược độn Đối với các TD độn không tan trong nước và có khả năng trương nở kém như MCC đóng vai trò chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC Đối với các dược chất có độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của

TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính

1.3.3.4 Ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH và giúp ổn định thuốc

Mức độ kiểm soát của vi môi trường pH phụ thuộc vào hằng số ion hóa và khả năng hòa tan của TD điều chỉnh Thông thường, pKa của acid cao hơn thì vi môi trường pH sẽ cao hơn Thêm vào đó, để kiểm soát vi môi trường pH, polyme điều chỉnh pH cũng có thể làm thay đổi lớp gel, tốc độ ăn mòn cốt và ảnh hưởng đến tốc độ GPDC [26] Việc phối hợp cả hai dạng trên cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình giải phóng không phụ thuộc vào pH

Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và

TD điều chỉnh pH [26] Trong hệ cốt, việc thêm vào một TD khối lượng phân tử nhỏ điều chỉnh pH (như acid tartric hoặc acid citric) có thể hòa tan trong nước dẫn đến việc tạo thành lớp gel nhanh hơn và làm thay đổi pH trong lớp gel

Tá dược điều chỉnh pH cũng được sử dụng để tạo ra sự ổn định cho các thành phần trong hệ cốt Ví dụ: Bupropion HCl là một thuốc có tác dụng giảm đau và bị phân hủy trong môi trường base, để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh (acid tartric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl) có thể tạo ra sự ổn định cho dược chất vì cung cấp môi trường acid xung quanh dược chất nên ngăn cản được sự phân hủy [24]

1.3.3.5 Ảnh hưởng của muối và các chất điện phân

Thông thường, khi nồng độ của ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hòa tan và hydrat hóa giảm Các ion ảnh hưởng đến khả năng hydrat hóa polyme ở nhiều mức độ khác nhau Tính nhạy cảm của các cellulose ether đối với ion ảnh hưởng

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU theo thứ tự hòa tan của các ion (clorid < tartarat < phosphat và kali < natri) [14] Sự thay đổi trạng thái hydrat hóa của polyme trong dung dịch được chứng minh là chịu ảnh hưởng bởi độ nhớt của môi trường hòa tan Ở mức ion thấp, sự hydrat hóa polyme không bị ảnh hưởng nhưng ở mức ion hóa cao làm ngăn cản việc tạo thành lớp gel

Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào loại polyme và tính tan của các ion Ảnh hưởng của chất điện phân hay muối chỉ quan trọng trong trường hợp sử dụng nồng độ lớn và phụ thuộc vào thành phần của môi trường hòa tan

1.3.3.6 Ảnh hưởng của quá trình bào chế Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như không đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hóa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên

1.3.3.7 Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuốc

Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén có thể ảnh hưởng đến diện tích bề mặt và quá trình GPDC từ cốt HPMC Các viên chứa HPMC có kích thước và hình dạng khác nhau nhưng có cùng một hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích sẽ cho quá trình GPDC tương tự nhau [22].

Một số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat

Ở Việt Nam các nghiên cứu mới chỉ tập trung nghiên cứu cải thiện độ tan của rotundin trong đường tiêu hóa như bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin

[7], nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin [4], nghiên cứu hệ tự vi nhũ hóa rotundin [5], nghiên cứu ảnh hưởng của polymer tới quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin [8], nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base để nâng cao hiệu quả điều trị [6]

Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã thực hiện nghiên cứu: Tối ưu hóa bào chế công thức viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài [3] Kết quả công thức bào chế cho viên nén RS GPKD tối ưu gồm: RS: 76,6 mg; lactose: 23,4 mg; HPMC K4M: 76,3 mg; NaCMC: 31,6 mg; magnesi stearat : talc (9:1):3% hạt khô; cồn PVP 10%: vừa đủ; Avicel PH102: 92,1 mg; lực gây vỡ viên: 8 ± 0,5 KP Sau 8 giờ, viên giải phóng được khoảng 80,3% RS Đồng thời cho giá trị f2 = 75,15; 2 đường cong

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU hòa tan giữa thực nghiệm và phần mềm dự đoán tương đương nhau theo quy định của FDA

Từ việc tổng quan các tài liệu tham khảo và các nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa RS, đề tài lựa chọn tá dược tạo cốt thân nước để bào chế viên RS giải phóng kéo dài Phương pháp xát hạt ướt với những ưu điểm như đảm bảo dược chất dễ phân phối vào từng viên do đó dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và về hàm lượng dược chất [2], cải thiện được nhược điểm về mặt hóa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS nên được lựa chọn làm phương pháp nghiên cứu

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên vật liệu và thiết bị

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Rotundin sulfat chuẩn 98,5% Việt Nam TCNSX

2 HPMC (Metholose 100.000 RS) Shin-Etsu USP 24

3 Gôm Xanthan Trung Quốc USP

4 HPMC (Metholose 4000 SR) Trung Quốc USP 24

5 Avicel PH 101 Đài Loan BP 2000

7 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29

8 Na2HPO4 Trung Quốc BP 98

9 NaH2PO4 Trung Quốc BP 98

11 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

- Máy dập viên tâm sai (Đức)

- Máy thử độ hoà tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản)

- Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ)

- Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức)

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây các cỡ 180,

Nội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài Đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR;

Chứng minh quá trình GPDC theo Higuchi

Bào chế và đánh giá các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt metholose 100.000 RS Đánh giá ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên

Ngoại suy ra công thức viên, đánh giá lại khả năng GPDC của viên dự đoán và tối ưu hóa công thức dựa trên phần mềm thiết kế thông minh Đánh giá lại khả năng GPDC của viên tối ưu

Phương pháp thực nghiệm

Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2] Công thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản

STT Nguyên liệu Số lượng

2 Tá dược tạo cốt Thay đổi theo nghiên cứu (100 -160 mg)

3 Tá dược độn Thay đổi theo nghiên cứu ( 0 – 78,5 mg)

Tổng khối lượng viên 300 mg

• Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250

• Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất

• Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm

• Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút Xát hạt qua rây 500

• Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%

• Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khô

• Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP

2.3.2 Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt)

Khối bột (hạt) có khối lượng các định được cho vào ống đong chính xác, đọc thể tích khối bột Khối lượng riêng thô là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột (hạt)

Sau đó khối bột (hạt) được đặt lên máy và gõ với tần số xác định để có thể đặc khít nhất Khối lượng riêng biểu kiến là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích khối bột (hạt) sau khi lắc, gõ

Cân m (g) bột (hạt) cho vào ống đong 50 ml, đọc thể tích khối bột (Vt) Đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thời gian gõ 500 giây Đọc thể tích khối bột sau khi gõ (Vbk)

- Kết quả: Khối lượng riêng (d t ), khối lượng riêng biểu kiến (d bk ) được tính theo công thức: d t = 𝑚

Từ kết quả trên xác định chỉ số Carr (C) theo công thức:

𝑑𝑏𝑘−𝑑𝑡 𝑑𝑏𝑘 x 100 Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt) C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém

- C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy được

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén

Cân khoảng 10 đến 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1g rotundin sulfat, lắc với 70 ml nước trong 15 phút, thêm nước vừa đủ 100,0 ml và trộn đều Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml bằng nước, trộn đều Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 283 nm, cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nước

Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo công thức:

Trong đó: Dt: Mật độ quang của dung dịch thử (Abs)

Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn (Abs) mt: Khối lượng của bột viên cân để định lượng (g) m c : Khối lượng RS chuẩn cân để định lượng (g)

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên

2.3.4.1 Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên

Nguyên tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F vừa đủ để làm vỡ viên Độ cứng của viên có thể được biểu diễn nhờ đại lượng H:

H = F/IIdh Trong đó: H là độ cứng của viên (N/cm 2 )

F là lực bẻ vỡ viên (N) d là đường kính viên (cm) h là độ dày viên (cm)

Làm 10 viên lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: viên có độ cứng H > 50 (N/cm 2 ) là chấp nhận được

2.3.4.2 Đánh giá khả năng giải phóng RS từ viên nén dạng cốt GPKD

Sử dụng máy thử độ hòa tan DRS – 14 để đánh giá tốc độ giải phóng RS từ viên trong 8 giờ trong môi trường pH = 7,2 với điều kiện và các bước tiến hành như sau:

+ Điều kiện thử: tốc độ quay: 100 vòng/phút, môi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5 0 C

+ Thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 giờ Hút 7ml mẫu, có bù dịch sau mỗi giờ

+ Định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại tại bước sóng 283 nm [1]

+ Từ các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 bằng phương pháp điểm chuẩn

Từ đó, suy ra hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải phóng từ viên

Trong đó: Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)

Ci-1: nồng độ dung dịch thử đã hiệu chỉnh tại thời điểm trước đó (mg/ml)

Dc: mật độ quang dung dịch chuẩn (Abs)

D n : mật độ quang của dung dịch thử hút ở lần thứ n (Abs) fn: hệ số pha loãng V: thể tích môi trường thử hòa tan (V = 900 ml)

V0: thể tích mẫu dung dịch thử lấy ra mỗi lần (V0= 7 ml) m: hàm lượng dược chất của mẫu viên nén (mg)

Mỗi lần làm 3 lần lấy kết quả trung bình

So sánh đồ thị hòa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2 theo quy định của FDA: f2 = 50.lg{[1 + 1

Trong đó: n: số điểm lấy mẫu

Rt: tỷ lệ (%) dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu dự đoán Tt: tỷ lệ (%) dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu Đánh giá: + 50 ≤ f2 ≤ 100: hai đồ thị được coi là tương đương

+ Nếu f2 = 100: hai đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn

+ Nếu f2 = 50: hai đồ thị có sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

+ Nếu f2 < 50: hai đồ thị được coi là không tương đương

2.3.5 Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus để phân tích quá trình giải phóng dược chất từ viên theo các mô hình động học sau: bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer-Peppas

Căn cứ vào giá trị AIC và R 2 HC định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế nhất Công thức tính giá trị AIC:

AIC = n x ln (σ 2 ) + 2 x p Trong đó: n là cỡ mẫu, σ 2 là phương sai và p là số tham số trong mô hình Công thức tính:

𝑛−𝑝(1 − R 2 ) Trong đó: n: số điểm lấy mẫu p: số tham số của mô hình

So sánh giá trị AIC và R 2 HC khi khớp với các mô hình động học, giá trị AIC nhỏ nhất và/hoặc R 2 HC lớn nhất tương ứng với mô hình phù hợp nhất

Các mô hình động học:

• Động học bậc 0: Qt = Q 0 + k 0 t Trong đó: Qt: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Q0: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t k0: hằng số tốc độ giải phóng bậc không t là thời gian (h)

Mô hình động học bậc 0 có thể được sử dụng để mô tả sự GPDC từ nhiều dạng bào chế giải phóng có kiểm soát như hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất có độ tan thấp, hệ màng bao, hệ thẩm thấu

• Động học bậc 1: C = C0.(1 – e -kt ) Trong đó: C: % dược chất giải phóng ở thời điểm t

C0: % dược chất giải phóng ở thời điểm t∞ (100%) k: hằng số tốc độ giải phóng bậc 1

Mô hình động học bậc 1 được sử dụng để mô tả sự giải phóng dược chất dễ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU tan trong nước từ cốt xốp

Trong đó: m: tỷ lệ dược chất giải phóng trong dung dịch tại thời điểm t a: tham số tỷ lệ xác định thang chia thời gian của quá trình giải phóng

Ti: tham số định vị biểu diễn thời gian tiềm ẩn trước khi quá trình giải phóng bắt đầu b: tham số hình dạng đặc trưng cho dạng đồ thị giải phóng

• Mô hình Higuchi: Qt = KH.t 1/2 Trong đó: KH: hằng số giải phóng theo động học Higuchi

Qt: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t

Higuchi đã mô tả quá trình giải phóng dược chất như là một quá trình khuếch tán theo định luật Fick phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian Mô hình này có thể áp dụng cho nhiều dạng bào chế giải phóng có điều chỉnh như một vài hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất dễ tan trong nước

• Mô hình Hixson – Crowell: Q = Q0.(1- (1- Kst) 3 ) Trong đó: Q: lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t

Q0: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Ks: hằng số liên quan đến bề mặt – diện tích

• Mô hình Korsmeyer – Peppas: Q t /Q∞ = K k t n Trong đó: n: hệ số giải phóng

Kk: hằng số giải phóng theo động Korsmeyer

Mô hình Korsmeyer – Peppas được sử dụng để phân tích sự giải phóng dược chất từ các cốt polyme khi cơ chế giải phóng chưa được biết rõ hoặc có nhiều cơ chế giải phóng cùng thể hiện đồng thời

2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

Phương pháp bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài cho công thức có phần trăm giải phóng dược chất tốt nhất sau mỗi giờ được lựa chọn làm phương pháp để tiến hành bào chế các viên nén RS GPKD trong phần thiết kế thí

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nghiệm và tối ưu hóa công thức như sau:

Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 (Umetrics Inc, USA): thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm

Xác định các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức: sử dụng phần mềm FormRules v2.0 (Intelligensys Ltd, UK) để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào đến sự giải phóng dược chất

Tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình mạng reuron nhân tạo INForm v3.1

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong môi trường methanol

Tiến hành đo độ hấp thụ quang của dãy dung dịch chuẩn rotundin trong methanol cú nồng độ từ 5 -50 àg/ml Xõy dựng đồ thị thể hiện mối tương quan giữa nồng độ rotundin và độ hấp thụ quang Kết quả được thể hiện ở hình 3.1

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol

Từ giá trị hệ số tương quan R 2 = 0,9989 > 0,995 ta thấy, với nồng độ dung dịch rotundin sulfat trong dung mụi methanol từ khoảng 5 đến 50 àg/ml thỡ nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch có mối tương quan tuyến tính

Kết quả độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH = 1,2; pH = 4,5; pH = 6,8 được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Kết quả đo độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH Abs C (àg/ml)

Từ bảng 3.1 ta thấy độ tan của RS trong môi trường pH 4,5 – 6,8 tốt hơn trong môi trường pH 1,2

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ lần lượt là 0,00167; 0,0025; 0,0033;

0,005; 0,01 mg/ml, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 283 nm Kết quả thể hiện trong bảng 3.2 và hình 3.2

Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sóng 283 nm

Nồng độ (mg/ml) 0,00167 0,0025 0,0033 0,005 0,01 Độ hấp thụ quang

Hình 3.2 Đường chuẩn của dung dịch RS trong môi trường đệm phosphat 7,2

Trong khoảng nồng độ của RS từ 0,0167mg/ml – 0,01mg/ml có sự tuyến tính của nồng độ RS và mật độ quang trong các môi trường hòa tan ở bước sóng tương ứng như trên với hệ số tương quan R 2 xấp xỉ 1

Vì vậy, chúng tôi sử dụng phương pháp đo quang trong môi trường pH = 7,2 để tiến hành khảo sát nồng độ RS giải phóng ra môi trường sau những khoảng thời gian 8 giờ

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng

Sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan với cùng một lượng để làm tá dược tạo cốt bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế được trình bày trong bảng 3.3 Định lượng hàm lượng dược chất trong các mẫu viên bằng phương pháp đo quang, hàm lượng dược chất nằm trong khoảng 99 ± 5%

Bảng 3.3 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu viên bào chế được theo phương pháp ở mục 2.3.4.2, kết quả được trình bày trong bảng 3.4 và hình 3.3

Bảng 3.4 Kết quả giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,02

Hình 3.3 Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Việc sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan để kiểm soát giải phóng và dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính, nhận thấy hạt thu được có khả năng chịu nén tốt và cho viên đạt độ cứng (8±0,5 kP) So sánh Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan với cùng tỷ lệ cho thấy: Tỷ lệ rotundin sulfat giải phóng theo thời gian tăng theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR

< gôm xanthan Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên cứu tiếp theo

Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt Metholose 100.000 RS theo phương pháp ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của

Thành phần Khối lượng trong các công thức (mg)

CT1 CT4 CT5 CT6 CT7

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Kết quả phần trăm giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS được cho bởi bảng 3.6

Bảng 3.6 Kết quả giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,00

Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS

Kết quả ở bảng 3.6 và hình 3.4 cho thấy khi tăng lượng Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần Viên CT4 có thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ nên được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin

Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với tá dược độn lactose và Avicel PH101 với các tỷ lệ khác nhau theo phương pháp ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế được trình bày trong bảng 3.7

Bảng 3.7 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong CT4,

Thông số CT4 CT8 CT9 dt (hạt) 0,21 0,20 0,20 dbk (hạt) 0,24 0,23 0,23

Từ bảng 3.8 nhận thấy chỉ số Carr của các công thức đều ≤ 16, do đó độ trơn

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU chảy của hạt khá tốt khi tỷ lệ các tá dược độn khác nhau

Bảng 3.9 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Lượng rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Kết quả ở bảng 3.9 và hình 3.5 cho thấy loại và tỷ lệ tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Khi thay đổi tỷ lệ tá dược độn lactose -

Avicel PH101 (1:0, 1:1, 1:2) tốc độ giải phóng rotundin sulfat trong 2 giờ đầu có xu hướng giảm dần Các viên CT4, CT8, CT9 đều cho quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ.

Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus phân tích động học giải phóng RS từ các mẫu viên CT4, CT8 và CT9

Bảng 3.10 Phương trình khớp mô hình CT4 bằng phần mềm Splus

Mô hình CT4 Phương trình sau khi khớp

Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.371723xt 0.899598 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1-0.085782 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 34.899300xt 0.495651

Bảng 3.11 Giá trị AIC của mô hình CT4

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.277346t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.240473 xt 1.102620 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0751368 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 26.869500xt 0.618275

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.238352t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.17484xt 1.21130 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0659201 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 20.682400xt 0.734677

Qua kết quả đánh giá chỉ số AIC của các mô hình giải phóng đối với khả năng giải phóng dược chất của viên nén rotundin sulfat dạng cốt GPKD CT4, CT8, CT9 ta nhận thấy, mô hình động học Higuchi có chỉ số AIC bé nhất (CT4: 7,63, CT8: 5,76, CT9: 16,92) Như vậy, động học giải phóng của cả 3 mẫu viên CT4, CT8, CT9 phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi

Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Từ kết quả nghiên cứu sơ bộ, lựa chọn công thức cơ bản của viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài gồm: Rotundin sulfat: 120 mg; Metholose 100000 RS: 120 mg; Avicel PH101 thay đổi; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose thay đổi; độ cứng viên thay đổi; tổng khối lượng viên 300 mg Mức và khoảng biến thiên độc lập được xác định từ sàng lọc công thức thực nghiệm

Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập

Các biến độc lập Kí hiệu Mức trên

Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 Độ cứng (kP) X3 10 8 6

Với mục tiêu bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài, các biến phụ thuộc được chọn là tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên theo gần giống với mô hình động học Higuchi Các biến phụ thuộc và yêu cầu về tỷ lệ giải phóng rotundin sulfat được trình bày ở bảng 3.17

Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%)

% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 30

% RS giải phóng sau 3 giờ Y2 30 – 50

% RS giải phóng sau 8 giờ Y3 ≥ 80

Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo thiết kế hợp tử tại tâm, với 3 biến đầu vào cho 11 thí nghiệm và 4 thí nghiệm ở tâm được trình bày ở bảng 3.18

Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài bằng phương pháp được đề cập ở mục 2.3.1 (mỗi mẫu 50 viên) Sau đó, để viên ổn định trong 1-2 ngày, bảo quản trong túi nilon để nơi thoáng mát, tránh ánh sáng Tiến hành đo độ hòa tan của rotundin sulfat từ viên theo phương pháp đề cập ở mục 2.3.4.2 Kết quả đánh giá tỷ lệ % rotundin sulfat được giải phóng từ viên được trình bày ở bảng 3.19

Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

Kết quả ở bảng 3.19 cho thấy: Tất cả 11 công thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ

3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0 Kết quả được trình bày ở bảng 3.20

Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH 101 Độ cứng

(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng )

Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất sau 3 giờ

Lactose ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất sau 1 giờ và 8 giờ Độ cứng viên ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tại 3 mốc thời gian: 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ

Mặt đáp các biến phụ thuộc:

Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng

Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101

Hình 3.8 Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose Ảnh hưởng của lactose: ở mặt đáp Y1 và Y8 cho thấy, khi tăng lượng lactose trong viên đến 35,1 mg, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Khi lượng lactose tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phóng dược chất lại có xu hướng tăng Ảnh hưởng của Avicel PH101: ở mặt đáp Y3, khi hàm lượng Avicel PH101 trong viên tăng, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Ảnh hưởng của độ cứng: ở mặt đáp Y1, Y3, Y8, khi độ cứng viên tăng từ 6kP đến 10 kP, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần

3.5.4 Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 như sau: X1 = 34,5 mg; X2 24,0 mg; X3 = 8 kP Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 47,89%; Y8 = 83,83 %

Như vậy, công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài tối ưu: Rotundin sulfat 120 mg, Metholose 100.000 RS: 120 mg; Avicel PH101 24,0 mg; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose 34,5 mg; độ cứng viên

8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg

Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu và đánh giá độ hòa tan viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài, so sánh với giá trị tỷ lệ % dược chất giải phóng dự đoán tại thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ Kết quả trình bày trong bảng 3.21

Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu (n = 12)

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian f 2

Từ kết quả ở bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng tại các thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đoán bằng phần mềm INForm 3.1 (f2 y,543 > 50 )

BÀN LUẬN

Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã được biết đến từ lâu và có nhiều ứng dụng trong công nghệ sản xuất dược phẩm vì dễ thiết kế công thức bào chế, dễ dàng nâng quy mô và có thể sử dụng được với nhiều loại polyme khác nhau

Việc quan trọng nhất trong thiết kế công thức thuốc dạng này là lựa chọn được tá dược kiểm soát phù hợp để duy trì quá trình giải phóng dược chất như mong muốn

Rotundin đã được sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau dưới dạng viên nén Tuy nhiên, rotundin có độ tan trong nước và sinh khả dụng đường uống khá thấp điều này làm cản trở việc ứng dụng rotundin trong điều trị

Trong các phương pháp bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt được sử dụng nhiều hơn cả, nhận thấy phương pháp xát hạt ướt dễ dàng thực hiện và cải thiện được nhược điểm về mặt hóa lý của RS nên lựa chọn phương pháp này để bào chế viên nén RS GPKD Trong nghiên cứu này, sử dụng phương pháp tạo hạt ướt, nhận thấy các đặc tính của hạt thu được tương đối tốt: tỷ trọng biểu kiến hạt cao chứng tỏ hạt chắc, chỉ số Carr ≤ 15 chứng tỏ hạt trơn chảy tốt

Hiện nay, có rất nhiều tá dược thân nước tạo cốt kiểm soát giải phóng dược chất Đề tài sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với cùng tỷ lệ để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên, kết quả cho thấy: Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau Độ nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt HPMC có độ nhớt càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hydrat hóa và bề dày của lớp gel

Metholose 4000 SR và 100.000 RS có khả năng trương nở và tạo gel bền vững hơn gôm xanthan nên kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn Trong đó, Metholose 100.000 RS có độ nhớt cao hơn Metholose 4000 SR nên kiểm soát tốt hơn quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên [16] Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS trong công thức làm giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) [3]

Loại và tỷ lệ tá dược độn cũng được chứng minh có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của nhiều dược chất khác nhau Trong nghiên cứu này, lactose và Avicel

PH101 được lựa chọn với các tỷ lệ khác nhau để khảo sát ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Tuy nhiên sự ảnh hưởng này không nhiều như sự ảnh hưởng của Metholose Lactose là tá dược độn dễ tan trong nước, ít hút ẩm, dễ tạo hạt, dễ sấy khô, khả năng giải phóng dược chất ít chịu ảnh hưởng bởi lực nén Việc sử dụng lactose làm tăng tính thấm nước vào cốt, tăng kênh dẫn nước, do đó cho tốc độ giải phóng nhanh hơn khi sử dụng đơn độc Avicel PH101 với tỷ lệ phù hợp có khả năng trương nở, làm viên chắc nên góp phần tạo ra sự bền vững cho hàng rào gel hóa

Vì vậy, khi tăng tỷ lệ Avicel PH101, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên có xu hướng giảm trong 2 giờ đầu Các công thức viên CT4, CT8, CT9 đều cho quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ ở các mức độ khác nhau

Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) và tá dược độn không tan (Avicel PH101) đều ảnh hưởng không đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Dữ liệu hòa tan cho thấy việc duy trì giải phóng dược chất tốt hơn khi sử dụng tá dược độn không tan trong nước Avicel PH101 Điều này cũng được chứng minh tương tự như trong các nghiên cứu khác bào chế hệ cốt giải phóng kéo dài chứa HPMC [10, 15,16] Avicel PH101 là tá dược độn, có khả năng làm viên chắc, mặc dù có khả năng trương nở nhưng do HPMC có độ nhớt rất cao nên tác động của tá dược này đến giải phóng dược chất không rõ rệt ở các thời điểm 1 giờ và 8 giờ Ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn không tan trong nước (Avicel PH 101)

Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Lực nén liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC Với lực nén viên lớn việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt giảm, do đó giảm khả năng thấm nước từ môi trường hòa tan, làm giảm tốc độ hòa tan đặc biệt ở các giờ đầu

Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức sử dụng trong nghiên cứu cho phép thống kê các xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm và dự đoán được công thức tối ưu sát với thực nghiệm Kết quả phân tích động học giải phóng dược chất còn giúp dự đoán độ hòa tan liên quan tới lựa chọn tá dược phù hợp với độ tan của dược chất nhằm ứng dụng cho các nghiên cứu sâu hơn về mối tương quan sinh khả dụng sau này Kết quả thử độ hòa tan của viên tối ưu được so sánh với dự đoán bằng hệ số tương đồng f2, từ đó lựa chọn được công thức viên có đồ thị giải phóng gần với dự đoán nhất với mô hình

Dữ liệu giải phóng dược chất từ hệ cốt diễn ra phức tạp, có thể tuân theo nhiều mô hình động học khác nhau và quá trình khuếch tán có thể xảy ra đồng thời với quá trình ăn mòn cốt Cơ chế giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đó chủ yếu là tá dược kiểm soát và phương pháp bào chế

Phần mềm Splus được sử dụng để phân tích động học giải phóng theo 7 mô hình như: bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas Việc sử dụng Metholse 100.000 RS để tạo cốt cho thấy phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi và tốc độ giải phóng RS từ viên tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian Điều này cũng tương tự với nhiều nghiên cứu khác bào chế dạng cốt thân nước GPKD với tá dược tạo cốt là HPMC

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được 2 mục tiêu đề ra:

1 Đã khảo sát được ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên

• Ảnh hưởng của Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan đến quá trình giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng RS từ viên tăng theo thứ tự sau:

Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < Gôm xanthan

Tiêu đề	NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Tác giả	Đỗ Thị Hà
Người hướng dẫn	TS. Trần Thị Vân Anh, PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
Trường học	Đại học Quốc gia Hà Nội
Chuyên ngành	Dược học
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp Đại Học
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	56
Dung lượng	1,58 MB