2460 nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa phức chất curcumin 100 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ LÊ MINH PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CHỨA PHỨC CHẤT CURCUMIN 100 MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC CẦN THƠ −2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ LÊ MINH PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CHỨA PHỨC CHẤT CURCUMIN 100 MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: ThS LÊ THỊ MINH NGỌC CẦN THƠ – 2014 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cám ơn chân thành đến cô ThS Lê Thị Minh Ngọc cô ThS Huỳnh Thị Mỹ Dun tận tình hƣớng dẫn, góp ý, giúp đỡ tạo điều kiện để em hoàn thành luận văn tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Hiệu nhà trƣờng quý Thầy, Cô môn, đặc biệt thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế, mơn Cơng Nghiệp Dƣợc, tận tình giảng dạy cho em kiến thức quý báu năm học qua nhƣ tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn tốt nghiệp Con xin cảm ơn ba mẹ, gia đình ln động viên, khích lệ suốt q trình học tập trƣờng Tôi xin gửi lời cảm ơn đến bạn nhóm làm đề tài Bào chế-Cơng nghiệp dƣợc bạn lớp Dƣợc K35 nhiệt tình giúp đỡ động viên tôi, nguồn động lực lớn giúp tơi vƣợt qua khó khăn thời gian học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày 13 tháng 06 năm 2014 Sinh viên Lê Minh Phƣơng i MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC i DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH v ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1-TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan curcumin 1.2 Phức chất curcumin 1.3 Dạng thuốc dày 1.4 Một số nghiên cứu liên quan 15 Chƣơng - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu hóa chất 17 2.2 Trang thiết bị 17 2.3 Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đến trình bào chế viên nén chứa phức chất curcumin 18 2.4 Thăm dò loại tá dƣợc tạo khung matrix công thức .21 2.4.1 Gôm xanthan 21 2.4.2 HPMC K4M 22 2.4.3 HPMC K15M 22 2.4.4 HPMC 615 23 2.4.5 So sánh loại tá dƣợc tạo khung matrix .23 2.4.6 Phối hợp polyme .24 2.5 Xây dựng tối ƣu hóa cơng thức viên chứa phức chất curcumin 24 2.6 Những thơng số cần kiểm sốt q trình bào chế viên nén 25 ii Chƣơng - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng trình xát hạt dập viên 27 3.2 Thăm dò loại tá dƣợc tạo khung 29 3.2.1 Gôm xanthan 29 3.2.2 HPMC K4M 30 3.2.3 HPMC K15M 31 3.2.4 HPMC 615 33 3.2.5 Kết so sánh loại tá dƣợc tạo khung 34 3.2.6 Phối hợp polyme .35 3.3 Thiết kế tối ƣu hóa cơng thức bào chế 36 3.4 Kết kiểm tra thơng số q trình xát hạt dập viên 38 Chƣơng - BÀN LUẬN 42 4.1 Về thành phần công thức 42 4.2 Về phƣơng pháp bào chế 43 4.3 Về khảo sát yếu tố ảnh hƣởng trình bào chế 43 4.4 Sàng lọc polyme tá dƣợc tạo khí .46 4.4.1 Gôm xanthan 47 4.4.2 HPMC K4M 47 4.4.3 HPMC K15M 49 4.4.4 HPMC 615 50 4.4.5 So sánh loại tá dƣợc tạo khung 50 4.4.6 Phối hợp polyme .52 4.5 Về thiết kế tối ƣu hóa cơng thức viên nén chứa phức chất curcumin 53 4.6 Về kiểm tra thông số trình xát hạt dập viên 53 KẾT LUẬN .55 KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT β-TGF β-Trannsforming growth factor (Yếu tố tăng trƣởng khối u β) EBV Epstein-Barr virus GST Glutathion S-transferase HEC Hydroxyethyl cellulose HIV Human immunodeficiency virus HPC Hydropropyl cellulose HPMC Hydropropyl methylcellulose MC Methyl cellulose NaCMC Natricarboxymethyl cellulose NaHCO3 Natri hidrocarbonat NF-κB Nuclear Factor-kappa B PVP Polyvinyl pyrrolidon TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử khối u) iv DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Các ngun liệu, hóa chất dung mơi sử dụng 17 Bảng 2.2 Các trang thiết bị sử dụng bào chế kiểm nghiệm .18 Bảng 2.3 Thành phần công thức viên placebo 20 Bảng 2.4 Thành phần cơng thức thăm dị gơm xanthan 21 Bảng 2.5 Thành phần công thức thăm dò HPMC K4M 22 Bảng 2.6 Thành phần cơng thức thăm dị HPMC K15M 22 Bảng 2.7 Thành phần công thức thăm dò HPMC 615 .23 Bảng 3.1 Kết khảo sát tỉ lệ dung môi xát hạt 27 Bảng 3.2 Kết khảo sát hàm lƣợng tá dƣợc dính viên placebo 27 Bảng 3.3 Kết đánh giá khả viên thay đổi tỉ lệ NaHCO3 acid citric 28 Bảng 3.4 Kết đánh giá khả viên placebo sử dụng gôm xanthan làm tá dƣợc tạo khung 29 Bảng 3.5 Kết đánh giá khả viên placebo sử dụng HPMC K4M làm tá dƣợc tạo khung .30 Bảng 3.6 Kết đánh giá khả viên placebo sử dụng HPMC K15M làm tá dƣợc tạo khung .32 Bảng 3.7 Kết đánh giá khả viên placebo sử dụng HPMC 615 làm tá dƣợc tạo khung 33 Bảng 3.8 Kết đánh giá khả viên phối hợp polyme 35 Bảng 3.9 Mơ hình cơng thức đƣợc xây dựng phần mềm Design-Expert 36 Bảng 3.10 Tỉ lệ thành phần xây dựng mơ hình cơng thức .36 Bảng 3.11 Kết thực nghiệm 37 Bảng 3.12 Thành phần công thức tối ƣu 38 Bảng 3.13 Kết thực nghiệm lô kiểm chứng kết dự đoán .38 Bảng 3.14 Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm 39 Bảng 3.15 Kết kiểm tra độ đồng khối lƣợng độ cứng 40 v DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Cấu trúc hoá học curcumin Hình 1.2 Viên nén lớp theo chế sủi bọt khí Hình 1.3 Viên nén lớp theo chế sủi bọt khí Hình 1.4 Dạng thuốc có cấu trúc buồng 10 Hình 1.5 Dạng thuốc có cấu trúc buồng trƣơng phồng .10 Hình 1.6 Dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt nhờ thẩm thấu 11 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén chứa phức chất curcumin .19 Hình 3.1 Biểu đồ thể khả viên sử dụng gôm xanthan NaHCO3 nồng độ khác 30 Hình 3.2 Biểu đồ thể khả viên sử dụng HPMC K4M NaHCO3 nồng độ khác 31 Hình 3.3 Biểu đồ thể khả viên sử dụng HPMC K15M NaHCO3 nồng độ khác 32 Hình 3.4 Biểu đồ biểu diễn ảnh hƣởng tá dƣợc tạo khung nồng độ NaHCO3 đến khả viên nén dày 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, đƣờng uống phƣơng pháp phân phối thuốc thuận lợi, biến chứng, an tồn, thƣờng đƣợc sử dụng dễ dàng quản lý, tuân thủ bệnh nhân tính linh hoạt cơng thức, chi phí thấp Tuy nhiên, sinh khả dụng dạng thuốc đƣờng uống truyền thống thƣờng không ổn định, phụ thuộc nhiều yếu tố nhƣ tốc độ làm rỗng dày, cửa sổ hấp thu hẹp ruột non,…nên hiệu điều trị chƣa cao Với phát triển ngành dƣợc nhiều hoạt chất phƣơng pháp bào chế đời Trong đó, thuốc với khả nổi, phóng thích hoạt chất kéo dài lƣu lại dày thời gian dài giúp tăng hấp thu, ổn định nồng độ huyết tƣơng, giảm số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng; hứa hẹn dạng thuốc trị liệu mới, có nhiều tiềm ứng dụng [38], [53] Nghệ vàng (Curcumin longa L Zingiberaceae) loài dƣợc liệu đƣợc trồng sử dụng nhiều vùng nhiệt đới Nam Đơng Nam Á có thành phần thân rễ curcumin - polyphenol trọng lƣợng phân tử thấp Curcumin có tác dụng kháng viêm, làm lành vết loét đƣợc sử dụng phổ biến điều trị loét dày tá tràng Ngoài ra, curcumin cịn có tác dụng dƣợc học đa dạng khác bao gồm kháng khuẩn, chống oxi hóa, chống xơ vữa thành mạch, giảm cholesterol máu, kháng ung thƣ đặc biệt ung thƣ dày đƣợc quan tâm Thử nghiệm lâm sàng chứng minh curcumin thật an toàn dùng với liều cao Với an toàn hiệu quả, curcumin hợp chất thiên nhiên có nhiều tiềm ứng dụng điều trị phòng ngừa nhiều bệnh Mặc dù vậy, curcumin chƣa đƣợc ứng dụng nhiều dạng thuốc độ tan thấp, hấp thu, khơng bền mơi trƣờng kiềm, chuyển hóa nhanh, giải phóng nhanh khỏi thể dẫn đến sinh khả dụng đƣờng uống thƣờng chƣa cao [9], [15], [44], [52]…Cho đến thị trƣờng Việt Nam chƣa có dạng thuốc chứa phức chất curcumin Vì vậy, để đáp ứng nhu cầu thị trƣờng nhƣ góp phần nghiên cứu tìm dạng thuốc trị liệu khai thác tiềm ứng dụng curcumin, chúng tơi thực 52 cao nên sớm hình thành khung gel bền vững bắt giữ khí bên nên viên nhanh Do đó, để viên vừa có tiềm thời ngắn, thời gian dài (>8) giữ đƣợc tính ngun vẹn việc phối hợp gơm xanthan với HPMC K4M HPMC K15M cần thiết 4.4.6 Phối hợp polyme Khi lần lƣợt phối hợp gôm xanthan với HPMC K4M HPMC K15M tiềm thời có tăng lên so với sử dụng HPMC nhƣng lại giúp khung polyme đƣợc giữ vững Khi phối hợp tỉ lệ gôm xanthan HPMC, cơng thức M8 dùng HPMC K15M gơm xanthan có tiềm thời ngắn hơn, khung polyme đƣợc giữ vững so với công thức M3 dùng HPMC K4M gơm xanthan Từ đó, cho thấy phối hợp gôm xanthan HPMC K15M cho khả tốt phối hợp gôm xanthan HPMC K4M Về tỉ lệ phối hợp gôm xanthan HPMC, kết bảng 3.7 cho thấy tiềm thời viên giảm dần theo thứ tự M6>M7>M8>M9 Khi tỉ lệ HPMC:gôm xanthan thay đổi từ tỉ lệ 1:1 công thức M6 lên tỉ lệ 9:1 công thức M9 tiềm thời nồi viên giảm từ 306 giây xuống cịn 40 giây Tuy nhiên cơng thức M9 với kết hợp gôm xanthan:HPMC K15M (1:9) không đảm bảo đƣợc tính nguyên vẹn viên lƣợng gôm xanthan chiếm tỉ lệ nhỏ so với HPMC K15M Nhìn chung phối hợp gơm xanthan HPMC làm tá dƣợc tao khung matrix viên có tiềm thời ngắn so với dùng dùng gôm xanthan khả trì hình dạng viên tốt sử dụng HPMC Tiềm thời viên công thức M8 100 giây ngắn so với công thức sử dụng gôm xanthan F2B (328 giây), dài công thức sử dụng HPMC K15M F8B (58 giây) Điều HPMC giúp viên có tốc độ hydrat hóa nhanh kết hợp với khả hình thành khung gel bền vững gôm xanthan Kết tƣơng đồng với kết nghiên cứu Nguyễn Hồi Thanh Tâm (2011) phối hợp gơm xanthan HPMC K100M theo tỉ lệ 1:1 Tác giả nhận 53 thấy công thức phối hợp HPMC gơm xanthan có tiềm thời nằm cơng thức chứa HPMC công thức chứa gôm xanthan [6] 4.5 Về thiết kế tối ƣu hóa cơng thức viên nén chứa phức chất curcumin Về khoảng nồng độ tá dƣợc đƣợc lựa chọn để đƣa vào thiết kế công thức: sau khảo sát loại nồng độ tá dƣợc polyme đề tài nhận thấy hàm lƣợng 15% polyme không tạo đƣợc khung vững để giữ khí, trì hình dạng viên kéo dài thời gian nên chọn hàm lƣợng polyme từ 20-25% để đƣa vào mơ hình cơng thức Về tiêu chất lƣợng đƣợc lựa chọn để tối ƣu hóa gồm: tiềm thời nổi, thời gian tính nguyên vẹn viên Chỉ tiêu tiềm thời đƣợc lựa chọn nhằm đảm bảo viên đạt trƣớc bị nhu động dày đẩy xuống ruột Về thời gian tiêu để đảm bảo thời gian viên lƣu lại dày đủ để giải phóng lƣợng hoạt chất đạt yêu cầu Một thông số khác đƣợc sử dụng để tối ƣu hóa tính ngun vẹn viên tính nguyên vẹn viên liên quan mật thiết đến khả lƣu giữ hoạt chất dày Kết đánh giá khả bảng 3.11 cho thấy lơ có thành phần cơng thức giống cho kết đánh giá thông số tối ƣu tƣơng tự Điều cho thấy qui trình bào chế đạt độ ổn định, có đồng lô Kết dập ba lô kiểm chứng cho thấy kết thực nghiệm dự đốn phần mềm khác khơng có ý nghĩa thống kê (ttn=1,097 < tlt = 2,920) Với thành phần công thức tối ƣu từ phần mềm INForm cho viên vừa có tiềm thời ngắn vừa giữ đƣợc tính nguyên vẹn viên thời gian > giờ, đạt yêu cầu đặt 4.6 Về kiểm tra thơng số q trình xát hạt dập viên Các thông số kiểm tra bán thành phẩm thành phẩm đạt yêu cầu Độ ẩm cốm ảnh hƣởng đến khả trơn chảy, tính dính cốm độ cứng viên Yêu cầu độ ẩm cốm thƣờng khoảng từ 3% -5% Tuy nhiên chƣa có quy định thống độ ẩm cốm trƣớc dập viên Một số tài liệu đƣa giá trị tham khảo độ ẩm cốm khoảng 1-7% tùy loại dƣợc chất [1] hay độ ẩm