TỔNG QUAN
Tổng quan về loratadin
1.1.1 Công thức hóa học và tính chất vật lý
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của loratadin
Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat [8, 33] và công thức phân tử là C22H23ClN2O2 Ngoài loratadin, thuốc kháng histamin thế hệ hai còn có fexofenadin, cetirizin, levocetirizin
Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước, tan tốt trong aceteon, chloroform, methanol, toluen Theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), loratadin thuộc nhóm II là nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém Độ tan của loratadin trong nước dưới
1 mg/ml ở 25 o C Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137 o C [8, 33], giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [19]
Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic Loratadin cho thấy tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ hai khác
Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [2, 8]
Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6 nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương Khi dùng loratadin chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [1, 2]
Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin) Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ
98% loratadin liên kết với protein huyết tương Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ gan Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg
Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [1, 2, 8]
1.1.4 Một số dạng bào chế
Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002 Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [21] Ngoài dạng viên nang và viên nén, loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg loratadin với
Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ Ấn Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi lora
Tổng quan về hệ phân tán rắn (HPTR)
Hệ phân tán rắn là hệ mà một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang rắn hoặc cốt trơ về mặt dược lý được điều chế bằng nhiều phương pháp
[5, 11] Trong đó, dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình
Sekiguchi và Obi là những người đầu tiên đặt nền móng nghiên cứu hệ phân tán rắn vào năm 1961 như là một biện pháp để cải thiện độ tan và tăng sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước bằng cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất đó và một chất dễ tan trong nước (urê) [25] HPTR cho đến ngày nay đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, độ ổn định, che dấu mùi vị hay kiểm soát giải phóng dược chất nhằm làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi đưa vào dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc mỡ hay thuốc tiêm
Căn cứ vào cấu trúc lý hóa mà người ta phân HPTR thành các loại như sau [11]:
- Hỗn hợp eutecti đơn giản
- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang
- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh
- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang
- Sự kết hợp của các loại trên
1.2.3 Cơ chế làm tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR
HPTR làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan theo một số cơ chế như HPTR làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, trúc dung dịch rắn Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan Dược chất được chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định hình trong HPTR Độ tan của dược chất ở trạng thái vô định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan Hơn nữa, sự có mặt của chất mang thân nước (acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea ) và chất diện hoạt trong HPTR làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất [11, 27, 34]
1.2.4 Ưu nhược điểm của HPTR
HPTR cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ hòa tan của dược chất qua cơ chế giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, tồn tại ở dạng vô định hình, từ đó tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng Do có chất mang thân nước bao quanh mà HPTR còn cải thiện cả độ ổn định của dược chất [35]
Mặc dù có nhiều ưu điểm nhưng HPTR lại không ổn định làm cho dược chất bị kết tinh lại từ trạng thái vô định hình trong quá trình bảo quản dẫn đến giảm sinh khả dụng Một trong những lí do khiến HPTR không ổn định là do chất mang dễ hút ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh tinh thể khi bảo quản Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa
Không chỉ tính chất vật lý mà các đặc điểm, tính chất của từng phương pháp cần được xem xét kĩ càng: như phương pháp đun chảy cần quan tâm tới nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh, hay đối với phương pháp dung môi thì là loại dung môi, tỷ lệ dược chất/dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi Một nhược điểm khác của HPTR là mối tương quan kém giữa dữ liệu hòa tan in vitro và sự hấp thu khi làm in vivo [35]
1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
1.2.5.1 Yêu cầu đối với chất mang
Tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số yêu cầu sau [15]:
- Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa
- Không độc, trơ về mặt dược lý
- Có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan
- Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng thuốc dự kiến
- Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt động học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi phải dễ tan trong dung môi hòa tan và dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao
1.2.5.2 Một số chất mang thường sử dụng
PEG có nhiều khối lượng phân tử khác nhau từ 200 - 300000 nhưng PEG 4000 -
6000 là những loại được dùng phổ biến làm chất mang trong HPTR với dược chất ít tan
PEG có nhiều ưu điểm như bền về mặt lý hóa, ít bị ảnh hưởng bởi vi khuẩn nấm mốc, không độc, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [27]
Ngoài ra, các loại PEG đều có nhiệt độ nóng chảy dưới 65ºC lại tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thuận lợi khi bào chế HPTR bằng các phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi
Tuy nhiên PEG rất dễ hút ẩm và độ nhớt thay đổi theo khối lượng phân tử nên xem xét về độ ổn định và lựa chọn PEG phù hợp với mục đích bào chế HPTR
PVP được trùng hợp từ vinylpyrrolidon có trọng lượng phân tử từ 2500 đến
3000000 Một số loại thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP Do khả năng hòa tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thích hợp dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi Tương tự PEG, PVP có thể cải thiện khả năng thấm ướt của dược chất ít tan [27] Độ dài chuỗi của PVP có ảnh hưởng rất lớn đến độ hòa tan của HPTR, khi tăng chiều dài chuỗi độ hòa tan trong nước của PVP kém hơn và độ nhớt giảm dần Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR
HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5 - 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm hydroxypropyl Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethan và methanol với dichloromethan [18]
Urê là chất chuyển hóa bình thường của cơ thể, không độc, trơ về tác dụng dược lý Ngoài ra, urê có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ tan trong nước và tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ, do đó phù hợp với cả hai phương pháp đun chảy và dung môi [18, 27]
Thích hợp với phương pháp nghiền do chúng không bền ở điểm chảy Các đường hay dùng như manitol, fructose, lactose và đặc biệt là β-cyclodextrin β-cyclodextrin có khả năng tạo thành phức chất lồng làm tăng độ tan cho dược chất ít tan Hiện nay β- cyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl β-cyclodextrin được nghiên cứu ứng dụng nhiều [18]
Tổng quan về phương pháp phun sấy
Phun sấy là phương pháp tạo hạt từ dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu được phun dưới dạng sương mù hoặc giọt nhỏ để bốc hơi trong luồng không khí nóng, các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu [3]
1.3.2 Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy
Phương pháp phun sấy là phương pháp loại bỏ dung môi trong bào chế HPTR với nhiều ưu điểm Khác với phương pháp nóng chảy, phun sấy có khả năng loại bỏ dung môi nhanh chóng, thời gian dung dịch hoặc hỗn dịch phun sấy tiếp xúc với nhiệt ngắn nên giảm thiểu ảnh hưởng tới dược chất và chất mang Các thông số máy như áp suất, tốc độ phun dịch, nhiệt độ đầu vào, ảnh hưởng đến tính chất vật lý của sản phẩm có thể dễ dàng kiểm soát [35]
Thiết bị và nguyên liệu ít tiếp xúc hơn so với các phương pháp tạo hạt khác làm HPTR hạn chế nhiễm tạp [9] Trạng thái dược chất trong bột thu được sau quá trình phun sấy thường ở dạng vô định hình làm cải thiện độ hòa tan của dược chất Một nghiên cứu của Chouhan và cộng sự cho thấy sự phù hợp của kỹ thuật này để điều chế HPTR của glibenclamid với glycerid polyglycolized HPTR cải thiện về độ hòa tan, tốc độ hòa tan và hiệu quả điều trị của glibenclamid so với tinh thể nguyên chất [10] Hơn nữa, kỹ thuật phun sấy đơn giản có thể mở rộng quy mô, sản xuất liên tục, tiết kiệm được chi phí
Bên cạnh những ưu điểm, phương pháp phun sấy cũng có một số hạn chế như là hiệu suất thấp và phụ thuộc vào quy mô sản xuất Sự mất sản phẩm là do bột bị giữ trong buồng phun hoặc đối với cỏc hạt nhỏ (dưới 2 àm) dễ bị cuốn ra ngoài theo đường khớ thải Chính vì thế nên khả năng bào chế hạt kích thước nanomet cũng bị giới hạn [30]
Quá trình phun sấy thực hiện theo ba giai đoạn cơ bản Giai đoạn đầu tiên là phân tán dung dịch hoặc hỗn dịch thành tiểu phân mù dưới áp lực của súng phun Trong giai đoạn thứ hai, dung dịch hoặc hỗn dịch phun đồng thời với một dòng khí nóng, quá trình bốc hơi dung môi xảy ra khi các tiểu phân mù tiếp xúc trực tiếp với khí nóng Giai đoạn cuối cùng liên quan đến việc tách bột khô khỏi dòng khí và thu gom bột trong các buồng chứa [9]
• Phân tán tạo các tiểu phân mù
Sự khác nhau trong quá trình phân tán dung dịch hoặc hỗn dịch thành các tiểu phân mù là do sử dụng loại súng phun khác nhau Ví dụ súng phun áp lực thường sử dụng để bào chế cỏc hạt cú kớch thước thụ (kớch thước trung bỡnh từ 100 - 300 àm) với độ trơn chảy tốt Nguyên tắc của súng phun áp lực là dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ Đối với súng phun ly tâm thì hạt được tạo ra đồng nhất và thô hơn súng phun áp lực Do tác dụng của lực ly tâm, chất lỏng được cấp vào bị văng ra thành màng mỏng quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc rất lớn Lực ma sát của tác nhân sấy khiến chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti [9]
• Quá trình bay hơi khi tiểu phân mù tiếp xúc với khí sấy
Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự bay hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt Khí sấy được lựa chọn là khí trơ (chủ yếu là nitơ) do thường sử dụng dung môi hữu cơ có nguy cơ cháy nổ cao Có khác nhau ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dòng khí ở một số thiết kế như chuyển động cùng chiều, chuyển động ngược chiều hoặc chuyển động dòng kết hợp
Ngoài ra, kích thước buồng sấy cũng phải được lựa chọn phù hợp để thời gian tiếp xúc giữa tiểu phân với khí nóng đủ dài để tất cả tiểu phân phải được sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy [9]
Thông thường có hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khô Trong hệ thống thứ nhất thì đáy phòng sấy đóng vai trò như máy phân tách Bột phun sấy sẽ được phân tách bởi cyclon và túi lọc tránh được việc thất thoát hạt do bị cuốn theo dòng khí thải ra ngoài Ngược lại ở hệ thống thức hai, sự thu hồi toàn bộ xảy ra trong máy phân tán [9]
Một số thông số về máy ảnh hưởng tới quá trình phun sấy bao gồm [28]:
• Tốc độ bơm dung dịch
Tốc độ phun dịch ảnh hưởng đến kích thước giọt và sự phân tán tiểu phân Ngoài ra, tốc độ phun dịch còn ảnh hưởng đến nhiệt độ đầu ra Khi tốc độ phun dịch tăng thì nhiệt độ đầu ra giảm Tốc độ phun dịch cũng quyết định thời gian mà các tiểu phân mù tiếp xúc với nhiệt độ cao nên ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR
• Nhiệt độ khí đầu vào và đầu ra
Nhiệt độ đầu vào ảnh hưởng đến độ ẩm của sản phẩm sau khi phun sấy, độ ẩm giảm khi tăng nhiệt độ đầu vào Nhiệt độ còn ảnh hưởng tới trạng thái của HPTR Thông thường, tăng nhiệt độ sẽ làm tăng nhiệt độ hóa thủy tinh (Tg) của hợp chất, giảm sự tái kết tinh Tuy nhiên, nhiệt độ quá cao lại có thể ảnh hưởng tới độ bền của dược chất
Loại khí thổi khác nhau như không khí, N2, CO2, ảnh hưởng đến tính chất hóa lý của sản phẩm sau khi phun sấy Ví dụ, nếu muốn thu được kích thước giọt nhỏ hơn và vận tốc giọt lớn hơn thì nên sử dụng các loại khí nhẹ hơn
Loại súng phun và tốc độ súng phun ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước hạt Các loại súng phun khác nhau ở dạng năng lượng sử dụng để phân tán chất lỏng thành tiểu phân mù như là súng phun li tâm, súng phun động năng, súng phun áp lực,
1.3.5 Ứng dụng của phun sấy
Khác với những phương pháp tạo hạt khác, nguyên liệu của kỹ thuật phun sấy là một chất lỏng đồng nhất khiến các thành phần được phân phối đồng đều Sản phẩm hạt có hình cầu, kích thước đồng đều, tỉ trọng thấp và chịu nén tốt Những đặc điểm này làm phương pháp phun sấy phù hợp để sản xuất tá dược dập thẳng [9]
• Thay đổi thuộc tính pha rắn
Việc thay đổi thuộc tính pha rắn rất quan trọng trong việc phát triển các sản phẩm với đặc tính giải phóng thuốc mong muốn Quá trình phun sấy làm thay đổi trạng thái từ dạng tinh thể thành dạng vô định hình làm tăng khả năng hòa tan, tốc độ hòa tan và tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan [9]
Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn loratadin
Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp bốc hơi dung môi để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của PEG 4000, PEG 6000 và PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau đến độ tan của loratadin trong HPTR Kết quả cho thấy với cùng tỷ lệ 1 : 10 (LOR : chất mang), độ hòa tan của HPTR loratadin với PEG
4000, PEG 6000 và PVP K30 tăng lần lượt gấp 2,2 lần; 2,5 lần và 3,4 lần so với độ tan của LOR nguyên liệu [4]
Frizon F và cộng sự (2013) đã tiến hành bào chế HPTR loratadin bằng cách loại bỏ dung môi qua hai phương pháp cô quay dưới áp suất chân không và phương pháp phun sấy với chất mang là PVP K30 (tỷ lệ LOR/PVP là 1:10), dung môi là ethanol Hệ phân tán rắn được đánh giá các tiêu chí về độ hòa tan, phổ hồng ngoại, kính hiển vi điện tử quét, phân bố kích thước hạt Kết quả thu được HPTR bào chế theo cả hai phương pháp đều cải thiện đáng kể độ tan của loratadin, do cải thiện khả năng thấm ướt, giảm kích thước hạt và chuyển đổi trạng thái tinh thể thành dạng vô định hình HPTR được xác định ổn định sau 6 tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng [12]
Mofizur Rahman và cộng sự (2015) đã tiến hành bào chế HPTR loratadin với các polyme khác nhau như poloxame 188, poloxame 407 HPTR được bào chế bằng phương pháp nghiền với các tỷ lệ dược chất chất mang khác nhau (1 : 3 và 1 : 5) Kết quả nghiên cứu độ hòa tan in vitro của hệ phân tán rắn so với loratadin nguyên liệu cho thấy sự cải
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu và thiết bị
Các nguyên liệu và hóa chất chính sử dụng trong khóa luận được trình bày ở bảng dưới đây:
Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu, hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Loratadin chuẩn Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương
Chuẩn phòng thí nghiệm SKS: 0218242.02
8 Nước cất Việt Nam DĐVN V
(KH2PO4) Trung Quốc TKHH
2.2.2 Thiết bị và dụng cụ
Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Xuất xứ
1 Cân kỹ thuật Ohaus Mỹ
2 Cân phân tích Quintix Sartorius Đức
5 Máy siêu âm S60H Elma Đức
6 Máy phun sấy YC-015 Shanghai Pilotech Trung Quốc
Máy thử độ hòa tan 708-DS Dissolution Apparatus Agilent Technologies
8 Máy đo pH Hach sensION+ PH3 Trung Quốc
9 Máy đo quang UV-2600 Shimadzu Nhật Bản
Máy đo phổ hồng ngoại IR Cary 630 FTIR Agilent Technologies
11 Máy phân tích nhiệt quét vi sai DSC LINSEIS Đức
12 Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker Đức
Bảng 2.3 Các dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm
STT Tên dụng cụ STT Tên dụng cụ
1 Cốc thủy tinh 5 Bình hút ẩm silicagel
2 Đũa thủy tinh 6 Pipet nhựa
3 Ống nghiệm 7 Màng lọc cellulose acetat 0,45 àm
4 Bình định mức 8 Rây các cỡ
Phương pháp nghiên cứu
Tiến hành bào chế HPTR loratadin bằng phương pháp dung môi sử dụng thiết bị phun sấy Khảo sát bào chế HPTR với chất mang là các polyme PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 và ethanol 50% được lựa chọn làm dung môi Dung môi được làm bay hơi ở nhiệt độ thích hợp và HPTR thu được dưới dạng bột phun sấy
Tiến hành: Cân loratadin và chất mang theo tỷ lệ thích hợp Hòa tan hỗn hợp loratadin và chất mang vào một lượng ethanol 50% theo tỷ lệ 1/25 (g/ml), siêu âm ở 60ºC trong 40 phút cho tới khi tan hết Sau đó, loại dung môi bằng thiết bị phun sấy với các thông số máy như sau: nhiệt độ khí đầu vào 130ºC; nhiệt độ khí đầu ra 70ºC; áp lực súng phun 3,5 atm; tốc độ phun dịch 1200 ml/giờ; tốc độ thổi khí 800 lít/giờ Thu sản phẩm, để ổn định trong bình hút ẩm 24 giờ Bảo quản sản phẩm trong lọ thủy tinh được đậy kín ở nhiệt độ thường và đặt trong bình hút ẩm
2.2.1.2 Phương pháp xác định hiệu suất phun sấy
Hiệu suất quá trình phun sấy hay còn gọi là hiệu suất thu sản phẩm (H) được đánh giá dựa trên phần trăm khối lượng sản phẩm thu được so với tổng lượng chất rắn trong công thức hỗn dịch đem đi phun sấy ban đầu
Hiệu suất phun sấy được tính theo công thức:
H: hiệu suất quá trình phun sấy (%) m: khối lượng sản phẩm thu được (g) m1: khối lượng loratadin trong công thức hỗn dịch phun sấy (g) m2: khối lượng chất mang trong công thức hỗn dịch phun sấy (g)
2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý
Cân dược chất và chất mang theo khối lượng và tỷ lệ tương tự khi bào chế HPTR Đem rây các thành phần qua rây 180 rồi trộn dược chất và chất mang trong chày cối sạch thành hỗn hợp bột kép theo nguyên tắc trộn đồng lượng Hỗn hợp vật lý được dùng để so sánh khả năng giải phóng loratadin trong các mẫu HPTR
2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn
Hình thức của bột phun sấy HPTR loratadin được đánh giá bằng cảm quan Tiến hành quan sát màu sắc, kết cấu của sản phẩm
Hai phương pháp phân tích nhiệt vi sai và phương pháp quang phổ hồng ngoại đánh giá dựa vào sự thay đổi phổ của hỗn hợp dược chất - tá dược so với dược chất tinh khiết để xác định tương tác giữa dược chất và tá dược
• Phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Cân khối lượng mẫu chính xác khoảng 4-5 mg vào một đĩa nhôm Quét nhiệt độ từ 40 - 300ºC tốc độ gia nhiệt 10ºC/phút, theo dõi máy và đọc kết quả
• Phương pháp quang phổ hồng ngoại IR
Lấy khoảng 5 - 10 mg mẫu thử đặt trực tiếp lên mặt kim cương Tiến hành quét phổ trên máy hồng ngoại biến đổi FTIR với dải bước sóng 4000 - 400 cm -1 , độ phân giải 0,4 cm -1 , theo dõi máy và đọc kết quả
Phương pháp phổ nhiễu xạ tia X có thể xác định được cấu trúc hóa lý của HPTR theo nguyên tắc: Mạng tinh thể cấu tạo từ nguyên tử hay ion đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ đặc biệt khi chiếu chùm tia X qua Dải nhiễu xạ được ghi lại bằng một máy đếm Trên nhiễu xạ đồ, các đỉnh nhiễu xạ được thể hiện bằng một pic có cường độ xác định tương ứng với góc giữa tia tới và tia nhiễu xạ Phần kết tinh cho ra các pic nhọn và hẹp trong khi phần vô định hình lại là một pic rộng
Tiến hành: Mẫu bột mịn cần phân tích được đưa vào thiết bị nhận tia X với các điều kiện cụ thể như sau: Quét mẫu từ góc 5º - 50º với tốc độ quay góc θ = 1º /phút, nhiệt độ 25ºC
Dựa vào mức độ và cường độ pic trong phổ có thể kết luận được trạng thái của loratadin trong hệ phân tán rắn
2.2.3.3 Xây dựng phương pháp định lượng loratadin trong hệ phân tán rắn bằng phương pháp đo quang
• Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của loratadin
Cân chính xác khoảng 25 mg chất chuẩn loratadin vào bình định mức 100 ml Bổ sung methanol tới vạch, lắc đều Hút chính xác 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml pha loãng bằng methanol và thu được dung dịch chuẩn gốc Pha loãng dung dịch chuẩn gốc thu được dung dịch chuẩn cú nồng độ 10 àg/ml
Mẫu trắng: Dung dịch methanol
Tiến hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch chuẩn gốc ở dải bước sóng từ 800
- 200 nm với mẫu trắng là methanol Xác định bước sóng tại đỉnh hấp thụ cực đại (λmax)
• Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang
Sau khi xác định được cực đại hấp thụ của loratadin, sử dụng phương pháp đo quang UV - VIS để định lượng loratadin
Mẫu chuẩn: Từ dung dịch chuẩn gốc, pha loãng với methanol thành các dung dịch cú nồng độ lần lượt là 5 àg/ml; 7,5 àg/ml; 10 àg/ml; 12,5 àg/ml; 15 àg/ml
Mẫu trắng: Dung dịch methanol
Mẫu thử: Mẫu thử đem lọc qua màng cellulose acetat 0,45 àm và đo ở cực đại hấp thụ Trong trường hợp nếu dung dịch thử có nồng độ thấp, nằm ngoài khoảng thì tiến hành phương pháp thêm chuẩn để được nồng độ dung dịch thử trong khoảng tuyến tớnh 5 đến 15 àg/ml Đo độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng cực đại Xây dựng đường chuẩn và phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa độ hấp thụ quang và nồng độ loratadin với tiêu chí đường chuẩn tuyến tính trong khoảng độ hấp thụ quang từ 0,2 đến 0,8 và R 2 > 0,995
2.2.3.5 Đánh giá độ hòa tan in vitro của loratadin Đánh giá độ hòa tan của loratadin nguyên liệu và loratadin trong HPTR bằng máy thử độ hòa tan 708-DS Dissolution Apparatus Phép thử độ hòa tan thực hiện theo phụ lục 11.4 DĐVN V với các thông số sau:
• Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 ± 2 vòng/phút
• Nhiệt độ môi trường thử: 37ºC ± 0,5ºC
• Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8
• Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu là bột loratadin nguyên liệu hoặc bột phun sấy tương ứng với 10 mg loratadin
Tiến hành: Vận hành máy, cho môi trường hòa tan vào cốc và đợi nhiệt độ môi trường đạt 37ºC ± 0,5ºC Cho mẫu thử vào cốc Sau các khoảng thời gian 5, 10, 15, 30,
60 phút hút mẫu đem định lượng Mỗi lần hút 10 ml dung dịch thử sau đó bổ sung ngay
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang
Quột phổ hấp thụ quang của dung dịch loratadin chuẩn cú nồng độ 10 àg/ml ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm
Kết quả cho thấy dung dịch loratadin chuẩn nồng độ 10 àg/ml cú đỉnh cực đại hấp thụ quang ở bước sóng 250 nm (Hình 1, Phụ lục I) Do đó các nghiên cứu định lượng tiếp theo sẽ được tiến hành bằng phương pháp đo quang UV – VIS ở bước sóng 250 nm
3.1.2 Đường chuẩn định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang
Tiến hành pha cỏc dung dịch cú nồng độ 5; 7,5; 10; 12,5; 15 àg/ml trong dung môi methanol Đo độ hấp thụ của các mẫu dung dịch tại bước sóng λ = 250 nm và xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch loratadin Kết quả được mô tả trong bảng 1 (Phụ lục I) và hình 3.1
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và độ hấp thụ đo được tại bước sóng 250 nm
Kết quả cho thấy có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ dược chất và độ hấp thụ trong khoảng nồng độ khảo sỏt từ 5 àg/ml đến 15 àg/ml với hệ số tương quan R 2 0,9999 (> 0,995) ở bước sóng λ = 250 nm y = 0.045x - 0.0112 R² = 0.9999
Nồng độ loratadin (àg/ml)
Do đó, nồng độ loratadin trong mẫu thử có thể được xác định bằng cách so sánh với mẫu chuẩn cú nồng độ nằm trong khoảng 5-15 àg/ml Trong cỏc nghiờn cứu định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang tiếp theo, chúng tôi sử dụng dung dịch chuẩn loratadin nồng độ 10 àg/ml để so sỏnh với mẫu thử.
Khảo sát độ hòa tan của loratadin nguyên liệu
Đánh giá độ hòa tan của loratadin nguyên liệu ở dạng bột đã nghiền mịn qua rây số 180 trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 như mô tả ở mục 2.2.3.5 Kết quả thí nghiệm được trình bày như trong bảng 3.1 và hình 3.2
Bảng 3.1 Độ hòa tan của bột loratadin nguyên liệu (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan
Hình 3.2 Đồ thị hòa tan của loratadin nguyên liệu
Loratadin nguyên liệu sau 15 phút hòa tan tan được 11,32% và sau 60 phút hòa tan được 12,69% so với lượng ban đầu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Từ phút
15 đến phút 60 độ hòa tan của loratadin không tăng đáng kể, điều này cho thấy loratadin ít tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Để cải thiện độ hòa tan của loratadin, có thể bào chế HPTR loratadin với các chất mang thân nước để cải thiện khả năng thấm ướt môi trường hòa tan và chuyển trạng thái của dược chất từ dạng tinh thể sang vô định hình.
Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy
3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của loratadin
Hệ phân tán rắn của loratadin được bào chế cùng một số chất mang là polyme thân nước PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 với tỷ lệ dược chất và chất mang là 1:5 được trình bày ở bảng 3.2 Bào chế HPTR theo phương pháp phun sấy như mô tả trong mục 2.2.1.1 và hỗn hợp vật lý mô tả ở mục 2.2.2 Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu HPTR được trình bày ở bảng 3.3 và hình 3.3
Bảng 3.2 Công thức HPTR loratadin sử dụng các chất mang khác nhau và công thức hỗn hợp vật lý
(ml) vđ vđ vđ vđ
Bảng 3.3 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý
Nhận xét: Độ hòa tan của loratadin từ HPTR và HHVL đều tăng lên do loratadin được phân tán hoặc trộn lẫn vào chất mang rắn thân nước, làm tăng tỷ trọng của HPTR loratadin và tăng khả năng thấm ướt môi trường hòa tan HPTR loratadin cho thấy sự cải thiện độ tan hơn so với HHVL do trạng thái của dược chất một phần chuyển từ trạng thái kết tinh sang dạng vô định hình
Kết quả thí nghiệm cho thấy khi bào chế HPTR loratadin bằng phương pháp phun sấy làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan loratadin khoảng từ 3-4 lần sau 30 phút thí nghiệm so với loratadin nguyên liệu Độ hòa tan của loratadin cải thiện đáng kể ở thời điểm sau
5 phút, tỷ lệ phần trăm hòa tan ở cả ba mẫu HPTR đều hơn loratadin nguyên liệu khoảng
Với cùng một tỷ lệ công thức, độ hòa tan của loratadin với các chất mang có sự khác nhau, theo thứ tự độ hòa tan giảm dần: HPMC E6 > HPMC E15 > PVP K30 Do vậy, chất mang HPMC E6 được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo
3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và chất mang HPMC E6
Sau khi lựa chọn được chất mang HPMC E6, tiến hành khảo sát tỷ lệ dược chất và chất mang ảnh hưởng tới độ hòa tan của HPTR loratadin qua một số mẫu Các mẫu được bào chế với tỷ lệ chất mang/dược chất khác nhau được trình bày trong bảng 3.4
Tỷ lệ loratadin hòa tan được trình bày ở bảng 3.5
Bảng 3.4 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau
Ethanol 50% vđ vđ vđ vđ vđ
Bảng 3.5 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang
HPMC E6 khác nhau (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
Từ kết quả và đồ thị hòa tan của HPTR loratadin được bào chế với chất mang là HPMC E6 ở các tỷ lệ khác nhau cho thấy:
Tất cả các mẫu HPTR với chất mang HPMC E6 ở tỷ lệ khác nhau đều làm tăng độ hòa tan của loratadin so với độ hòa tan của loratadin nguyên liệu từ 2 đến 4 lần sau
30 phút thử nghiệm Độ hòa tan của các mẫu HPTR loratadin với chất mang ở tỷ lệ khác nhau được sắp xếp theo thứ tự giảm dần như sau 1 : 7 > 1 : 10 > 1 : 5 > 1 : 2 > 1 : 1 (tỷ lệ dược chất : chất mang) Có thể thấy, giá trị độ hòa tan của loratadin đạt cao nhất sau 60 phút ở tỷ lệ 1 : 7, cao hơn 4 lần so với độ hòa tan của loratadin nguyên liệu trong cùng thời điểm
Do vậy, tỷ lệ LOR/HPMC E6 = 1/7 được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp theo
3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn đến khả năng hòa tan của loratadin
Tween 80 là chất diện hoạt không ion hóa so với các chất diện hoạt thường sử dụng khác như Poloxame 188 hay Natri lauryl sulfat thì ít khả năng gây ra độc tính nên quyết định lựa chọn Tween 80 cho công thức bào chế HPTR Từ hoạt chất loratadin, chất mang HPMC E6 và chất diện hoạt Tween 80 bào chế các mẫu HPTR với tỷ lệ Tween 80/Loratadin là 0,05; 0,1 và 0,15 theo phương pháp phun sấy (như phần 2.2.1.1) Công thức bào chế cố định chất mang là HPMC E6 với tỷ lệ loratadin/HPMC E6 = 1/7 được trình bày như bảng 3.6 Kết quả độ hòa tan của các HPTR như bảng 3.7 và hình 3.5
Bảng 3.6 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau Mẫu
Ethanol 50% (ml) vđ vđ vđ
Bảng 3.7 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác nhau (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.5 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau
Từ kết quả và đồ thị hòa tan của HPTR loratadin được bào chế với các tỷ lệ chất diện hoạt Tween 80 khác nhau cho thấy:
Với bất kỳ tỷ lệ nào của chất diện hoạt Tween 80, các mẫu HPTR đều cho thấy sự tăng độ hòa tan đáng kể so với độ hòa tan của loratadin nguyên liệu từ ngay sau 5 phút và 10 phút thử độ hòa tan Đặc biệt với tỷ lệ Tween 80/loratadin = 0,1 thì độ hòa tan của HPTR loratadin sau 5 phút đạt 52,24% gấp hơn 5 lần so với nguyên liệu Đồng thời trong cả quá trình hòa tan, tỷ lệ Tween 80/loratadin = 0,1 cho độ hòa tan lớn hơn so với hai mẫu tỷ lệ còn lại là 0,05 và 0,15.
Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR loratadin
Sau khi khảo sát sơ bộ công thức qua một số thí nghiệm, chúng tôi lựa chọn một số yếu tố thông số quy trình và thành phần công thức để thiết kế thí nghiệm với các biến đầu vào như sau:
HPMC E6 (g) có thể thay đổi từ 8 – 20 Tween 80 (g) có thể thay đổi từ 0,1 – 0,3 Nhiệt độ đầu vào (ºC) 110 – 150
Tốc độ bơm dịch (ml/giờ) 1000 – 1400
Các biến đầu vào được lựa chọn như bảng 3.8
Bảng 3.8 Thiết kế các biến đầu vào Tên biến đầu vào Kí hiệu Đơn vị Loại biến Khoảng biến thiên
Tỷ lệ HPMC E6/LOR X1 g/g Quantitative Từ 4 đến 10
Tỷ lệ Tween 80/LOR X2 g/g Quantitative Từ 0,05 đến 0,15 Nhiệt độ đầu vào X3 ºC Quantitative Từ 110 đến 150 Tốc độ bơm dịch X4 ml/giờ Quantitative Từ 1000 đến 14000
Với mục tiêu bào chế được HPTR cải thiện độ hòa tan của loratadin, các biến đầu ra được chọn và yêu cầu được trình bày ở bảng 3.9
Bảng 3.9 Kí hiệu và yêu cầu với biến đầu ra
Tên biến đầu ra Kí hiệu Đơn vị Yêu cầu
Tỷ lệ loratadin hòa tan sau 5 phút Y5 % → Max
Tỷ lệ loratadin hòa tan sau 15 phút Y15 % → Max
3.4.3 Thiết kế thí nghiệm và kết quả
Sử dụng phần mềm MODDE 12.0 để thiết kế thí ngiệm theo thiết kế hợp tử tại tâm với 4 biến đầu vào cho 24 thí nghiệm và 3 thí nghiệm tại tâm Tiến hành bào chế HPTR loratadin như công thức đã thiết kế theo phương pháp phun sấy ghi mô tả ở mục 2.2.1.1 Sau khi bào chế xong, các mẫu HPTR được tiến hành đánh giá độ hòa tan sau 5 phút và 15 phút bằng phương pháp đo quang mô tả ở mục 2.2.3.5 và xác định hiệu suất quá trình phun sấy như mô tả ở mục 2.2.1.2 Kết quả được trình bày ở bảng 3.10
Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm và kết quả độ hòa tan sau 5 phút, 15 phút thử nghiệm và hiệu suất phun sấy của HPTR loratadin
Nhiệt độ đầu vào (ºC)
Tốc độ bơm dịch (ml/giờ)
Sự thay đổi tỷ lệ các thành phần trong công thức ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan loratadin trong HPTR và hiệu suất của quá trình phun sấy
3.4.4 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng Ảnh hưởng của các biến đầu vào đến các biến đầu ra được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0, kết quả được trình bày ở bảng 3.11
Bảng 3.11 Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới các biến đầu ra
(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng)
Yếu tố tỷ lệ HPMC E6/LOR và nhiệt độ đầu vào ảnh hưởng đến cả hiệu suất phun sấy, phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút và 15 phút Tỷ lệ Tween/LOR không ảnh hưởng tới hiệu suất phun sấy còn tốc độ phun dịch chỉ ảnh hưởng tới hiệu suất mà không ảnh hướng đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút và 15 phút Phân tích cụ thể ảnh hưởng của một số yếu tố thông qua mặt đáp được thể hiện bên dưới:
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới phần trăm loratadin hòa tan sau 5 phút
Hình 3.6 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút (cố định nhiệt độ đầu vào và tốc độ phun dịch tại tâm lần lượt là 130ºC và 1200 ml/giờ)
Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút (cố định tỷ lệ Tween/LOR và tốc độ phun dịch tại tâm lần lượt là 0,1 và 1200 ml/giờ)
Từ biểu đồ mặt đáp cho thấy sự tăng không đáng kể ở phần trăm hòa tan của loratadin sau 5 phút khi tăng nhiệt độ đầu vào từ 110ºC lên 130ºC Tuy nhiên phần trăm hòa tan lại giảm mạnh khi tiếp tục tăng nhiệt độ lên 150ºC
Khi tỷ lệ HPMC/LOR tăng từ 4 đến 7, phần trăm loratadin hòa tan sau 5 phút cũng tăng lên Tuy nhiên khi tăng tỷ lệ HPMC/LOR tăng từ 7 đến 10 thì lại có sự giảm nhẹ ở khả năng hòa tan của loratadin Điều này chứng tỏ độ hòa tan tốt nhất của loratadin sau 5 phút khi tỷ lệ HPMC/LOR là 7, khi tăng tỷ lệ HPMC/LOR thì có thể HPMC sẽ cạnh tranh dung môi hòa tan với loratadin do vậy làm giảm khả năng hòa tan của loratadin trong đệm phosphat pH 6,8 Đối với tỷ lệ Tween/LOR, phần trăm hòa tan tăng nhanh khi tăng tỷ lệ Tween từ 0,05 đến 0,1, sau đó lại giảm nhẹ khi tiếp tục tăng tỷ lệ Tween đến 0,15 Chất diện hoạt Tween 80 nếu có nồng độ trên nồng độ micell tới hạn sẽ làm tăng độ tan của loratadin
Tuy nhiên khi nồng độ chất diện hoạt cao quá có thể làm thay đổi hình dạng cấu trúc micell làm giảm độ hòa tan của loratadin
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới phần trăm loratadin hòa tan sau 15 phút
Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút (cố định tỷ lệ Tween/LOR và tốc độ phun dịch tại tâm lần lượt là 0,1 và 1200 ml/giờ)
Từ biểu đồ mặt đáp cho thấy tỷ lệ HPMC/LOR tỷ lệ thuận với phần trăm hòa tan của loratadin sau 15 phút Đối với nhiệt độ đầu vào, khi tăng nhiệt độ từ 110ºC lên 130ºC cho thấy sự tăng nhẹ ở phần trăm hòa tan, sau đó giảm khi tăng nhiệt độ tiếp lên 150ºC
Hình 3.9 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút (cố định nhiệt độ đầu vào và tốc độ phun dịch tại tâm lần lượt là 130ºC và 1200 ml/giờ)
Tỷ lệ Tween/LOR cũng là yếu tố ảnh hưởng lên phần trăm hòa tan của loratadin sau 15 phút Tỷ lệ Tween/LOR tỷ lệ thuận với phần trăm hòa tan trong khoảng từ 0,05 đến 0,1, phần trăm đạt đỉnh khi tỷ lệ Tween/LOR = 0,1 Sau đó phần trăm hòa tan giảm không đáng kể khi tăng tiếp tỷ lệ Tween lên 0,15
Tốc độ bơm dịch không ảnh hưởng tới phần trăm hòa tan của loratadin sau 5 phút và 15 phút
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới hiệu suất phun sấy
Hình 3.10 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tốc độ bơm dịch tới hiệu suất phun sấy (cố định tỷ lệ Tween/LOR và nhiệt độ đầu vào tại tâm lần lượt là
Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ đầu vào và tốc độ bơm dịch đến hiệu suất phun sấy (cố định tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR tại tâm lần lượt là 7 và 0,1)
Từ hình 3.10 và hình 3.11 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng bởi tỷ lệ HPMC/LOR, nhiệt độ đầu bào và tốc độ bơm dịch
Hiệu suất phun sấy tỷ lệ nghịch với nhiệt độ đầu vào Khi nhiệt độ đầu vào thấp thì sự bay hơi của dung môi chậm hơn làm tăng kích thước tiểu phân phun sấy, tiểu phân có kích thước lớn hơn sẽ ít bị cuốn theo khí thải ra ngoài môi trường hơn nên làm tăng hiệu suất
Tỷ lệ HPMC/LOR và tốc độ bơm dịch đều tỷ lệ thuận với hiệu suất phun sấy
Khi dung dịch phun sấy có lượng chất tan càng lớn thì bột phun sấy cũng sẽ có khối lượng lớn hơn dẫn đến tăng hiệu suất
3.4.5 Xác định công thức tối ưu của HPTR loratadin
