Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC *** NGUYỄN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC *** Người thực hiện: NGUYỄN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa Người hướng dẫn : QH2016.Y : GS.TS NGUYỄN THANH HẢI Hà Nội - 2021 Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lịng kính trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS.TS Nguyễn Thanh Hải đưa lời khuyên, định hướng quý báu để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Th.S Nguyễn Văn Khanh thầy cô Bộ môn Bào chế Công nghệ dược phẩm Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian học tập, nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cơ, phịng ban cán nhân viên Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN, người truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho em năm học tập trường Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân bạn bè người bên, động viện, giúp đỡ em suốt trình học tập làm khóa luận Trong q trình làm khóa luận, khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý cua thầy để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021 Sinh viên NGUYỄN THỊ KIM NGÂN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung CDH Chất diện hoạt DĐVN Dược Điển Việt Nam HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TKHH Tinh khiết hóa học UV – VIS Từ ngoại – khả kiến Vđ Vừa đủ DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ đến độ tan aspirin nước ……… Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu……………… 16 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu……………………………….17 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang aspirin theo nồng độ bước sóng 276 nm… 23 Bảng 3.2 Độ hòa tan bột asprin nguyên liệu (n = 3, TB ± SD)…………… 24 Bảng 3.2 Công thức HPTR aspirin sử dụng chất mang khác công thức hỗn hợp vật lý………………………………………………………………26 Bảng 3.3 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR với chất mang khác hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD)…………………………………………26 Bảng 3.4 Công thức HPTR aspirin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau…………………………………………………………………………… 28 Bảng 3.5 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác (n = 3, TB ± SD)………………………………………….28 Bảng 3.6 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ : (n = 3, TB ± SD)………………………………………………………….30 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học aspirin……………………………………….…2 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang aspirin theo nồng độ bước sóng 276 nm…………………………………………………………………… 23 Hình 3.2 Đồ thị hịa tan aspirin nguyên liệu môi trường đệm phosphat pH 6,8………………………………………………………………………… 25 Hình 3.3 Đồ thị hịa tan HPTR aspirin với chất mang khác hỗn hợp vật lý…………………………………………………………………………….27 Hình 3.4 Đồ thị hịa tan HPTR aspirin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau…………………………………………………………………….29 Hình 3.5 Đồ thị hịa tan HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ : …………… 30 MỤC MỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan aspirin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.2 Tổng quan HPTR 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại 1.2.3 Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất HPTR 1.2.4 Ưu nhược điểm HPTR 1.2.5 Các chất mang sử dụng HPTR 1.2.6 Các phương pháp bào chế HPTR 1.2.7 Các phương pháp đánh giá 12 1.3 Tổng quan phương pháp phun sấy 13 1.3.1 Khái niệm 13 1.3.2 Ưu nhược điểm phương pháp phun sấy 13 1.4 Một số nghiên cứu HPTR aspirin 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Nguyên liệu, thiết bị 16 2.2.1 Nguyên liệu 16 2.2.2 Thiết bị dụng cụ 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 18 2.3.1 Phương pháp bào chế HPTR 18 2.3.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý 19 2.4 Các phương pháp đánh giá 19 2.4.1 Hình thức 19 2.4.2 Xây dựng phương pháp định lượng aspirin HPTR phương pháp đo quang 19 2.4.3 Đánh giá độ hòa tan in vitro aspirin 20 2.4.4 Mất khối lượng làm khô 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 23 3.1 Định lượng aspirin phương pháp đo quang 23 3.1.1 Xác định cực đại hấp thụ aspirin 23 3.1.2 Đường chuẩn định lượng 23 3.2 Khảo sát độ hòa tan aspirin nguyên liệu 24 3.3 Khảo sát sơ xây dựng công thức HPTR theo phương pháp phun sấy 25 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng chất mang tới khả hòa tan aspirin 25 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất chất mang HPMC E6 28 3.4 Đánh giá số đặc tính HPTR aspirin 30 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 32 4.1 Về phương pháp phun sấy 32 4.2 Về xây dựng công thức bào chế HPTR aspirin 33 4.3 Về đặc tính HPTR aspirin sau bào chế 33 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC MỞ ĐẦU Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm khơng steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Ngồi cịn dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu, chống tắc mạch) [2] Aspirin loại thuốc sử dụng phổ biến giới Vai trò việc ngăn ngừa bệnh tim mạch mạch máu não mang tính cách mạng thành công dược phẩm lớn kỷ trước Cho đến ngày nay, aspirin không ngừng nghiên cứu tác dụng, ngăn ngừa tiền sản giật, điều trị ung thư đại trực tràng,… [6, 15, 23] Tuy nhiên, aspirin có độ hịa tan thấp, khơng dễ hấp thu qua đường tiêu hóa nên sinh khả dụng thấp, aspirin dễ bị thủy phân: aspirin chủ yếu hấp thu dày, dùng lâu dài dùng liều lượng gây kích ứng đường tiêu hóa, chí xuất huyết [2] Vì vậy, nhà khoa học ln tìm kiếm giải pháp để tăng độ hịa tan nâng cao sinh khả dụng thuốc Hệ phân tán rắn (HPTR) hệ thống phân tán thuốc phân tán đồng chất mang rắn dạng phân tử, chất vơ định hình, vi tinh thể dạng keo Do cải thiện độ hòa tan tăng sinh khả dụng cho dược chất Đồng thời phương pháp bào chế HPTR đơn giản, dễ thực Khi điều chế HPTR, phương pháp sấy phun có đặc điểm nhiệt độ sấy thấp, HPTR bào chế dạng bột rời, độ phân tán thuốc cao, hịa tan nhanh, thích hợp để cải thiện độ hịa tan thuốc khó tan phù hợp với tính chất bền nhiệt aspirin [11] Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan aspirin thực đề tài “Nghiên cứu bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy” với mục tiêu: Bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy Bước đầu đánh giá số đặc tính HPTR aspirin bào chế CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan aspirin 1.1.1 Cơng thức hóa học Hình 1.1 Cấu trúc hóa học aspirin Tên quốc tế: Acetylsalicylic acid Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01 Danh pháp: Acid-2-acethoxy benzoic Công thức phân tử: C9H804 Khối lượng phân tử: 180,2g/mol [1, 3] 1.1.2 Tính chất vật lý Màu trắng gần trắng, bột kết tinh tinh thể (thường hình ống hình kim), khơng mùi có mùi nhạt Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC Độ tan: Aspirin khó tan nước (1g 300ml nước), dễ tan ethanol (1g 5ml ethanol), 1g 17ml cloroform, 1g 10ml đến 15ml ether; tan ether tuyệt đối [3, 10] Độ tan aspirin nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [19, 34] Hình 3.2 Đồ thị hịa tan aspirin nguyên liệu môi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhận xét: Aspirin nguyên liệu sau phút hòa tan tan 27,35% so với lượng ban đầu môi trường đệm phosphat pH 6,8 Sau 30 phút aspirin ngun liệu hịa tan gần hồn tồn (99,13%) 3.3 Khảo sát sơ xây dựng công thức HPTR theo phương pháp phun sấy 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng chất mang tới khả hòa tan aspirin HPTR aspirin bào chế số chất mang polyme thân nước PVP K30, HPMC E6 với tỷ lệ dược chất chất mang : trình bày bảng 3.3 Bào chế HPTR theo phương pháp phun sấy mô tả mục 2.3.1.1 HHVL mô tả mục 2.3.2 Kết thử độ hịa tan mẫu trình bày bảng 3.3 hình 3.3 25 Bảng 3.2 Công thức HPTR aspirin sử dụng chất mang khác công thức hỗn hợp vật lý Thành phần N1 N2 HHVL HHVL Aspirin (g) 2 2 PVP K30 (g) 12 - 12 - HPMC E6 (g) - 12 - 12 Ethanol 50% (ml) vđ vđ vđ vđ Bảng 3.3 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR với chất mang khác hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD) Thời gian (phút) Tỷ lệ aspirin hòa tan (%) N1 N2 HHVL HHVL 49,92 ± 4,02 56,12 ± 1,24 32,69 ± 2,78 30,01 ± 3,52 10 73,24 ± 1,62 72,49 ± 2,17 49,33 ± 1,21 47,34 ± 0,83 15 100,01 ± 2,84 99,79 ± 2,13 79,55 ± 1,79 78,17 ± 1,22 30 104,83 ± 2,44 102,81 ± 1,29 105,83 ± 3,25 99,20 ± 2,34 60 105,47 ± 2, 95 110,80 ± 3,89 102,64 ± 2,11 102,31 ± 5,81 26 120 % aspirin hòa tan 100 80 60 40 20 0 N1 10 15 Thời gian (phút) N2 HHVL1 30 60 HHVL2 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan HPTR aspirin với chất mang khác hỗn hợp vật lý Nhận xét: Độ hòa tan aspirin từ HPTR HHVL tăng lên aspirin phân tán trộn lẫn vào chất mang rắn thân nước, làm tăng tỷ trọng HPTR aspirin tăng khả thấm ướt mơi trường hịa tan Kết thí nghiệm cho thấy bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy làm tăng mức độ tốc độ hòa tan aspirin khoảng lần sau phút 10 phút thí nghiệm so với aspirin nguyên liệu Với tỷ lệ công thức, độ hịa tan aspirin với chất mang có khác nhau, cụ thể HPMC E6 > PVP K30 Do vậy, chất mang HPMC E6 sử dụng nghiên cứu 27 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất chất mang HPMC E6 Sau lựa chọn chất mang HPMC E6, tiến hành khảo sát tỷ lệ dược chất chất mang ảnh hưởng tới độ hòa tan HPTR aspirin qua số mẫu Các mẫu bào chế với tỷ lệ chất mang/dược chất khác trình bày bảng 3.4 Kết thử độ hòa tan aspirin mẫu trình bày bảng 3.5 Bảng 3.4 Công thức HPTR aspirin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác Nguyên liệu N3 N4 N5 N6 N7 Aspirin (g) 2 2 HPMC E6 (g) 12 16 20 (DC : HPMC E6) (1 : 1) (1 : 3) (1 : 6) (1 : 8) (1 : 10) Ethanol 50% vđ vđ vđ vđ vđ Bảng 3.5 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác (n = 3, TB ± SD) Thời gian (phút) Tỷ lệ aspirin hòa tan (%) N3 N4 N5 N6 N7 38,62 ± 2,27 42,01 ± 0,72 56,12 ± 1,24 62,46 ± 2,12 64,56 ± 4,25 10 62,32 ± 2,86 69,21 ± 2,10 72,49 ± 2,17 89,65 ± 3,31 90,72 ± 1,12 15 77,27 ± 2,57 83,17 ± 1,45 99,79 ± 2,13 102,85 ± 3,65 103,32 ± 2,91 30 98,11 ± 3,02 100,23 ± 1,88 102,81 ± 1,29 102,09 ± 3,26 100,98 ± 1,52 60 99,46 ± 2,35 108,72 ± 5,35 110,80 ± 3,89 106, 61 ± 1,94 104,02 ± 2,01 28 % aspirin hòa tan 120 100 80 60 40 20 0 10 N3 20 N4 30 40 Thời gian (phút) N5 N6 50 60 70 N7 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan HPTR aspirin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác Nhận xét: Từ kết đồ thị hòa tan HPTR aspirin bào chế với chất mang HPMC E6 tỷ lệ khác cho thấy: Tất mẫu HPTR với chất mang HPMC E6 tỷ lệ khác làm tăng độ hòa tan aspirin so với độ hòa tan aspirin nguyên liệu Độ hòa tan mẫu HPTR aspirin với chất mang tỷ lệ khác xếp theo thứ tự giảm dần sau : 10 > : > : > : > : (tỷ lệ dược chất : chất mang) Có thể thấy, giá trị độ hịa tan HPTR aspirin tăng dần tăng tỉ lệ chất mang HPTR Tỉ lệ : : 10 khơng có chênh lệch q nhiều độ hịa tan, tỉ lệ : lại kinh tế tiết kiệm nguyên liệu Do vậy, tỷ lệ Aspirin : HPMC E6 = : lựa chọn đánh giá 29 3.4 Đánh giá số đặc tính HPTR aspirin Mẫu lựa chọn: HPTR aspirin, tỉ lệ aspirin : HPMC E6 1:8 3.4.1 Hình thức: Bột phun sấy HPTR aspirin có màu trắng, bột có kết cấu mịn, tơi xốp 3.4.2 Mất khối lượng làm khô: Mất khối lượng làm khô đo máy mô tả phần 2.2.3.5 cho kết 5,26% 3.4.3 Độ hòa tan: Bảng 3.6 Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ : (n = 3, TB ± SD) Thời gian (phút) 10 15 30 60 Tỷ lệ aspirin hòa tan (%) 62,46 ± 2,12 89,65 ± 3,31 102,85 ± 3,65 102,09 ± 3,26 106, 61 ± 1,94 % aspirin hòa tan 120 100 80 60 40 20 0 20 15 Thời gian 30 60 Hình 3.5 Đồ thị hòa tan HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ : 30 Nhận xét: HPTR với chất mang HPMC E6 tỷ lệ : làm tăng mức độ tốc độ hòa tan aspirin khoảng – lần sau phút 10 phút thí nghiệm so với aspirin nguyên liệu Từ kết cho thấy mẫu HPTR khảo sát tan tốt môi trường phosphat pH 6,8 31 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Về phương pháp phun sấy Cùng với phát triển cơng nghệ bào chế, việc cải thiện độ hịa tan cho dược chất tan vấn đề nghiên cứu rộng rãi Về chất, biện pháp làm tăng độ tan chia làm hai nhóm nhóm biến đổi hóa học (tạo muối, tạo phức, dẫn xuất, tạo tiền chất, ) nhóm biến đổi vật lý (giảm kích thước tiểu phân nghiền siêu mịn, tạo tiểu phân nano, vi nang, tạo HPTR, ) Bào chế HPTR có nhiều phương pháp số phương pháp phổ biến kể đến phương pháp đun chảy; phương pháp dung môi phun sấy, đông khô, cô quay ; phương pháp nghiền, phương pháp dùng chất lỏng siêu tới hạn Tùy vào tính chất vật lý, hóa học dược chất chất mang mà lựa chọn phương pháp bào chế phù hợp Trong nghiên cứu này, HPTR aspirin bào chế phương pháp phun sấy có ưu điểm nhanh, kiểm sốt tính chất vật lý sản phẩm thông qua thông số máy áp suất, tốc độ phun dịch, nhiệt độ đầu vào, Sản phẩm thu cải thiện độ hòa tan dược chất Phương pháp thực đơn giản, hạn chế nhiễm tạp từ thiết bị Đặc biệt phương pháp phun sấy sử dụng nghiên cứu đặc tính bền nhiệt aspirin Sau phun sấy, sản phẩm thu tiểu phân có hình cầu, trơn chảy, chịu nén tốt, dùng dập thẳng, cấu trúc hạt xốp nên làm tăng độ tan tốc độ hòa tan dược chất; làm tăng tỷ lệ tính ổn định dạng vơ định hình kết hợp với chất mang ổn định Tuy nhiên phương pháp phun sấy có nhược điểm hiệu suất thấp Thực tế nghiên cứu bào chế mẫu HPTR aspirin, hiệu suất đạt khoảng 20 – 65% Nếu muốn đặt hiệu suất cao mở rộng quy mô sản xuất, tăng lượng nguyên liệu phun sấy 32 4.2 Về xây dựng công thức bào chế HPTR aspirin Qua tham khảo số nghiên cứu bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy, tỉ lệ chất mang HPTR cao giúp độ hòa tan tăng, tùy vào chất mang mà hệ bắt đầu ổn định tỉ lệ dược chất : chất mang khác Nghiên cứu sử dụng chất mang PVP K30 HPMC E6 để khảo sát PVP K30 tan tốt nước nhiều dung môi hữu khác nên thường hay dùng làm chất mang HPTR bào chế phương pháp dung môi Nhược điểm PVP háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR HPMC E6 hòa tan nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethan methanol với dichloromethan Với dung môi sử dụng nghiên cứu ethanol 50%, tốc độ hòa tan HPMC E6 chậm PVP K30 Kết cuối cùng, HPMC E6 lựa chọn với tỉ lệ 2g aspirin : 16g HPMC E6 Khi bào chế HPTR aspirin với tỉ lệ cho kết hòa tan tốt hiệu suất cao 4.3 Về đặc tính HPTR aspirin sau bào chế Trong nghiên cứu HPTR aspirin Zhang K Xiao Y trước đó, sử dụng mơi trường hòa tan dung dịch acid chlohydrid, kết độ hòa tan HPTR cải thiện rõ rệt hẳn, độ hòa tan tăng khoảng -3 lần so với aspirin nguyên liệu HPTR aspirin thu phun sấy cải thiện độ tan đáng kể so với aspirin nguyên liệu môi trường đệm phosphat Sau 15 phút, HPTR aspirin hòa tan 89,65% aspirin nguyên liệu đạt 44,89% Kết giải thích kích thước tiểu phân giảm dẫn đến tăng diện tích tiếp xúc bề mặt tiểu phân với mơi trường hịa tan giúp làm tăng độ hòa tan bão hòa tốc độ hòa tan aspirin 33 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Trong suốt q trình thực đề tài, tơi tiến hành loạt thực nghiệm bám sát mục tiêu nghiên cứu rút kết luận sau: Đã bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy, lựa chọn công thức tối ưu Các mẫu HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy sử dụng chất mang khác PVP K30, HPMC E6 Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy chất mang HPMC E6 phù hợp để bào chế HPTR aspirin Tỷ lệ chất mang HPMC E6 : aspirin : có độ hịa tan gần cao mẫu khảo sát (thấp không đáng kể so với tỷ lệ HPMC E6 : aspirin 10 : 1), đồng thời tiết kiệm chi phí, có lợi kinh tế tiết kiệm nguyên liệu Đánh giá số đặc tính HPTR aspirin phương pháp phun sấy HPTR aspirin thu phun sấy cải thiện độ tan đáng kể so với aspirin nguyên liệu môi trường đệm phosphat Sau 15 phút, HPTR aspirin hòa tan 89,65% aspirin nguyên liệu đạt 44,89% Kết tính khối lượng làm khô HPTR aspirin 5,26%, đảm bảo yêu cầu bảo quản dược chất không bị ảnh hưởng độ ẩm KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau: - Tiếp tục đánh giá tính chất HPTR aspirin - Đánh giá độ ổn định HPTR tối ưu trog thời gian dài - Nghiên cứu ứng dụng vào dạng bào chế cụ thể viên nén, viên nang, - Nâng cấp quy mô sản xuất HPTR 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, 17 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia, NXB Y học, 117 – 119 Bộ Y Tế (2007), Hóa dược, NXB Y học, 98-101 Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí Dược học 6, 10-14 Từ Minh Kng, Nguyễn Đình Luyện (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, NXB Y học, 28-29 TIẾNG ANH A Atallah, al et (2017), “Aspirin for Prevention of Preeclampsia”, Drugs 77(17): 1819-1831 A Sharma, al et (2011), “Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of Drug Delivery (2), 149-170 Abdulkadir M Q (2009), "Colorimetric assay of Aspirin using modified method" Albertini B, Mezzena M, Passerini N, Rodriguez L, Scalia S (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of Pharmaceutical Sciences 98(8), 2759-2769 10 Alison B (2009), Martindale: the complete drug reference, Pharmaceutical Press London, pp 21 - 25 11 Celik M., C Wendel S (2005), "Spray-drying and pharmaceutical technology", Drug and the pharmaceutical sciences 154, 129 12 Chauhan B, Shimpi S, Paradkar A (2005), "Preparation and evaluation of glibenclamide polyglycolized glycerides solid dispersions with silicon dioxide by spray drying technique", European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(2), 219-230 13 Chiou W L., Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J Pharm Sci 60(9), 1281-302 14 Das S K, Roy S, Kalimuthu Y, Khanam J, Nanda A (2012), "Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology 1(1), 37-46 15 Drew DA, Cao Y, Chan AT (2016), “Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemoprevention”, Drugs 16(3), 173-86 16 Jahan K, Sultana Z, Karim S, Ali H, Uddin J (2017), "Enhancement of dissolution properties of poorly water soluble drug loratadineby using different techniques of solid dispersion", World Journal of Science and Engineering 2(1), 103-108 17 Kaur J, Aggarwal G, Singh G, Rana A C (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 4(2), 47-53 18 Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, Yamada S, Onoue S (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International Journal of Pharmaceutics 420(1), 1-10 19 Kenneth A Connors, Gordon L Amidon, Valentino J Stella (1986), Chemical Stability of Pharmaceuticals, A Wiley- Interscience Publication, 221 228 20 Kohli K, Chopra S, Dhar D, Arora S, Khar R K (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discovery Today, 15(21- 22), 958-965 21 Leuner C, Dressman J (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1), 47-60 22 Liu C, Desai K, Goud H, Liu C, Park H (2004), “Enhancement of dissolution rate of rofecoxib using solid dispersions with urea”, Drug Dev Res 63, 181-189 23 Michael J R, David M K (2017), The aspirin story - from willow to wonder drug, Pubmed 24 Narang A, Shrivastava A (2002), "Melt extrusion solid dispersion technique", Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(8), 111-115 25 Okonogi S, Oguchi T, Yonemochi E, Puttipipatkhachorn S, Yamamoto K (1997), “Improved dissolution of ofloxacin via solid dispersion”, Int J Pharm 156, 175-180 26 Robert Diep (2020), Does aspirin prevent venous thromboembolism?, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 27 Rodriguez-Hornedo N, Murphy D (1999), "Significance of controlling crystallization mechanisms and kinetics in pharmaceutical systems", J Pharm Sci, 88(7), 651-660 28 Ryh-Nan P, Jing-Huey C, Russel RheiLong C (2000), “Enhancement of dissolution and bioavailability of piroxicam in solid dispersion systems”, Drug Dev Ind Pharm 26, 989-994 29 Singh Abhishek, Van den Mooter Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery reviews 100, 27-50 30 Sosnik A, Seremeta K P (2015), "Advantages and challenges of the spraydrying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in Colloid and Interface Science 223, 40-54 31 Swarbrick, James, et al (2000), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology: Volume 20 - Supplement 3, CRC press 32 Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today, 12 (23-24), 1068-1075 33 Vo C L N, Park C, Lee B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3), 799-813 34 Walter Lund (1994), The Pharmaceutical Codex Twelfth Edition, The Pharmaceutical Prees, 741 – 745 35 Xiao Y, al et (1999), Studies of aspirin solid dispersion, China Academic Journal Electronic Publishing House 36 Zhang K, al et (2014), Preparation of Aspirin Solid Dispersions by Spray Drying and Characterization of Its Capsules in Vitro, Chin J Mod Appl Pharm 31 37 Zhang Shenwu, Sun Mengchi, Zhao Yongshan, Song Xuyang, He Zhonggui, Wang Jian, Sun Jin (2017), "Molecular mechanism of polymerassisting supersaturation of poorly water-soluble loratadine based on experimental observations and molecular dynamic simulations", Drug Delivery and Translational Research, 7(5), 738-749 PHỤ LỤC PHỔ HẤP THỤ UV – VIS Hình 1: Dãy phổ hấp thụ quang dung dịch aspirin chuẩn bước sóng 800 nm đến 200 nm ... µm 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Phương pháp bào chế HPTR 2.3.1.1 Phương pháp phun sấy Tiến hành bào chế HPTR aspirin phương pháp dung môi sử dụng thiết bị phun sấy Khảo sát bào chế HPTR... nhiệt aspirin [11] Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hịa tan aspirin chúng tơi thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy? ?? với mục tiêu: Bào chế HPTR aspirin phương pháp phun. .. nghiệm bám sát mục tiêu nghiên cứu rút kết luận sau: Đã bào chế HPTR aspirin phương pháp phun sấy, lựa chọn công thức tối ưu Các mẫu HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy sử dụng chất mang khác