Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN MG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN MG Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số : 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN GS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng Các kết luận án hoàn toàn trung thực chưa báo cáo đề tài nghiên cứu khác Nguyễn Thị Linh Tuyền ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH xii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan metoprolol succinat amlodipin besilat 1.2 Hệ trị liệu phóng thích kéo dài 12 1.3 Phương pháp tối ưu hóa xây dựng cơng thức quy trình 18 1.4 Sinh khả dụng tương đương sinh học dạng thuốc phóng thích kéo dài 20 1.5 Một số nghiên cứu metoprolol succinat, amlodipin besilat 26 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Ngun liệu, hóa chất, dung mơi, thiết bị 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 Chƣơng KẾT QUẢ 58 3.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 58 3.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô 75 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 86 3.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SELOMAXTM 50/5 90 iii Chƣơng BÀN LUẬN 123 4.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 123 4.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô 130 4.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 132 4.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SELOMAXTM 50/5 133 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt Từ nguyên AS Chất phân tích AUC Area under the curve BYT Bộ Y tế CT Công thức CV Coefficient of variation DD Dung dịch EMA European Medicines Agency ESH - ESC European Society of Hypertesion and European Society of Cardiology FDA Food and Drug Administration GPHC Giải phóng hoạt chất HPLC High Performance Liquid Chromatography HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose IS Chuẩn nội MET-AMLO Viên nén lớp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh NTN Người tình nguyện PDA Photodiode Array PTKD Phóng thích kéo dài RSD Relative Standard Deviation S/N Tỷ số tín hiệu/nhiễu SD Standard Deviation TB Trung bình TKHH Tinh khiết hóa học USP United States Pharmacopeia WHO World Health Organization v DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Ký hiệu/từ viết tắt Nghĩa tiếng việt ACEI Thuốc ức chế men chuyển ARB Thuốc chẹn thụ thể angiotensin AUC Diện tích đường cong BMI Chỉ số thể Cmax Nồng độ tối đa thuốc huyết tương CCB Thuốc chẹn kênh calci CI Khoảng tin cậy CHEP Chương trình giáo dục bệnh tăng huyết áp Canada CPMP Ủy ban độc quyền Dược phẩm CV Hệ số phân tán EMA Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu ESH - ESC Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu - Hiệp hội Tim mạch Châu Âu FDA Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao Ke Hằng số tốc độ thải trừ PDA Dãy diod quang RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn t1/2 Thời gian cần thiết để nửa lượng thuốc thải trừ Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương USP Dược điển Mỹ VSH/VNHA Phân hội tăng huyết áp/Hội tim mạch Việt Nam WHO Tổ chức Y tế giới vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phối hợp thuốc tăng huyết áp có tình lâm sàng kèm VSH/VNHA Bảng 1.2 Một vài chế phẩm PTKD chứa metoprolol succinat amlodipin besilat 11 Bảng 2.1 Ngun liệu, hóa chất, dung mơi dùng cho bào chế kiểm nghiệm 31 Bảng 2.2 Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu 32 Bảng 2.3 Các mẫu huyết tương trắng 32 Bảng 2.4 Danh sách nơi thực đề tài 32 Bảng 2.5 Danh sách phần mềm chuyên dụng .32 Bảng 2.6 Các trang thiết bị dùng sản xuất kiểm nghiệm 33 Bảng 2.7 Chuẩn bị giai mẫu hỗn hợp chuẩn .36 Bảng 2.8 Các điều kiện thử độ hòa tan .38 Bảng 2.9 Thành phần công thức lớp amlodipin besilat .40 Bảng 2.10 Thiết kế khảo sát loại lượng tá dược siêu rã 40 Bảng 2.11 Thành phần công thức metoprolol succinat cho viên .41 Bảng 2.12 Thiết kế thành phần cốm metoprolol succinat PTKD sử dụng riêng lẻ polyme 41 Bảng 2.13 Thiết kế thành phần lớp metoprolol succinat PTKD có kết hợp polyme 42 Bảng 2.14 Thành phần cơng thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 42 Bảng 2.15 Thiết kế mơ hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert 6.0 .45 Bảng 2.16 Khảo sát giai đoạn bào chế quy mô 10.000 viên/lô 46 Bảng 2.17 Quy định phần trăm hoạt chất giải phóng thời điểm 48 Bảng 2.18 Điều kiện bảo quản thời gian lấy mẫu 49 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống hỗn hợp chuẩn (n = 6) .59 Bảng 3.2 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu thử (n = 6) 59 Bảng 3.3 Kết khảo sát mối tương quan nồng độ diện tích đỉnh 61 Bảng 3.4 Kết xử lý thống kê 61 Bảng 3.5 Kết khảo sát độ xác .62 vii Bảng 3.6 Kết khảo sát độ (metoprolol succinat, amlodipin besilat) 62 Bảng 3.7 Kết kiểm tra tính tương thích hệ thống mẫu thử mơi trường hòa tan (n = 6) .63 Bảng 3.8 Kết khảo sát mối tương quan nồng độ diện tích đỉnh mơi trường hịa tan .65 Bảng 3.9 Kết xử lý thống kê tính tuyến tính metoprolol succinat mơi trường hòa tan .66 Bảng 3.10 Kết xử lý thống kê tính tuyến tính amlodipin besilat mơi trường hịa tan 66 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ xác phương pháp với metoprolol succinat môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 67 Bảng 3.12 Kết khảo sát độ xác phương pháp với amlodipin besilat mơi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 67 Bảng 3.13 Kết khảo sát độ phương pháp với metoprolol succinat amlodipin besilat môi trường pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 .68 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch metoprolol succinat (n = 6) 68 Bảng 3.15 Thơng tin, hình thức cảm quan độ đồng khối lượng viên SelomaxTM 50/5 .69 Bảng 3.16 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng viên SelomaxTM 50/5 69 Bảng 3.17 Phần trăm amlodipin besilat giải phóng viên SelomaxTM 50/5 69 Bảng 3.18 Phần trăm amlodipin besilat giải phóng công thức A1 - A4 70 Bảng 3.19 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức CT1 CT10 .71 Bảng 3.20 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức CT11 CT18 .72 Bảng 3.21 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng theo 18 cơng thức 72 Bảng 3.22 Mơ hình dự đốn phần mềm BCPharSoft OPT dựa vào giá trị R2 .73 Bảng 3.23 Cơng thức tối ưu dự đốn phần mềm BCPharSoft OPT .73 viii Bảng 3.24 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức tối ưu so với cơng thức dự đốn .73 Bảng 3.25 Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6) 75 Bảng 3.26 Công thức viên PTKD MET-AMLO quy mô 10000 viên/lô 75 Bảng 3.27 Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat lô quy mô 10000 viên/lô 76 Bảng 3.28 Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat lô quy mô 10000 viên/lô 76 Bảng 3.29 Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô quy mô 10000 viên/lô 77 Bảng 3.30 Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô quy mô 10000 viên/lô 77 Bảng 3.31 Kết độ trơn chảy tỷ trọng biểu kiến cốm metoprolol succinat, hỗn hợp amlodipin besilat quy mô 10000 viên/lô .79 Bảng 3.32 Kết độ cứng viên trình dập viên 79 Bảng 3.33 Kết độ mài mòn viên trình dập viên .80 Bảng 3.34 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R 83 Bảng 3.35 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart X 84 Bảng 3.36 Kết kiểm nghiệm độ đồng khối lượng 86 Bảng 3.37 Kết kiểm nghiệm độ đồng hàm lượng 86 Bảng 3.38 Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6) 87 Bảng 3.39 Kết kiểm nghiệm tiêu định lượng 87 Bảng 3.40 Tiêu chuẩn sở kết kiểm nghiệm viên PTKD MET-AMLO 88 Bảng 3.41 Hình thức cảm quan viên điều kiện dài hạn 88 Bảng 3.42 Kết thử độ hòa tan metoprolol succinat theo thời gian điều kiện dài hạn (n = 12) 89 Bảng 3.43 Kết thử độ hòa tan amlodipin besilat theo thời gian điều kiện dài hạn (n = 12) 89 Bảng 3.44 Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat amlodipin besilat điều kiện dài hạn 90 Phụ lục 32 Kế hoạch thực nghiên cứu Tuyển chọn Thứ tự theo ngày Ký “giấy chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu” Hỏi tiền sử bệnh Khám tổng quát Kiểm tra dấu hiệu sinh tồn Xét nghiệm viêm gan siêu vi B, C HIV Xét nghiệm huyết học, sinh hóa, nước tiểu Tập trung Ngẫu nhiên Uống thuốc Lấy mẫu máu Kiểm tra tình trạng bệnh tật, thuốc uống trước tham gia nghiên cứu Theo dõi phản ứng bất lợi Giai đoạn 1-5 Thời gian thải trừ 1-14 Giai đoạn 15-19 Thời gian thải trừ 15-28 Giai đoạn Kết thúc 29-33 33 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + PL-72 + + + Phụ lục 33 Ngày ký “Giấy chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu” liệu dân số mẫu PL-73 Phụ lục 34 Bảng mã hóa ngẫu nhiên trình tự người tình nguyện uống thuốc PL-74 Phụ lục 35 Dấu hiệu sinh tồn vài người tinh nguyện PL-75 Phụ lục 36 Theo dõi bữa ăn người tình nguyện PL-76 Phụ lục 37 Kết phân tích amlodipin, metoprolol huyết tương người tình nguyện PL-77 PL-78 PL-79 PL-80 PL-81 PL-82 PL-83 Phụ lục 38 Đồ thị biểu diễn nồng độ amlodipin, metoprolol theo thời gian thuốc thử thuốc đối chứng cá thể tình trạng đói no Đồ thị biểu diễn nồng độ amlodipin theo thời gian thuốc thử thuốc đối chứng tình trạng đói PL-84 Đồ thị biểu diễn nồng độ metoprolol theo thời gian thuốc thử thuốc đối chứng tình trạng đói PL-85 Đồ thị biểu diễn nồng độ metoprolol theo thời gian thuốc thử tình trạng đói no PL-86 ... Metoprolol 50 mg Amlodipin mg Metoprolol 50 mg Amlodipin mg Metoprolol 50 mg Amlodipin mg Metoprolol 50 mg Amlodipin mg Metoprolol 50 mg Amlodipin mg Dạng bào chế Viên nén hai lớp Viên nén hai lớp Viên. .. trên, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg amlodipin mg? ?? thực nhằm bào chế viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh... Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh (gọi tắt viên phóng thích kéo dài MET-AMLO) - Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào