2455 nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NGUYỄN THỊ YẾN VÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC Ths.NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN Cần Thơ – Năm 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Thạc sĩ Nguyễn Thị Linh Tuyền, người ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình thực hồn thành đề tài tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô môn Công nghiệp dược, liên môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất, Ban giám đốc anh chị kỹ thuật viên Trung tâm kiểm nghiệm thuốc – Mỹ phẩm – Thực phẩm thành phố Cần Thơ nhiệt tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành đề tài tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè ln nguồn động viên, khích lệ to lớn giúp tơi vượt qua khó khăn thời gian nghiên cứu thực đề tài LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng tơi Các kết khóa luận trung thực chưa báo cáo đề tài nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày 10 tháng 06 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Yến Vân i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .iv DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC BẢNG .vii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan metoprolol succinat 1.1.1 Công thức cấu tạo .3 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.1.7 Một số chế phẩm chứa metoprolol phóng thích kéo dài 1.2 Tổng quan thuốc phóng thích kéo dài 1.2.1 Các khái niệm 1.2.2 Các cấu trúc chế kiểm sốt phóng thích kéo dài thuốc 1.2.2.1 Hệ thống khuếch tán 1.2.2.2 Hệ thống hòa tan 1.2.2.3 Hệ thống thẩm thấu 10 1.2.2.4 Hệ thống phóng thích kéo dài nhờ tạo phức với nhựa trao đổi ion.11 1.2.2.5 Hệ tiền dược 11 1.3 Tổng quan hệ thống cấu trúc khung xốp matrix 11 1.3.1 Ưu điểm 11 1.3.2 Nhược điểm 11 1.3.3 Phân loại .12 ii 1.3.3.1 Khung xốp matrix sơ nước 12 1.3.3.2 Khung xốp matrix thân nước 12 1.4 Một số tá dược sử dụng 12 1.4.1 Hydroxylpropyl methylcellulose (HPMC) 13 1.4.2 Tá dược X .13 1.4.3 Eudragit 13 1.5 Một số cơng trình nghiên cứu 14 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Đối tượng 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Hóa chất, dung môi .17 2.1.3 Trang thiết bị 17 2.1.4 Địa điểm 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok Selomax 18 2.2.2 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat .19 2.2.2.1 Xây dựng công thức quy trình bào chế 19 2.2.2.2 Khảo sát chọn lọc polymer 22 2.2.3 Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài .23 2.2.3.1 Hình thức cảm quan 23 2.2.3.2 Độ đồng khối lượng 23 2.2.3.3 Độ cứng 23 2.2.3.4 Độ mài mòn 23 2.2.3.5 Độ hòa tan 23 2.2.3.6 Định tính 24 2.2.3.7 Định lượng 24 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok Selomax: 27 iii 3.2 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol .29 3.2.1 Nghiên cứu sàng lọc lựa chọn polymer 29 3.3 Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài 41 3.3.1 Hình thức cảm quan 41 3.3.2 Độ đồng khối lượng 41 3.3.3 Độ cứng 42 3.3.4 Độ mài mòn 42 3.3.5 Độ hòa tan 42 3.3.6 Định tính .42 3.3.7 Định lượng .43 3.3.7.1 Tính tương thích hệ thống 43 3.3.7.2 Khoảng tuyến tính 44 3.3.7.3 Kết định lượng 45 Chương BÀN LUẬN 46 4.1 Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok Selomax 46 4.2 Thiết kế công thức tối ưu hóa cơng thức bào chế 46 4.2.1 Nghiên cứu sàng lọc lựa chọn polymer 46 4.2.2 Khảo sát tá dược độn 50 4.3 Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài 52 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT GPHC giải phóng hoạt chất HPLC High Performance Liquid Chromatography PTKD phóng thích kéo dài RSD Relative Standard Deviation SD Standard Deviation STT số thứ tự USP United States Pharmacopeia v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hệ thống khuếch tán có cấu trúc kiểu bể chứa Hình 1.2 Hệ thống khuếch tán có cấu trúc kiểu khung xốp Hình 1.3 Hệ thống hịa tan có cấu trúc nang hóa Hình 1.4 Hệ thống hịa tan có cấu trúc khung hịa tan 10 Hình 1.5 Mơ hình hệ thống thẩm thấu 10 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén metoprolol phóng thích kéo dài phương pháp dập thẳng 21 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế viên nén metoprolol phóng thích kéo dài phương pháp xát hạt ướt 22 Hình 3.1 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Betaloc zok 27 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Selomax 28 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT1, CT2, CT3, CT4 30 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng hoạt chất cơng thức CT5,CT6,CT7,CT8,CT9,CT10 32 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT11, CT12 34 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng hoạt chất cơng thức CT13, CT14, CT15 36 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng hoạt chất cơng thức CT16, CT17, CT18 38 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT19, CT20, CT21 40 Hình 3.9 Sắc ký đồ chuẩn metoprolol succinat 42 Hình 3.10 Sắc ký đồ mẫu thử metoprolol succinat 43 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ diện tích đỉnh metoprolol succinat 44 Hình 4.1 Ảnh hưởng tá dược độn lactose (A), MCC (B), DCP (C) lên độ giải phóng Diltiazem HCl 51 Hình 4.2 Ảnh hưởng ba tá dược độn lên độ hòa tan theophyllin 100 mg 52 vi DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng 16 Bảng 2.2 Chất chuẩn metoprolol succinat 17 Bảng 2.3 Các hóa chất, dung môi sử dụng 17 Bảng 2.4 Các trang thiết bị sử dụng 17 Bảng 2.5 Điều kiện thử độ hòa tan theo chun luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat 18 Bảng 2.6 Giới hạn phóng thích hịa tan tối ưu thời điểm 19 Bảng 2.7 Thành phần công thức bào chế 20 Bảng 2.8 Chuẩn bị dung dịch chuẩn 25 Bảng 3.1 Kết độ phóng thích hịa tan viên đối chiếu Betaloc zok 27 Bảng 3.2 Kết độ phóng thích hịa tan viên đối chiếu Selomax 28 Bảng 3.3 Thành phần công thức CT1, CT2, CT3, CT4 29 Bảng 3.4 Độ giải phóng hoạt chất cơng thức CT1, CT2, CT3, CT4 30 Bảng 3.5 Thành phần công thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9, CT10 31 Bảng 3.6 Độ giải phóng hoạt chất cơng thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9, CT10 32 Bảng 3.7 Thành phần công thức CT11, CT12 33 Bảng 3.8 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT11, CT12 34 Bảng 3.9 Thành phần công thức CT13, CT14, CT15 35 Bảng 3.10 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT13, CT14, CT15 35 Bảng 3.11 Thành phần công thức CT16, CT17, CT18 37 Bảng 3.12 Độ giải phóng hoạt chất cơng thức CT16, CT17, CT18 37 Bảng 3.13 Thành phần công thức CT19, CT20, CT21 39 Bảng 3.14 Độ giải phóng hoạt chất cơng thức CT19, CT20, CT21 39 Bảng 3.15 Độ giải phóng hoạt chất L1, L2, L3 40 Bảng 3.16.Kết phân tích phương sai độ giải phóng hoạt chất lơ thực nghiệm 41 Bảng 3.17 Độ giải phóng hoạt chất cơng thức kiểm nghiệm 42 vii Bảng 3.18 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu chuẩn 43 Bảng 3.19 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu thử 43 Bảng 3.20 Kết khảo sát tương quan nồng độ diện tích đỉnh 44 Bảng 3.21 Kết xử lý thống kê 45 19 Brijesh Patel, Pankaj Prajapati, Chhaganbhai Patel (2011), “Formulation and Evaluation of Metoprolol Succinat Er and Atorvastatin Calcium Ir Using Natural Gum”, RJPBCS, Vol 2, Issue 4, pp 183 – 200 20 Charles R Cunningham, “Starch Contrasts”, Excipient Focus 21 Fathelrahman A Adam (2007), Design and Evaluation of Prolonged Release Gliclazide Matrix Tablets, Master of Pharmacy in Pharmaceutics, University Sains Malaysia 22 Gautam Singhvi, Ravi Ukawala, Harish Dhoot, Suresh Jain (2012), “Design and characterization of controlled release tablet of metoprolol”, J Pharm Bioallied Sci., 4(Suppl 1): S90–S91 23 Hua Deng, Shahzad Missaghi, Scott Vass, Piyush Patel, Sandip Tiwwari, Thomas P Farrell, Ali Rajabi-Siaboomi, Evaluation of StarCap 1500 as an Excipient in Extended Release Hydrophillic Matrix Systems, Colocorn 24 In Vitro Dissolution Testing for Solid Oral Dosage Forms, Particle Sciences Drug Development Services, Technical Brief 2010 Volume 25 Kunal P., Rajeshvari S., Dhavai K., Niraj S., Nehal A., Rajesh P., Mukesh G (2011), “Formulation and evaluation of once daily matrix tablets of metoprolol succinate using hydroxypropyl methyl cellulose by wet granulation technique”, IJPSR, Vol 2(9): 2451-2456 26 K.Reeta Vijaya Rani, S.Eugine Leo Prakash, R.Lathaeswari S.Rajeswari (2009), ‘‘Formulation and Development of ER Metoprolol Succinat Tablets’’, International Journal of PharmTech Research CODEN (USA): IJPRIF, ISSN: 0974-4304, Vol.1, No.3, pp 634-638 27 Marina Levina, Ali R Rajabi-Siahboomi (2004), “The influence of Excipients on Drug Release from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 93, No 11, pp 2746 – 2754 28 Mariyam Akter, Sujan Banik and Mohammad Salim Hossain (2012), “In Vitro Evaluation of Oral Extended Release Drug Delivery System for Metoprolol Succinat Using Kollidon SR”, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (05), 2012: 188-192 29 M Mohamed Raffick, J Muthu Mohamed, S Vetriselvan, M Vignesh, K Selvakumar, V Parkavi, J Joysa Ruby (2012), “Preparation and evaluation in-vitro release kinetics of novel bilayer metoprolol succinate as sustained release and amlodipine besylate as immediate release tablets”, IJBPR, 3(2), 284-296 30 Mukesh C Gohel, Rajesh K Parikh, Stavan A Nagori, and Dillip G Jena (2009), ‘‘Fabrication of Modified Release Tablet Formulation of Metoprolol Succinat using Hydroxypropyl Methylcellulose and Xanthan Gum’’, AAPS PharmSciTech, vol.10, No.1 31 N Mulye, Inamdar Kavita (2002), “Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether”, US patent US6416786, July 32 N.Rajeswar Reddy (2010), Formulation Development and Evaluation of Amlodipine Besylate and Metoprolol Succinat Tablets, Master of Pharmacy in Pharmaceutics, Nargund College of pharmacy, Bangalore-85 33 Nilesh S.Patil, Deepali Kaduskar (2010), “Extended release formulation of Metoprolol Succinat using Hydrophilic and Hydrophobic polymer by direct compression method”, Journal of Pharmacy Research, 3(10), 2555-2556 34 Ramani Gade, TEGK Murthy (2011), “Effect of hydrophilic and hydrophobic polymers on release kinetics of metoprolol succinat extended release tablets”, Asian J Pharm, 5:101-6 35 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), “Handbook of Pharmacetical Excipients”, 6th Edition 36 S.Ashutoshkumar, G.Vijayakumar, M.Karthikeyan, S.Manidipa, V.Ravisankar, A.Arunachalam (2010), ‘‘Formulation and Evaluation of Sustained Release Tablets of Metoprolol Succinat’’, International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives, 1(5): 416 – 420 37 Sandip B.Tiwari, PhD, and Ali R.Rajabi-Siahboomi, PhD (2009), “Applications of Complementary Polymers in HPMC Hydrophilic Extended Release Matrices”, Drug Delivery Technology, Vol 9, No 7, pp 20-27 38 Sandip B.Tiwari, PhD, and Ali R.Rajabi-Siahboomi, PhD (2008), “Modulation of drug release from hydrophilic matrices”, Pharmaceutical Technology Europe 39 S.Jayaprakash, S.Mohamed Balasubramaniyam, Halith, P.U.Mohamed K.Kulathuran Firthouse, Pillai, M.Boopathi Priya (2011), “Formulation and evaluation of bilayer tablets of amlodipine besilate and metoprolol succinat”, Scholars Reseach Library, Der Pharmacia Lettre, 2011: 3(4) 143-154 40 V.N.Deshmukh, S.P.Singh, D.M.Sakarkar (2009), “Formulation and Evaluation of Sustained Release Metoprolol Succinat Tablet using Hydrophilic gums as Release modifiers”, International Journal of PharmTech Research CODEN (USA): IJPRIF, ISSN: 0974-4304, Vol.1, No.2, pp 159-163 41 USP 34 – NF 29 (2011) PHỤ LỤC Phụ lục 1.Kết kiểm nghiệm thử độ đồng khối lượng PL-1 Phụ lục 2.Kết kiểm nghiệm thử độ cứng PL-2 Phụ lục 3.Kết kiểm nghiệm thử độ hòa tan PL-3 Phụ lục 4.Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu chuẩn PL-4 Phụ lục 5.Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu thử PL-5 Phụ lục 6.Kết khảo sát miền giá trị metoprolol succinat PL-6 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn PL-7 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử PL-8 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu mơi trường hịa tan đệm pH 6,8 PL-9 Phụ lục 10 Sắc ký đồ mẫu placebo PL-10 Phụ lục 11 Kết khảo sát độ lặp lại mẫu hòa tan PL-11 PL-1 Phụ lục 1.Kết kiểm nghiệm thử độ đồng khối lượng STT Khối lượng (mg) STT Khối lượng (mg) 246,2 11 252,7 249,4 12 248,1 245,1 13 247,5 251,6 14 250,2 253,7 15 250,7 254,4 16 251,6 245,4 17 248,4 247,1 18 254,1 251,3 19 249,7 10 246,3 20 250,3 PL-2 Phụ lục 2.Kết kiểm nghiệm thử độ cứng STT Độ cứng (N) STT Độ cứng (N) 60,8 11 62,5 63,6 12 66,3 62,5 13 65,3 68,7 14 63,6 63,9 15 65,6 65,9 16 64,6 62,5 17 62,2 70,4 18 68 67,3 19 61,8 10 63,9 20 69,5 PL-3 Phụ lục 3.Kết kiểm nghiệm thử độ hòa tan Thi gian (gi) Din tớch nh (àVìgiõyì100) V1 V2 V3 V4 V5 V6 9700 9682 10010 10113 10009 9768 22253 22372 22821 23385 22739 22773 32807 33134 33685 34557 33729 33681 12 39793 40013 40799 41566 40650 40789 16 45028 44751 45498 46571 46107 46244 20 48120 48038 48565 49402 49594 49678 PL-4 Phụ lục 4.Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu chuẩn n tR (phỳt) S (àVìgiõy) RS AS N 3,528 3317208 - 0,8 16500 3,533 3316020 - 0,8 16392 3,539 3302467 - 0,8 16948 3,529 3293711 - 0,8 16068 3,532 3306804 - 0,8 16300 3,538 3269658 - 0,8 16556 TB 3,533 3300978 - 0,8 16461 SD 0,004 16122 - 0,0 294 %RSD 0,12 0,49 - 1,27 1,79 PL-5 Phụ lục 5.Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu thử n tR (phút) S (àVìgiõy) RS AS N 3,589 3015639 - 0,9 16570 3,596 3012308 - 0,9 16120 3,599 3016789 - 0,9 16848 3,597 3019871 - 0,9 15980 3,597 3018020 - 0,9 16345 3,605 3020398 - 0,9 16610 TB 3,597 3017171 - 0,9 16412 SD 0,005 2985 - 0,0 297 %RSD 0,13 0,10 - 1,08 1,81 PL-7 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn 200 200 100 100 0 Minutes mAU mAU DAD-CH1 230 nm Chuan Amlodipin Metoprolol Chuan Amlodipin Metoprolol 002.dat PL-8 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử DAD-CH1 230 nm Me 255 Me 255 001.dat 200 150 150 100 100 50 50 0 Minutes mAU mAU 200 PL-9 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu mơi trường hịa tan đệm pH 6,8 200 DAD-CH1 230 nm Dem pH 6.8 150 150 100 100 50 50 0 10 Minutes 12 14 16 18 mAU mAU 200 PL-10 Phụ lục 10 Sắc ký đồ mẫu placebo PL-11 Phụ lục 11 Kết khảo sát độ lặp lại mẫu hòa tan Thi Din tớch nh (àVìgiõyì100) gian (gi) V1 V2 V3 V4 V5 V6 TB %RSD 9700 9682 10010 10113 10009 9768 9880,33 1,9 22253 22372 22821 23385 22739 22773 22723,8 1,8 32807 33134 33685 34557 33729 33681 33598,8 1,8 12 39793 40013 40799 41566 40650 40789 40601,7 1,6 16 45028 44751 45498 46571 46107 46244 45699,8 1,6 20 48120 48038 48565 49402 49594 49678 48899,5 1,5 PL-6 Phụ lục 6.Kết khảo sát miền giá trị metoprolol succinat SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9994 R Square 0,9987 Adjusted R Square 0,9984 Standard Error 46996 Observations ANOVA Regression Residual Total Intercept X Variable df Coefficients 202057,96 31149,65 Significance SS MS F F 6792104242865 6792104242865 3075,286159 6,33052E-07 8834435421 2208608855 6800938678285 Standard Error 54072 562 t Stat 3,74 55,46 P-value 0,020176531 6,33052E-07 Lower 95% 51930,12 29590,10 Upper 95% 352186 32709 Lower 95,0% 51930 29590 Upper 95,0% 352186 32709