2463 nghiên cứu bào chế viên nén chứa metformin hydroclorid 500mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50mg

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ MAI LAN THANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN HYDROCHLORID 500MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VÀ SITAGLIPTIN 50MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC CẦN THƠ - 2015 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ MAI LAN THANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN HYDROCHLORID 500MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VÀ SITAGLIPTIN 50MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC ThS NGUYỄN NGỌC NHÃ THẢO CẦN THƠ – 2015 LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Ngọc Nhã Thảo nhiệt tâm hướng dẫn giúp đỡ em suốt thời gian học tập, rèn luyện nghiên cứu Xin cảm ơn cô Nhã Thảo động viên tận tình bảo giúp em vượt qua khó khăn suốt thời gian thực luận văn Em xin cảm ơn anh Duy Toàn, chị Phương thầy, cô anh chị kĩ thuật viên liên môn Bào Chế - Công Nghiệp Duợc - Quản Lý Dược, liên mơn Hóa Phân Tích - Kiểm nghiệm - Độc chất, liên môn Dược liệu - Dược cổ truyền - Thực vật dược, người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em thời gian tiến hành thực nghiệm Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến giảng viên, cán trường Đại học Y Dược Cần Thơ tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức cho em thời gian học tập trường Cảm ơn Thảo Ngân, Kiều Hân, Hồng Thắm toàn thể bạn bè, người bên em, đồng hành, chia sẻ giúp đỡ em thời gian qua Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cha mẹ, người thân bên cạnh, giúp đỡ, động viên chỗ dựa tinh thần giúp em vượt lúc khó khăn Mai Lan Thanh LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan cơng trình nghiên cứu em Các số liệu, kết luận văn hoàn toàn trung thực chưa công bố nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày 12 tháng 06 năm 2015 Sinh viên Mai Lan Thanh i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG iv DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ v ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 METFORMIN HYDROCHLORID 1.2 SITAGLIPTIN PHOSPHAT MONOHYDRAT .5 1.3 VIÊN NÉN HAI LỚP 1.4 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐL TRONG PHÉP THỬ ĐO HÒA TAN 13 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ .16 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng MH SG phép thử độ hòa tan phương pháp UV-Vis 17 2.2.2 Khảo sát xây dựng quy trình, cơng thức điều chế viên nén chứa MH 500mg PTKD SG 50mg 22 2.2.3 Kiểm nghiệm thành phẩm viên nén chứa MH 500mg PTKD SG 50mg 28 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MH VÀ SG TRONG PHÉP THỬ ĐỘ HÒA TAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP UV-VIS 33 3.2 KHẢO SÁT VÀ XÂY DỰNG QUY TRÌNH, CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN CHỨA MH 500MG PTKD VÀ SG 50MG 36 3.2.1 Khảo sát quy trình phối hợp CT viên đơn tạo thành viên hai lớp .36 ii 3.2.2 Cải thiện công thức bào chế viên hai lớp .38 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng lực dập đến viên thành phẩm .40 3.2.4 Bào chế đánh giá công thức chọn 42 3.3 KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM VIÊN NÉN CHỨA MH 500MG PTKD VÀ SG 50MG 43 Chương BÀN LUẬN 46 4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MH VÀ SG TRONG PHÉP THỬ ĐỘ HÒA TAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP UV-VIS .46 4.2 KHẢO SÁT VÀ XÂY DỰNG QUY TRÌNH, CƠNG THỨC ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN CHỨA MH 500MG PTKD VÀ SG 50MG 48 4.2.1 Khảo sát quy trình phối hợp CT viên đơn tạo thành viên hai lớp .48 4.2.2 Cải thiện công thức bào chế viên hai lớp .50 4.2.3 Khảo sát ảnh hưởng lực dập đến viên thành phẩm .51 4.2.4 Bào chế đánh giá công thức chọn 53 4.3 KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM VIÊN NÉN CHỨA MH 500MG PTKD VÀ SG 50MG .56 KẾT LUẬN 58 KIẾN NGHỊ .60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa Tiếng Việt BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh CT Công thức DAD Diode array detector DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 FDA Food and Drug Administration GLP-1 Glucagon-like peptide-1 HPLC High performance liquid Đầu dò dãy diod quang Cục quản lý thực phẩm Hoa Kì Sắc ký lỏng hiệu cao chromatography HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose ICH The International Conference on Hiệp hội đồng thuận quốc tế Harmonisation IR Infrared spectrophotometry Quang phổ hồng ngoại MH Metformin hydrochlorid PTKD Phóng thích kéo dài PTN Phóng thích nhanh PVP Polyvinyl pyrrolidone RP Reversed phase Pha đảo RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SCMC Sodium carboxymethyl cellulose Natri carboxymethyl cellulose SG Sitagliptin SPM Sitagliptin phosphate monohydrate SSG Sodium starch glycolate STT Số thứ tự tt/tt Thể tích thể tích USP The United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV-Vis Ultraviolet-visible spectrophotometry Quang phổ tử ngoại khả kiến XG Xanthan gum Natri starch glycolat iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu .16 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn .16 Bảng 2.3 Danh mục hóa chất dung mơi 16 Bảng 2.4 Danh mục trang thiết bị .17 Bảng 2.5 Điều kiện thử độ hòa tan 18 Bảng 2.6 Công thức bào chế cho viên lô 100 viên 23 Bảng 2.7 Thành phần công thức CT1, CT2 .26 Bảng 2.8 Thành phần công thức CT3, CT4, CT5, CT6 27 Bảng 2.9 Khảo sát ảnh hưởng lực dập viên đến phóng thích hoạt chất .27 Bảng 3.1 Kết độ đặc hiệu SG môi trường HCl 0,1N .33 Bảng 3.2 Dãy nồng độ SG chuẩn độ hấp thu 33 Bảng 3.3 Kết độ đặc hiệu MH môi trường đệm phosphat 6,8 34 Bảng 3.4 Dãy nồng độ MH chuẩn độ hấp thu 35 Bảng 3.5 Kết đo hòa tan viên đối chiếu viên hai lớp 37 Bảng 3.6 Kết cải thiện cơng thức thêm tá dược dính 38 Bảng 3.7 Kết đo hòa tan công thức lớp SG công thức CT2 .39 Bảng 3.8 Kết đo hòa tan lớp SG công thức CT3, CT4, CT5, CT6 40 Bảng 3.9 Kết khảo sát lực dập 40 Bảng 3.10 Kết đo hịa tan viên tạm cơng thức CT7, CT11 .41 Bảng 3.11 Kết đo hòa tan công thức CT7, CT10, CT11 41 Bảng 3.12 Kết hình thức cảm quan, độ cứng, độ mài mịn lơ 42 Bảng 3.13 Kết đo hịa lơ thành phẩm 43 Bảng 3.14 Độ đồng khối lượng 44 Bảng 3.15 Kết xác định hàm lượng MH SG viên thành phẩm 44 Bảng 3.16 Kết đo hòa tan viên thành phẩm 45 Bảng 4.1 So sánh kết đo hòa tan viên bào chế với số nghiên cứu khác54 Bảng 4.2 So sánh hệ số f2 mà đề tài đạt viên bào chế 55 Bảng 4.3 Kết xử lý thống kê kết đo hòa tan viên bào chế với 55 v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học metformin hydrochlorid Hình 1.2 Cấu trúc hóa học sitagliptin phosphat monohydrat .5 Hình 1.3 Mơ hình cấu tạo viên nén hai lớp .7 Hình 1.4 Mơ hình bước dập viên nén hai lớp Hình 2.1 Sơ đồ chuẩn bị bột lớp chứa SG .24 Hình 2.2 Sơ đồ chuẩn bị cốm lớp phóng thích kéo dài chứa MH 24 Hình 2.3 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp PTKD SG .25 Hình 3.1 Đồ thị khảo sát độ tuyến tính SG .34 Hình 3.2 Đồ thị khảo sát độ tuyến tính MH 35 Hình 3.3 Đồ thị phóng thích hoạt chất viên hai lớp viên Januvia 37 Hình 3.4 Đồ thị phóng thích hoạt chất viên hai lớp viên đối chiếu .38 Hình 3.5 Đồ thị phóng thích hoạt chất lớp SG cơng thức CT2 viên đối chiếu 39 Hình 3.6 Đồ thị phóng thích hoạt chất lớp SG công thức CT3, CT4, CT5, CT6 viên đối chiếu .40 Hình 4.1 Sơ đồ phóng thích hoạt chất MH viên bào chế, Glucophage XR, VNC 1, VNC 56 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường hay tiểu đường bệnh mãn tính xảy tuyến tụy khơng sản xuất đủ insulin thể sử dụng hiệu insulin mà sản xuất Bệnh đái tháo đường gia tăng toàn cầu Theo thống kê Tổ chức Y tế giới năm 2014, giới có khoảng 347 triệu người mắc bệnh đái tháo đường Ở Việt Nam, năm 2014 có khoảng hai triệu người bị bệnh đái tháo đường, 60% số chưa chẩn đốn khơng biết bị bệnh [46] Metformin thuốc sử dụng rộng rãi tất quốc gia Metformin cho tác dụng hạ đường huyết khoảng 2-4 mmol/l giảm HbA1c đến 2% không gây hạ đường huyết mức sử dụng đơn độc Metformin thuốc khuyến cáo lựa chọn dùng điều trị cho người đái tháo đường có thừa cân, béo phì, để trì làm giảm cân nặng, thuốc cịn có tác dụng có lợi đến giảm lipid máu [7] Sitagliptin thuốc mới, thuộc nhóm ức chế DPP-4 hệ 1, đưa vào điều trị năm 2007 Sitagliptin cho hiệu trị liệu tốt nguy hạ đường huyết q mức thấp, khơng có tác dụng phụ nặng nề an toàn cho người có bệnh thận trung bình nặng Sitagliptin phối hợp với metformin cho hiệu kiểm soát đường huyết trì đến 52 tuần kèm với mức giảm HbA1c có ý nghĩa [37] Đã có nhiều nghiên cứu giới bào chế metformin phóng thích kéo dài phối hợp với sitagliptin cho thấy việc phối hợp mang lại nhiều ưu điểm cho trình điều trị Thứ nhất, giúp giảm số thuốc lần dùng cho bệnh nhân tiết kiệm chi phí điều trị Thứ hai, metformin dạng phóng thích kéo dài giúp trì nồng độ dược chất ổn định máu, nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn triệt để hơn, trì tác dụng điều trị, giúp giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa việc phóng thích ạt metformin dạng viên nén thông thường, sitagliptin hòa tan nhanh, hấp thu nhanh giúp kiểm soát đường huyết sau ăn Thứ ba, việc kết hợp hai hoạt chất có chế hạ đường huyết khác cho tác dụng hỗ trợ lẫn nhau, tăng hiệu điều trị 58 KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén chứa metformin hydrochlorid 500mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50mg, đề tài đạt kết sau: Đã xây dựng thẩm định thành cơng quy trình định lượng metformin hydrochlorid sitagliptin phép thử độ hòa tan phương pháp UV-Vis đạt tất tiêu độ đặc hiệu, độ tuyến tính, độ độ xác mà quy trình định lượng cần có Đã khảo sát xây dựng thành cơng quy trình, cơng thức điều chế viên nén chứa metformin hydrochlorid 500mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50mg - Đã chọn cơng thức cho phóng thích hoạt chất tương đương viên đối chiếu với hệ số f2 lớp MH đạt 78,69 Công thức viên hai lớp (cho viên) Thành phần Khối lượng/viên (mg) Lớp SG Sitagliptin phosphat monohydrat Avicel Ditab SSG Tá dược dính A Magnesi stearat Aerosil 64,25 47 94 20 15 2,5 0,5 Lớp MH Metformin hydrochlorid Xanthan gum HPMC K100M Avicel PH101 PVP K30 Magnesi stearat Aerosil 500 270 30 75 50 10 59 - Chọn lập dập tốt để dập viên đạt chất lượng giúp kiểm sốt tốt phóng thích hoạt chất lớp MH tốt với lực tạm ± 2kP lực hoàn chỉnh 20 ± 2kP - Đã bào chế thành cơng lơ độc lập có độ cứng lặp lại tốt kết hịa tan lơ khơng có khác có ý nghĩa thống kê Đã xây dựng thành công số tiêu kiểm nghiệm thành phẩm viên nén chứa metformin hydrochlorid 500mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50mg - Lơ sản xuất đạt tiêu hình thức cảm quan, độ đồng khối lượng, định lượng (hàm lượng MH 514,27mg/viên, SG 49,63mg/viên), độ hòa tan với f2 lớp MH 78,69 định tính (trong viên có MH SG) 60 KIẾN NGHỊ Từ trình thực đề tài kết ban đầu đạt được, vài đề xuất hướng nghiên cứu đề sau: - Nghiên cứu bào chế công thức viên chọn quy mô lớn - Thử độ ổn định dài hạn chế phẩm - Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất phép thử đo hòa tan phương pháp HPLC, đồng thời áp dụng quy trình đánh giá tương đương in vitro viên hai lớp ba môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 - Nghiên cứu tương đương sinh học viên hai lớp so với viên đối chiếu thị trường TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn Bào Chế (2007), Bào chế sinh dược học tập 2, Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Bộ môn Dược Lý - Dược Lâm Sàng (2013), Giáo trình Dược lý II, Khoa Dược Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Bộ môn Dược Lý - Dược Lâm Sàng (2011), Giáo trình Dược lâm sàng II, Khoa Dược - Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh đái tháo đường týp 2, Quyết định 3280/QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chun mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh đái tháo đường tuýp Bộ Y tế (2011), Phụ lục 2: thuốc điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2, Quyết định 3280/QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chun mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh đái tháo đường tuýp Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa, Quyết định 3879 /QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chuyên mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa Bộ Y tế (2014), Phụ lục 8: danh mục qui trình thẩm định, Thơng tư 44/2014/TT-BYT quy định việc đăng ký thuốc 10 Lê Thị Hằng (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicillin kaliclavulanat giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội 11 Phạm Thị Mỹ Lệ (2014), Nghiên cứu xây dựng quy trình định lượng đồng thời metformin sitagliptin viên nén phương pháp HPLC, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Y Dược Cần Thơ 12 Liên mơn hóa phân tích – kiểm nghiệm – độc chất (2013), Giáo trình lý thuyết hóa phân tích 2-phân tích dụng cụ, khoa Dược – Trường Đại học Y dược Cần Thơ, tr 65 13 Liên mơn hóa phân tích – kiểm nghiệm – độc chất (2013), Giáo trình lý thuyết kiểm nghiệm dược phẩm 1, khoa Dược – Trường Đại học Y dược Cần Thơ 14 Bùi Tuyết Mai (2012), Nghiên cứu bào chế viên nén metformin PTKD phối hợp với glipizid giải phóng ngay, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội 15 Nguyễn Thị Nguyên (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxcilin giải phóng kéo dài giải phóng ngay, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội 16 Lê Thị Minh Nguyệt (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydrochlorid 750mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Y Dược Cần Thơ 17 Nghiêm Thị Thanh Vân (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén chứa sitagliptin 50mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Y Dược Cần Thơ 18 Vương Quốc Vũ (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Y Dược Cần Thơ TIẾNG ANH 19 Divya A, K Kavitha, M Rupesh Kumar, Dakshayani S, Jagadeesh Singh SD (2011), “Bilayer tablet technology: An overview”, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 1(8), pp 43-47 20 Admassu Abebe, Ilgaz Akseli, Omar Sprockel, Niranjan Kottala, Alberto M Cuitino (2014), “Review of bilayer tablet technology”, International Journal of Pharmaceutics, 461, pp 549– 558 21 Swati Aggarwal, Navneet Syan, Pooja Mathur, “Bi-layer tablet technology - opening new ways in drug delivery systems: an overview”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1), pp.8-16 22 Bo Ahrén (2008), "Novel combination treatment of type diabetes DPP-4 inhibition and metformin", Vascular Health and Risk Management, 4(2), pp 383-394 23 Igaz Akseli, Dipankar Dey and Cetin Cetinkaya (2010), “Mechanical Property Characterization of Bilayered Tablets using Nondestructive Air-Coupled Acoustics”, AAPS PharmSciTech 11(1), pp.90-102 24 American Pharmacists Association (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, sixth edition, Pharmaceutical Press, Italy 25 American society of health system pharmacist (2015), AHFS drug information 26 Sai Supraja.B, Ajay Kumar.B, Dr.V.Umamaheshwar Rao, Swarupa Arvapally (2013), “Formulation and evaluation of bilayer tablets of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride”, Pharmanest, 4(6), pp 1258-1277 27 C Gopinath, V Hima Bindu, M Nischala (2013), “An overview on bilayered tablet technology”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 4(2), pp 1077-1085 28 Bhalala chirag, Chauhan Sachin, Balaraman R., Seth A K., Shah Chainesh, Dhamat Khushal1, Hitesh Gevariya (2012), “Formulation and evaluation of sustained release bilayer tablets of metformin HCl and pioglitazone HCl”, World Journal of Pharmaceutical Research, 1(2), pp 242-257 29 Food and Drug Administration (1997), Guidance for Industry: dissolution testing of immediate release solid oral dosage form 30 Food and Drug Administration (2001), Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation 31 G Hemanth Kumar, K Jaganathan, R Sambath Kumar, P Perumal (2012), “Formulation and in vitro evaluation of bilayer floating tablets of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphate", International journal of Advanced Pharmaceutics, 2(2), pp 64-81 32 Jyotsna Godbole, Narendra Pratap Singh Sengar, Praveen Tahilani (2012), “Formulation and evaluation of bilayer matrix tablet of acarbose and metformin hydrochloride”, International journal of pharmaceutical research and bioscience, 1(6), pp 123-139 33 International Conference on Harmonisation (2005), Validation of Analytical Procedures: text and methodology Q2(R1) 34 J Bagyalakshmi, Y Phani Krishna and T K Ravi (2011), “Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glipizide: a novel approach in the treatment of diabetes”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8(2), pp 35-40 35 Alissa K Langley, Pharm.D., Terri J Suffoletta, Pharm.D., and Heath R Jennings, Pharm.D (2007), “Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors and the Incretin System in Type Diabetes Mellitus”, Pharmacotherapy, 27(8), 1163-1180 36 Leon Lachman, Herberta Liebermann, Joseph L Kanig (1987), The theory and practice of industrial pharmacy, third edition, Varghese publishing house, India 37 Merck Sharp & Dohme Corp (2010), Highlights of prescribing information of Januvia 38 Merck Sharp & Dohme Corp (2012), Januvia ® product information 39 Anna I.Palalau, Abd A.Tahrani, Milan K.Piya, Anthony H Barnett (2009), “DPP-4 Inhibitors in Clinical Practice”, Postgraduate Medicine, 121(6), pp 70-100 40 Durga Prasad Pattanayak and Subash C Dinda (2011), “Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glimepiride: a novel approach to improve therapeutic efficacy”, International journal of drug discovery and herbal research, pp 1-4 41 Fridrun Podczeck, Emad Al-Muti (2010), “The tensile strength of bilayered tablets made from different grades of microcrystalline cellulose”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, pp 483-488 42 Prathima Srinivas M, Chaitanya.N (2013), “Formulation and evaluation of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride trilayered tablets”, International Journal of Drug Delivery, 5, pp.15-27 43 The Stationery Office Limited (2013), British pharmacopoeia, Stationery Office 44 The United States Pharmacopeial Convention (2012), The United States Pharmacopeia 35 – National Formulary 30 45 Jan Vogeleer (2010), “Bi-layer tablets - why special technology is required”, Powder technology division of GEA TRANG WEB 46 Tổ chức Y tế giới, văn phòng đại diện WHO Việt Nam, địa chỉ: http://www.wpro.who.int/vietnam/mediacentre/features/feature_world_diabetes _day_2012_vietnam/vi/ [Truy cập ngày 12/06/2015] 47 RxList, The Internet Drug Index, Janumet XR, địa chỉ: http://www.rxlist.com/janumet-xr-drug.htm [Truy cập ngày 12/06/2015] PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết độ độ lặp lại SG HCl 0,1N PL-1 Phụ lục 2: Kết độ độ lặp lại MH đệm phosphat 6,8 PL-2 Phụ lục 3: Kết định tính IR PL-2 Phụ lục 4: Kết định tính UV-Vis PL-3 Phụ lục 5: Kết định tính HPLC PL-4 Phụ lục 6: Kết xử lý thống kê phần trăm phóng thích hoạt chất lớp SG công thức trước sau thêm tá dược dính PL-5 Phụ lục 7: Kết thống kê so sánh độ cứng lô PL-5 Phụ lục 8: Kết xử lý thống kê so sánh phần trăm phóng thích hoạt chất lớp MH lô PL-5 Phụ lục 9: Hình thành phẩm viên hai lớp PL-6 PL-1 Phụ lục Bảng PL-1 Kết độ độ lặp lại SG HCl 0,1N Mẫu 80% 100% STT Lượng thêm vào (mg) Độ hấp thụ Lượng thu Tỷ lệ thu hồi (mg) hồi (%) 40,1 0,640 40,784 101,706 40,3 0,636 40,135 99,590 40,4 0,630 39,162 96,936 TB 99,41 RSD (%) 1,910 50,3 0,706 51,486 102,36 50,6 0,699 50,351 99,509 50,3 0,701 52,135 103,648 TB RSD (%) 120% 101,839 2,080 60,4 0,764 60,891 100,811 60,6 0,760 60,243 99,411 60,1 0,766 61,216 101,857 TB RSD (%) 100,693 1,219 PL-2 Phụ lục Bảng PL-2 Kết độ độ lặp lại MH đệm phosphat 6,8 Mẫu 10% STT Lượng thêm vào (mg) Độ hấp thụ Lượng thu Tỷ lệ thu hồi (mg) hồi (%) 50,6 0,162 51,790 102,352 50,2 0,158 50,512 100,621 50,6 0,160 51,151 101,089 TB RSD (%) 50% 0,883 250,4 0,395 252,558 100,862 250,3 0,390 249,361 99,625 250,5 0,401 256,394 102,353 TB 100% 101,354 100,947 RSD (%) 1,353 500,3 0,701 499,822 99,904 500,8 0,711 506,952 101,228 500,6 0,705 502,674 100,414 TB RSD (%) 100,515 0,664 Phụ lục Hình PL-3.1 Phổ IR MH viên nén (màu xanh) phổ IR MH chuẩn PL-3 Hình PL-3.2 Phổ IR SPM viên nén phổ IR SPM chuẩn Phụ lục Hình PL-4.1 Phổ UV-Vis SG viên nén (xanh lá) SG chuẩn (xanh dương) mơi trường nước Hình PL-4.2 Phổ UV-Vis MH viên nén (xanh lá) MH chuẩn (xanh dương) môi trường nước PL-4 Phụ lục 5: Độ tương đồng phổ UV-Vis chuẩn thử Bảng PL-5.1 Kết khảo sát độ tương đồng phổ thử phổ chuẩn Tên pic Độ tương đồng với phổ chuẩn (%) MET SIT 100 99,95 Hình PL-5.1 Kết thử độ tương đồng phổ UV-Vis MH mẫu chuẩn phổ UV-Vis MH mẫu thử Hình PL-5.2 Kết thử độ tương đồng phổ UV-Vis SG mẫu chuẩn phổ UV-Vis SG mẫu thử PL-5 Phụ lục Bảng PL-6 Kết xử lý thống kê phần trăm phóng thích hoạt chất lớp SG cơng thức trước sau thêm tá dược dính Thời gian phút 15 phút 30 phút t thực nghiệm 43,42 28,64 34,00 t lý thuyết 2,228 2,228 2,228 Phụ lục Bảng PL-7 Kết thống kê so sánh độ cứng lô Cặp lô Cặp lô 1-2 Cặp lô 2-3 Cặp lô 1-3 t thực nghiệm 0,42 0,86 0,47 t lý thuyết 2,10 2,10 2,10 Phụ lục Bảng PL-8 Kết xử lý thống kê so sánh phần trăm phóng thích hoạt chất lớp MH lô Cặp lô Cặp lô 1-2 Cặp lô 2-3 Cặp lô 1-3 t thực nghiệm 0,25 0,76 1,16 t lý thuyết 2,228 2,228 2,228 t thực nghiệm 0,00 0,47 0,53 t lý thuyết 2,228 2,228 2,228 t thực nghiệm 0,43 0,21 0,18 t lý thuyết 2,228 2,228 2,228 10 t thực nghiệm 0,21 0,40 0,58 t lý thuyết 2,228 2,228 2,228 PL-6 Phụ lục Hình PL-9 Thành phẩm viên hai lớp