2462 nghiên cứu bào chế viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích tức thời

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ HÀ MINH CHÂU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METOPROLOL 50 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VÀ AMLODIPIN MG PHĨNG THÍCH TỨC THỜI NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC ThS NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN Cần Thơ – Năm 2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên em xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, quý thầy cô tập thể cán công nhân viên trường Đại học Y Dược Cần Thơ dạy dỗ, hướng dẫn cho em suốt khóa học nhà trường Em xin kính gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Thạc sĩ Nguyễn Thị Linh Tuyền gia đình cơ, người ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực đề tài tốt nghiệp Em xin kính gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô môn Công nghiệp dược, Kiểm nghiệm, Bào chế, anh chị cán nhân viên Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc – Mỹ phẩm – Thực phẩm TP Cần Thơ nhiệt tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện tốt giúp em hoàn thành đề tài Cuối em xin kính gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè, em khóa 36 ln động viên nhiệt tình giúp đỡ em vượt qua khó khăn Một lần em xin chân thành cảm ơn tất cả! LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng Các kết luận văn trung thực chưa công bố đề tài nghiên cứu Cần Thơ, ngày 26 tháng năm 2014 Sinh viên Hà Minh Châu i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC HÌNH iv DANH MỤC CÁC BẢNG v ĐẶT VẤN ĐỀ Chương – TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan metoprolol 1.2 Tổng quan amlodipin 1.3 Đại cương thuốc phóng thích kéo dài 1.4 Đại cương thuốc phóng thích tức thời 1.5 Một vài chế phẩm viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol amlodipin .12 1.6 Các nghiên cứu metoprolol amlodipin 12 Chương – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 Chương – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Thẩm định quy trình định lượng amlodipin phương pháp quang phổ tử ngoại – khả kiến .24 3.2 Nghiên cứu bào chế công thức viên amlodipin mg phóng thích tức thời 29 3.3 Bào chế viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích tức thời 36 3.4 Kiểm nghiệm viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích tức thời 37 Chương – BÀN LUẬN 40 ii 4.1 Thẩm định quy trình định lượng amlodipin phương pháp quang phổ tử ngoại – khả kiến .40 4.2 Nghiên cứu bào chế công thức viên amlodipin mg phóng thích tức thời 41 4.3 Bào chế viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích tức thời 46 4.4 Kiểm nghiệm viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích tức thời 46 KẾT LUẬN .48 KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril CT công thức DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DSC Differential scanning calorimetry HPLC High Performance Liquid Chromatoraphy IR Infrared kl/kl khối lượng/khối lượngChromatoraphy High-pressure Liquid MeOH Methanol PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời USP United States Pharmacopoeia UV – Vis Ultra Violet – Visible Spectroscopy WHO World Health Organization iv DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo metoprolol succinat Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo amlodipin besylat Hình 3.1 Phổ UV – Vis chất chuẩn đối chiếu amlodipin besylat 24 Hình 3.2 Phổ UV – Vis mẫu dung dịch chuẩn môi trường HCl 0,01 N 25 Hình 3.3 Phổ UV – Vis mẫu dung dịch thử mơi trường HCl 0,01 N 25 Hình 3.4 Phổ UV – Vis mẫu trắng HCl 0,01 N 26 Hình 3.5 Phổ UV – Vis mẫu dung dịch tá dược mơi trường HCl 0,01 N 26 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ độ hấp thu amlodipin môi trường HCl 0,01 N bước sóng 239 nm 27 Hình 3.7 Đồ thị độ hịa tan amlodipin viên Selomax 30 Hình 3.8 Đồ thị độ hịa tan amlodipin cơng thức CT5 – CT6 32 Hình 3.9 Đồ thị độ hịa tan cơng thức CT7 – CT12 34 Hình 3.10 Đồ thị độ hịa tan cơng thức CT13 – CT16 36 Hình 3.11 Sắc ký đồ mẫu chuẩn metoprolol amlodipin .38 Hình 3.12 Sắc ký đồ mẫu thử viên nén bào chế 38 Hình 4.1 Độ hịa tan viên nén amlodipin (phóng thích tức thời) 46 Hình 4.2 Độ hịa tan công thức A5, A6, A7 46 v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Một vài chế phẩm viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol amlodipin 12 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng 14 Bảng 2.2 Các hóa chất, dung mơi sử dụng 15 Bảng 2.3 Các trang thiết bị sử dụng 15 Bảng 2.4 Điều kiện thử độ hòa tan viên nén amlodipin theo USP34 18 Bảng 2.5 Thành phần công thức bào chế 19 Bảng 2.6 Điều kiện thử độ hòa tan viên nén metoprolol succinat theo USP34 .23 Bảng 2.7 Yêu cầu độ hòa tan amlodipin metoprolol 23 Bảng 3.1 Kết độ hấp thu mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu trắng mẫu tá dược 25 Bảng 3.2 Liên quan nồng độ độ hấp thu amlodipin mơi trường HCl 0,01 N bước sóng 239 nm 27 Bảng 3.3 Kiểm tra tính tương thích, ý nghĩa phương trình hồi quy hệ số 28 Bảng 3.4 Độ lặp lại phương pháp quang phổ UV-Vis 28 Bảng 3.5 Tỷ lệ hồi phục phương pháp quang phổ UV-Vis amlodipin 29 Bảng 3.6 Độ hòa tan viên đối chiếu Selomax theo điều kiện viên nén amlodipin 29 Bảng 3.7 Thành phần công thức CT1 – CT6 30 Bảng 3.8 Kết khảo sát công thức CT1 – CT6 31 Bảng 3.9 Độ hòa tan amlodipin viên nghiên cứu CT5 CT6 31 Bảng 3.10 Thành phần công thức CT7 – CT12 32 Bảng 3.11 Kết khảo sát công thức CT7-CT12 33 Bảng 3.12 Độ hòa tan amlodipin viên nghiên cứu CT7 – CT12 33 Bảng 3.13 Thành phần công thức CT13 – CT18 34 Bảng 3.14 Kết khảo sát công thức CT13 – CT18 .35 Bảng 3.15 Độ hòa tan amlodipin viên nghiên cứu CT13 – CT16 35 Bảng 3.16 Thành phần công thức bào chế 37 Bảng 3.17 Độ hịa tan hoạt chất hai lơ L1và L2 37 vi Bảng 3.18 Độ hòa tan viên nén chứa metoprolol amlodipin bào chế 39 Bảng 4.1 Độ hòa tan viên nghiên cứu CT16 45 Bảng 4.2 Độ hịa tan viên amlodipin (phóng thích tức thời) 45 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày mơ hình bệnh tật giới có chuyển biến lớn so với trước, bệnh lý tim mạch ngày phổ biến, đó, tăng huyết áp thiếu máu tim cục bệnh lý thường gặp đe dọa tính mạng bệnh nhân khơng kiểm sốt chặt chẽ Trong phác đồ điều trị nay, việc phối hợp thuốc khuyến khích từ giai đoạn sớm bệnh tim mạch [7], tức sử dụng hai hay nhiều hoạt chất viên thuốc ngày trở nên phổ biến Phối hợp thuốc trước hết giúp làm tăng tác dụng chữa trị làm giảm tác dụng phụ không cần sử dụng hàm lượng thuốc cao Bên cạnh đó, kết hợp thuốc số trường hợp tạo nên tác dụng hiệp đồng mà dùng riêng thuốc khơng thể có Metoprolol thuốc điều trị cao huyết áp hiệu quả, thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể beta1 – adrenergic Nhưng nhược điểm metoprolol thời gian bán thải ngắn khoảng 3,5 sinh khả dụng khoảng 50% nên hiệu trị liệu không ổn định, phải dùng thuốc nhiều lần ngày Vì thế, nghiên cứu bào chế dạng viên phóng thích kéo dài giúp khắc phục nhược điểm Amlodipin thuốc có tác dụng chống đau thắt ngực, trị tăng huyết áp, thuộc nhóm chẹn kênh calci Tác động hạ áp metoprolol cộng lực với amlodipin kiểm soát huyết áp tốt dùng thuốc đơn Ngoài ra, việc kết hợp hai hoạt chất thuốc có ưu điểm thuận lợi sử dụng, đảm bảo hiệu điều trị phối hợp thách thức bào chế sinh khả dụng thuốc Hiện nay, thị trường Việt Nam chưa có dạng bào chế phối hợp metoprolol amlodipin Chính thế, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích tức thời” với mục tiêu cụ thể: Pharmaceutical Sciences Review and Research, Volume 6, Issue 1, January – February 2011; Article-022, pp.105-109 30 PSRCHNP Varma D, A Lakshmana Rao1 and SC Dinda (2012), “Validated Stability Indicating Hplc Method For Simultaneous Determination Of Amlodipine And Metoprolol In Bulk Drug And Pharmaceutical Formulations”, International Journal Of Research In Pharmacy And Chemistry, ISSN: 2231-2781, IJRPC 2012, 2(3) 31 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, RPS Publishing 32 S Jayaprakash, S Mohamed Halith, K.Kulathuran Pillai, Priya Balasubramaniyam, P U Mohamed Firthouse, M Boopathi (2011), “Formulation and evaluation of bilayer tablets of amlodipine besilate and metprolol succinate”, Der Pharmacia Lettre, 2011: (4) 143-154 33 The Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia (2010), European Pharmacopoeia 7.0 34 US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center of Drug Evaluation and Research (1997), Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Doseage Forms 35 United Pharmacopeial Convention (2010), USP34 36 Utsav Patel, Khushbu Patel, Darshan Shah, Rushabh Shah (2012), “A review on immediate release drug delivery system”, IJPRBS, Volume 1(5):37-66 37 V.Rajamanickam, B.Stephen Rathinaraj, N.Thangavelpandian, Ananda Rajagopal Pandian (2010), “A validated RP-HPLC method of Metoprolol Succinate and Amlodipine Succinate from bulk drugs”, Der Pharmacia Lettre, 2010, 2(4): 40-46 PHỤ LỤC Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị amlodipin besylat Phụ lục Kết xử lý thống kê độ hịa tan lơ L1 L2 Phụ lục Kết kiểm nghiệm độ đồng khối lượng Phụ lục Kết kiểm nghiệm độ cứng Phụ lục Kết kiểm nghiệm độ hòa tan Phụ lục Kết thẩm định lại tính đặc hiệu quy trình định lượng đồng thời metoprolol amlodipin phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Phụ lục Kết thẩm định độ lặp lại quy trình định lượng đồng thời metoprolol amlodipin phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với mẫu hòa tan Phụ lục Kết khảo sát miền giá trị amlodipin besylat SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0.999324706 R Square 0.998649868 Adjusted R Square 0.998199824 Standard Error 0.015917933 Observations ANOVA Df Regression Residual Total Intercept X Variable SS 0.562252658 0.000760142 0.5630128 Standard Coefficients Error 0.011736318 0.010552393 0.047803064 0.001014791 MS 0.562253 0.000253 t Stat -1.11219 47.10631 F 2219.004394 P-value 0.347160061 2.10634E-05 Significance F 2.10634E-05 Lower 95% -0.045318743 0.044573546 Lower Upper 95% 95.0% 0.021846106 0.045318743 0.051032582 0.044573546 Upper 95.0% 0.021846106 0.051032582 Phụ lục Kết xử lý thống kê độ hòa tan lô L1 L2 F-Test Two-Sample for Variances amlodipin Variable Mean 15683 Variance 142814 Observations Df F 1.4028 P(F