Nghiên cứu bào chế viên phối hợp liều cố định telmisartan 40 mg và amlodipin 5 mg

DƯƠNG THỊ MỘNG LINH BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG THỊ MỘNG LINH - KHĨA: 2019 - 2021 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH TELMISARTAN 40 MG VÀ AMLODIPIN MG - NGÀNH: CN DP & BC THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM … 4, Times New Roman) BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG THỊ MỘNG LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH TELMISARTAN 40 MG VÀ AMLODIPIN MG NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS LÊ HẬU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “nghiên cứu bào chế viên phối hợp liều cố định telmisartan 40 mg amlodipin mg” cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận văn trung thực, khách quan chưa công bố cơng trình Tác giả luận văn Dương Thị Mộng Linh i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH vi MỞ ĐẦU TỔNG QUAN Tổng quan telmisartan amlodipin Tổng quan viên phối hợp telmisartan amlodipin 13 Đại cương viên nén hai lớp 22 Một số nghiên cứu viên nén hai lớp 28 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 Đối tượng nghiên cứu 30 Nguyên vật liệu trang thiết bị 30 Phương pháp nghiên cứu 32 KẾT QUẢ 54 Xây dựng công thức quy trình bào chế 54 Nâng cấp cỡ lô qui mô 10.000 viên 79 Thẩm định phương pháp phân tích 85 Đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu 93 Độ ổn định viên nghiên cứu 95 BÀN LUẬN 98 Xây dựng công thức qui trình bào chế viên hai lớp 98 ii Nâng cấp cỡ lô 10.000 viên 100 Đánh giá tương đương hòa tan in vitro 100 Độ ổn định viên nghiên cứu 101 Phương pháp định lượng đồng thời hai hoạt chất 102 Kết luận kiến nghị 104 Kết luận 104 Kiến nghị 104 TÀI LIỆU THAM KHẢO iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt ACE BCS Tiếng việt Tiếng anh Thuốc ức chế men chuyển Angiotensin converting angiotensin enzyme inhibitor Hệ thống phân loại sinh dược Biopharmaceutics học Classification System FDC Viên phối hợp liều cố định Fixed-dose combination HA Huyết áp HATT Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương HPLC Sắc ký lỏng hiệu nâng cao KLTB Khối lượng trung bình MCC Celulose vi tinh thể NaOH Natri hydroxyd TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn sở SAS Kháng dung môi siêu tới hạn Supercritical antisolvent SD Hệ phân tán rắn Solid dispersion SSD Hệ phân tán bề mặt Surface solid dispersion vđ Vừa đủ WHO Tổ chức Y tế giới High performance liquid chromatography Cellulosum microcrystallinum World Health Organization iv DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Kết sau tuần điều trị nghiên cứu ngẫu nhiên 16 nhóm .15 Bảng 1.2 Kết sau tuần điều trị với phối hợp telmisartan amlodipin so với đơn trị liệu telmisartan amlodipin 16 Bảng 1.3 Kết sau tuần điều trị nghiên cứu TEAMSTA-5 TEAMSTA10 .18 Bảng 2.1 Ngun liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu .30 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 31 Bảng 2.3 Thành phần công thức dự kiến lớp amlodipin 33 Bảng 2.4 Công thức khảo sát cải thiện độ hịa tan telmisartan 35 Bảng 2.5 Qui trình thiết bị sử dụng qui mô lô 10.000 viên 46 Bảng 2.6 Lượng cân chuẩn có nồng độ khoảng 60,0 – 140,0 % 49 Bảng 2.7 Chỉ tiêu số lượng mẫu nghiên cứu độ ổn định .53 Bảng 3.1 Thơng tin sản phẩm tính chất cảm quan 54 Bảng 3.2 Kết đánh giá chất lượng viên đối chiếu Twynsta 55 Bảng 3.3 Kết kiểm nghiệm hàm lượng viên đối chiếu 55 Bảng 3.4 Kết kiểm nghiệm độ hòa tan viên đối chiếu 56 Bảng 3.5 Thành phần công thức A01 – A05 amlodipin cho viên 56 Bảng 3.6 Thành phần công thức A06 – A10 amlodipin cho viên 57 Bảng 3.7 Kết đánh giá chất lượng cốm hoàn tất amlodipin .59 Bảng 3.8 Kết đánh giá chất lượng viên amlodipin A01 – A05 60 Bảng 3.9 Kết đánh giá chất lượng viên amlodipin A06 – A10 60 Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo cải thiện độ tan telmisartan NaOH 63 Bảng 3.11 Kết đánh giá chất lượng cốm hoàn tất telmisartan NaOH 64 Bảng 3.12 Kết đánh giá chất lượng viên khảo sát telmisartan NaOH 65 Bảng 3.13 Thành phần công thức lớp telmisartan cho viên 67 Bảng 3.14 Kết đánh giá chất lượng cốm hoàn tất telmisartan 69 Bảng 3.15 Kết đánh giá chất lượng viên telmisartan (qui trình 1) 70 v Bảng 3.16 Kết đánh giá chất lượng viên telmisartan (qui trình 2) 70 Bảng 3.17 Thành phần công thức viên phối hợp hai lớp 73 Bảng 3.18 Kết đánh giá chất lượng cốm telmisartan amlodipin qui mô lô 1.000 viên 74 Bảng 3.19 Kết đồng khối lượng lớp 1, lớp tổng viên hai lớp 74 Bảng 3.20 Kết khảo sát độ cứng lớp độ cứng toàn viên 75 Bảng 3.21 Kết đánh giá chất lượng viên hai lớp qui mô lô 1.000 viên 77 Bảng 3.22 Chỉ tiêu tiêu chuẩn viên nghiên cứu 78 Bảng 3.23 Thành phần công thức viên nén phối hợp AT01 80 Bảng 3.24 Qui trình bào chế viên nén hai lớp qui mô lô 10.000 viên .81 Bảng 3.25 Kết đánh giá chất lượng cốm lô 10.000 viên 83 Bảng 3.26 Kết đánh giá chất lượng viên nén hai lớp qui mô lô 10.000 viên 83 Bảng 3.27 Kết thẩm định tính thích hợp hệ thống 86 Bảng 3.28 Kết thẩm định tính tuyến tính amlodipin 87 Bảng 3.29 Kết thẩm định tính tuyến tính telmisartan 89 Bảng 3.30 Kết thẩm định độ xác .90 Bảng 3.31 Kết khảo sát độ amlodipin 91 Bảng 3.32 Kết khảo sát độ telmisartan 92 Bảng 3.33 Kết khảo sát độ hòa tan amlodipin AT01 viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 .93 Bảng 3.34 Kết khảo sát độ hòa tan telmisartan AT01 viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 .94 Bảng 3.35 Kết đánh giá độ ổn định viên nén hai lớp thời điểm tháng 96 vi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Công thức cấu tạo telmisartan [39] Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo amlodipin besilat [39] Hình 1.3 Mặt cắt cấu trúc tinh thể dạng khan amlodipin besilat cho thấy hai lớp song song với mặt phẳng (nằm ngang) [28] Hình 1.4 Mặt cắt cấu trúc tinh thể dạng dihydrat amlodipin besilat cho thấy hai lớp song song với mặt phẳng (nằm ngang) [28] Hình 1.5 Q trình oxy hóa amlodipin [28] 10 Hình 1.6 Quá trình ngưng tụ amlodipn lactose [28] .10 Hình 1.7 Sơ đồ nghiên cứu chia ngẫu nhiên 16 nhóm điều trị .14 Hình 2.1 Lưu đồ qui trình bào chế amlodipin 34 Hình 2.2 Lưu đồ qui trình dập viên hai lớp 36 Hình 3.1 Viên đối chiếu Twynsta 54 Hình 3.2 Lưu đồ qui trình bào chế viên amlodipin 62 Hình 3.3 Lưu đồ qui trình bào chế viên telmisartan (qui trình 1) 66 Hình 3.4 Lưu đồ qui trình bào chế viên telmisartan (qui trình 2) 72 Hình 3.5 Viên nén hai lớp chưa tạo phân tách rõ ràng 76 Hình 3.6 Viên nén hai lớp chứa telmisartan amlodipin 76 Hình 3.7 Lưu đồ qui trình bào chế viên hai lớp .78 Hình 3.8 Lưu đồ qui trình bào chế viên hai lớp cỡ lô 10.000 viên 85 Hình 3.9 Sắc ký đồ mẫu thử 86 Hình 3.10 Sắc ký đồ mẫu chuẩn 87 Hình 3.11 Sắc ký đồ mẫu placebo .87 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic amlodipin 88 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic telmisartan 89 Hình 3.14 Đồ thị biễu diễn độ hòa tan (%) amlodipin viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 .94 vii Hình 3.15 Đồ thị biễu diễn độ hòa tan (%) telmisartan viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 .95 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 94 pH 6,8 100 80 % hòa tan 60 40 20 0 phút phút 10 phút15 phút20 phút Đối chiếu AT01 Hình 3.14 Đồ thị biễu diễn độ hịa tan (%) amlodipin viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Bảng 3.34 Kết khảo sát độ hòa tan telmisartan AT01 viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Độ hòa tan (TB ± SD; n=12; %) Thời gian pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Đối chiếu AT01 Đối chiếu AT01 Đối chiếu AT01 phút 14,1 10,4 37,2 31,0 58,5 48,8 10 phút 32,4 27,3 58,6 45,2 88,2 75,4 15 phút 43,2 33,8 70,4 61,9 94,7 88,6 20 phút 51,6 45,2 71,5 63,8 102,5 99,9 f2 59,1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 51,3 52,9 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 95 pH 1,2 pH 4,5 80 80 % hòa tan 100 % hòa tan 100 60 40 20 60 40 20 0 phút phút 10 phút 15 phút 20 phút phút phút 10 phút 15 phút 20 phút Đối chiếu Đối chiếu AT01 AT01 pH 6,8 120 100 % hòa tan 80 60 40 20 0 phút phút 10 phút 15 phút 20 phút Đối chiếu AT01 Hình 3.15 Đồ thị biễu diễn độ hòa tan (%) telmisartan viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Nhận xét: sử dụng hệ số f2 để so sánh độ hòa tan amlodipin viên nghiên cứu AT01 viên đối chiếu Twynsta Kết cho thấy môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 hệ số f2 ≥ 50 Chứng tỏ viên nghiên cứu AT01 viên nén phối hợp telmisartan 40 mg amlodipin mg so với viên đối chiếu Twynsta 40/5 tương đương độ hòa tan in vitro f2 nằm giới hạn 50 – 100 Độ ổn định viên nghiên cứu Kết đánh giá độ ổn định viên nghiên cứu điều kiện bảo quản dài hạn nhiệt độ 30 ± oC độ ẩm tương đối 75 ± % thời điểm kiểm mẫu tháng trình bày bảng 3.35 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 96 Bảng 3.35 Kết đánh giá độ ổn định viên nén hai lớp thời điểm tháng Chỉ tiêu Cảm quan ĐĐKL (TB±SD; n=20; mg) Độ rã (TB±SD; n=6; phút) Độ cứng (N) n=10 (TB±SD; n=10; N) Độ mài mòn (%) Hàm lượng (%) Độ hòa tan (TB±SD; n=6; %) Tiêu chuẩn tháng tháng Viên nén hai lớp, lớp màu trắng, lớp màu xanh, cạnh thành viên lành lặn, không sứt mẻ Đạt Đạt 450 ± 22,5 452 ± 3,56 451 ± 2,85 A: 1,50 ± 0,8 A:1,8 ± 2,6 T:10,8 ± 0,9 T: 11,2 ± 1,7 60 – 100 82 ± 81 ± < 1,0 0,6 0,7 90,0 – 110,0 % hàm lượng amlodipin so với lượng ghi nhãn A: 97,3 A: 95,5 T: 101,1 T: 98,4 A: 100,8 ± 1,7 A: 97,6 ± 2,6 T: 85,5 ± 2,8 T: 83,2 ± 3,1 < 15 phút 90,0 – 110,0 % hàm lượng telmisartan so với lượng ghi nhãn Không 80,0 % lượng amlodipin hịa tan so với lượng ghi nhãn 20 phút Không 80,0 % lượng telmisartan hòa tan so với lượng ghi nhãn 20 phút Nhận xét: từ kết cho thấy thời điểm tháng tháng, tiêu kiểm nghiệm (cảm quan, ĐĐKL, độ rã, độ cứng, độ mài mòn) đạt trong giới hạn cho Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 97 phép Khi so sánh kết kiểm nghiệm hàm lượng hoạt chất sau tháng amlodipin giảm % telmisartan giảm % so với thời điểm tháng Từ cho thấy, độ ổn định viên nghiên cứu khoảng thời gian tháng không thay đổi đáng kể đạt giới hạn cho phép Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 98 BÀN LUẬN Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên hai lớp Xây dựng công thức Qua khảo sát viên đối chiếu Twynsta 40/5 cho thấy viên đối chiếu viên nén hai lớp, lớp màu trắng chứa hoạt chất telmisartan, lớp màu xanh chứa hoạt chất amlodipin besilat Khi xây dựng công thức ban đầu viên nghiên cứu viên nén phối hợp chứa telmisartan 40 mg amlodipin mg dựa sở tính chất lý hóa khả giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Twynsta 40/5 Với hoạt chất telmisartan acid yếu, tan tốt kiềm mạnh, tan nước, viên nghiên cứu dạng phóng thích tức thời nên cần có phóng thích nhanh hoạt chất tác dụng trị liệu, nên tính tan telmisartan vấn đề cần cải thiện Để giải vấn đề cần phải cải thiện độ tan dược chất telmisartan, phương pháp lựa chọn sử dụng phương pháp hòa tan dược chất telmisartan vào dung dịch NaOH nhằm tạo muối dạng vơ định hình với vai trị làm vi môi trường để làm tăng độ tan Phương pháp đạt hiệu tốt giúp cải thiện rõ khả hịa tan telmisartan Khi xây dựng cơng thức cốm telmisartan, cho thấy nguyên liệu telmisartan hòa tan dung dịch NaOH có tính kết dính lớn nên khơng cần sử dụng thêm tá dược dính povidon K30, sử dụng thêm tá dược dính làm tăng thời gian rã làm giảm độ hịa tan telmisartan Với qui trình bào chế telmisartan, có sử dụng tá dược kiềm NaOH làm chất kiềm hóa tá dược dính, nên xây dựng qui trình bào chế tiến hành khảo sát hai qui trình: hịa tan dược chất telmisartan vào dung dịch NaOH pha chế dung dịch NaOH để sử dụng tá dược dính giai đoạn trộn ướt, mục tiêu việc khảo sát hai qui trình tìm phương pháp tối ưu giúp cải thiện độ hịa tan hoạt chất telmisartan Qua q trình khảo sát cơng thức telmisartan với hai qui trình phương pháp hịa tan telmisartan Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 99 vào dung dịch NaOH cho kết định lượng độ hòa tan theo USP cao so với qui trình cịn lại Amlodipin khảo sát với 10 công thức, cố định thành phần tá dược rã tá dược trơn bóng, khảo sát thay đổi tá dược độn MCC 101 tinh bột ngô với hàm lượng từ 47,5 - 67,5 %, cho kết với công thức tăng dần tỉ lệ tác dược MCC 101 độ hịa tan dược chất giảm dần, điều ảnh hưởng tá dược độn đến độ rã viên làm viên chậm giải phóng hoạt chất, tương tự tăng dần khối lượng tinh bội ngô cho kết làm giảm độ hịa tan dược chất Việc thành lập cơng thức cần xem xét vấn đề thành phần nguyên liệu tỷ lệ nguyên liệu công thức điều kiện sản xuất Thêm vào đó, viên có hai thành phần hoạt chất, nên cần lựa chọn phương pháp bào chế phù hợp Phương pháp lựa chọn phương pháp xát hạt ướt riêng cốm amlodipin cốm telmisartan để giúp hạn chế tiếp xúc trực tiếp hai hoạt chất tránh tương kỵ khơng cần thiết, ngồi mặt trị liệu cần đảm bảo thời gian giải phóng thông số dược động học viên Với thị trường, viên hai lớp cho cảm quan đẹp mặt hình ảnh nhận diện thương hiệu Qui trình bào chế viên hai lớp Sau nghiên cứu sàng lọc thành phần tỷ lệ tá dược, phương pháp bào chế công thức tốt lựa chọn phù hợp với điều kiện sản xuất qui mô môn công nghiệp dược – khoa dược ĐH YD TP.HCM Ngoài ra, giai đoạn qui trình bào chế cần theo dõi thơng số Với cốm trước dập viên, tiêu cần theo dõi là: cảm quan, hàm ẩm góc chảy cốm để đảm bảo thơng số viên sau dập Trong giai đoạn dập viên, việc đảm bảo khối lượng viên yêu cầu tối thiểu để viên đạt hàm lượng qui định Với viên hai lớp không ngoại lệ, việc kiểm sốt khối lượng khó khăn viên lớp Vì cần phải kiểm soát khối lượng lớp để đảm bảo khối lượng toàn viên đạt yêu cầu Do đó, việc đầu tiền phải Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 100 kiểm sốt khối lượng lớp (telmisartan) tiếp đến điều chỉnh độ cứng tiền nén Sau kiểm sốt khối lượng tồn viên lực nén chính, từ suy khối lượng lớp (amlodipin) Ngoài lưu ý khối lượng viên, viên hai lớp cần khảo sát điều chỉnh độ cứng lớp để đảm bảo viên dập đạt yêu cầu cảm quan, tiêu học Vì bước cần phải kiểm sốt độ cứng lớp độ cứng lớp thấp, viên dập cho hình ảnh bề liên kết lớp khơng rõ ràng có tượng xâm lấn lớp amlodipin sang lớp telmisartan Nếu độ cứng lớp cao, ảnh hưởng đến thời gian rã độ hòa tan viên viên dập dễ bị bong lớp Bên cạnh đó, để đảm bảo cho cảm quan viên đẹp, lớp thiết kế khối lượng viên cao so với lớp 2, để sau trình dập viên, độ dày lớp tương đối Kết thiết kế công thức viên phối hợp chứa telmiartan amlodipin lớp telmisartan có khối lượng lớn 250 mg, amlodipin có khối lượng 200 mg Với độ cứng viên giới hạn lớp khoảng 40 – 60 N độ cứng lớp giới hạn khoảng 80 - 100 N Nâng cấp cỡ lô 10.000 viên Việc nâng cấp cỡ lô lên qui mô 10.000 viên nhằm kiểm chứng qui trình trước nâng cấp cỡ lơ lớn chuyển giao cho sản xuất Qua trình nghiên cứu qui mơ phịng thí nghiệm có sai khác áp dụng qui mô công nghiệp Do sau nghiên cứu cơng thức tiến hành nâng cấp cỡ lô qui mô 10.000 viên, để kiểm chứng cơng thức qui trình lơ liên tiếp Dùng phân tích phương sai yếu tố để so sánh độ hòa tan hàm lượng viên lô liên tiếp, cho thấy kết khác độ hòa tan hàm lượng lơ khơng có ý nghĩa thống kê, chứng tỏ qui trình nghiên cứu áp dụng nâng cấp cỡ lô lớn tiến tới sản xuất qui mơ cơng nghiệp Đánh giá tương đương hịa tan in vitro Việc so sánh độ hòa tan viên nghiên cứu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 so với viên đối chiếu, chứng tỏ viên nghiên cứu tương đương độ hòa tan với viên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 101 đối chiếu, làm tiền đề chứng minh tương đương sinh học khẳng định hiệu trị liệu chế phẩm Tương đương độ hòa tan giai đoạn tương đương sinh học, nhằm sàng lọc ban đầu cho thử nghiệm tương đương sinh học giúp tiết kiệm thời gian chi phí tương đương sinh học khơng phải lúc thực địi hỏi phải tốn chi phí lớn Do đó, tương đương độ hịa tan phép thử trung gian quan trọng thực nghiên cứu xác định sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc Vì vậy, thử nghiệm đánh giá tương đương độ hòa tan viên nén phối hợp chứa telmisartan amlodipin với viên đối chiếu Twynsta 40/5 thực môi trường pH khác pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 cho kết f2 telmisartan môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 62,03; 53,33; 53,15 Kết f2 amlodipin môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 82,06; 97,89; 65,69 Với kết telmisartan amlodipin có f2 > 50 Nên viên nghiên cứu AT01 đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro so với viên đối chiếu Twynsta 40/5 Độ ổn định viên nghiên cứu Thử nghiệm độ ổn định viên nén phối hợp chứa telmisartan amlodipin bảo quản điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30 oC ± oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) Trong điều kiện bảo quản dài hạn, thời điểm khảo sát tháng, tiêu (đồng khối lượng viên, độ cứng, độ rã, độ mài mòn) đạt giới hạn qui định Với tiêu hàm lượng telmisartan amlodipin giảm dao động khoảng – % so với hàm lượng ban đầu Điều chứng tỏ viên nghiên cứu ổn định độ bền học khơng có thay đổi lý hóa đáng kể thời gian tháng điều kiện bảo quản dài hạn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 102 Phương pháp định lượng đồng thời hai hoạt chất Phương pháp định lượng đồng thời hai hoạt chất Để định lượng đồng thời hai hoạt chất thường sử dụng định lượng đồng thời quang phổ UV – Vis định lượng đồng thời sắc lý lỏng hiệu nâng cao (HPLC) Phương pháp lựa chọn thường dựa vào dược điển, tài liệu tham khảo điều kiện kiểm nghiệm thực tế Với hai hoạt chất đề tài nghiên cứu telmisartan amlodipin, khảo sát định lượng đồng thời hai hoạt chất quang phổ UV – Vis với mơi trường bước sóng khác nhau, tính tốn kết quả, xem hoạt chất lại tạp chất viên Kết khảo sát tạp amlodipin không ảnh hưởng đến kết hoạt chất telmisartan, ngược lại tạp telmisartan ảnh hưởng đến kết hoạt chất amlodipin Khi thực định lượng đồng thời sắc lý lỏng hiệu nâng cao theo dược điển USP cho kết thời gian lưu đỉnh hai hoạt chất tách biệt Khi so sánh với kết sắc ký riêng biệt hoạt chất telmisartan amlodipin, ghi nhận thời gian lưu amlodipin xuất sớm (khoảng phút sau tiêm) telmisartan xuất sau (khoảng phút sau tiêm) Qua lựa chọn phương pháp định lượng đồng thời sắc lý lỏng hiệu nâng cao để đảm bảo độ đúng, tính xác độ tin cậy số liệu ghi nhận Đây phương pháp định lượng nhanh chóng, phổ biến sử dụng nhiều dùng để định lượng đồng thời hai hay nhiều chất Thẩm định phương pháp định lượng đồng thời Việc thẩm định phương pháp phân tích nhằm đảm bảo độ đúng, tính xác phương pháp độ tin cậy số liệu thu Phương pháp định lượng áp dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu nâng cao, số liệu chứng minh thẩm định qui trình phân tích chứng tỏ phương pháp áp dụng để định lượng đồng thời hai dược chất telmisartan amlodipin Với kết tiêu cần thẩm định đạt yêu cầu như: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 103 - Tính thích hợp hệ thống: cho kết % RSD hai hoạt chất telmisartan amlodipin ≤ 2% - Tính đặc hiệu: thời gian lưu diện tích pic sắc ký đồ mẫu placebo (chỉ xuất đỉnh khoảng thời gian 1,5 phút) không trùng với sắc ký đồ mẫu thử chuẩn - Tính tuyến tính: kết phương trình hồi qui telmisartan y = 500,82x + 0,6324 (R2 = 0,9987 > 0,995) có tính tương thích (p = 6,02.10-7< 0,05); hệ số a có ý nghĩa (p = 6,02.10-7< 0,05); hệ số b khơng có ý nghĩa (p = 0,4029 > 0,05) Phương trình hồi qui amlodipin y = 146,07x – 0,0288 (R2 = 0,9988 > 0,995) có tính tương thích (p = 5,3.10-7< 0,05); hệ số a có ý nghĩa (p = 5,3.10-7< 0,05); hệ số b khơng có ý nghĩa (p = 0,4671 > 0,05) - Độ xác: kết hàm lượng (%) amlodipin telmisartan có RSD ≤ 2,0 % - Độ đúng: tỷ lệ phục hồi trung bình nồng độ nằm giới hạn cho phép 98,0 – 102,0 % RSD tỷ lệ phục hồi amlodipin telmisartan ≤ 2,0 % Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 104 Kết luận kiến nghị Kết luận Qua thời gian nghiên cứu thực hiện, đề tài “nghiên cứu bào chế viên phối hợp liều cố định telmisartan 40 mg amlodipin mg” đạt kết sau: Đã nghiên cứu cơng thức xây dựng qui trình bào chế viên nén hai lớp chứa telmisartan 40 mg amlodipin mg Với cốm telmisartan amlodipin bào chế theo phương pháp xát hạt ướt riêng biệt cốm Đã thẩm định phương pháp phân tích định lượng đồng thời hai hoạt chất telmisartan amlodipin Với kết đạt tiêu cần thẩm định, đảm bảo độ đúng, tính xác phương pháp độ tin cậy Đã nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ 10.000 viên Kết nghiên cứu lô liên tiếp chứng tỏ quy trình ổn định có tính lặp lại Đã đánh giá tương tương độ hòa tan viên nghiên cứu hai lớp chứa telmisartan 40 mg amlodipin mg so viên đối chiếu Twynsta 40/5 với hệ số tương đồng f2 ≥ 50, đạt tương đương độ hòa tan in vitro Đã nghiên cứu đánh giá độ ổn định viên nghiên cứu thời điểm tháng với điều kiện bảo quản dài hạn (nhiệt độ 30 oC ± oC độ ẩm tương đối 75% ± 5%) Kết hàm lượng telmisartan amlodipin thời điểm tháng so với ban đầu giảm – % Kiến nghị Dựa kết thu để nội dung nghiên cứu hoàn chỉnh hơn, đề nghị tiến hành nội dung sau: nâng cấp cỡ lô 100.000 để xác đính tính ổn định qui trình sản xuất ổn định chế phẩm, xác định thông số trọng yếu làm sở cho việc sản xuất quy mô công nghiệp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Abdoh, A, et al (2004), "Amlodipine besylate–excipients interaction in solid dosage form", Pharmaceutical development technology 9(1), pp 15-24 Abdul, Shajahan and Poddar, SS (2004), "A flexible technology for modified release of drugs: multi layered tablets", Journal of controlled release 97(3), pp 393-405 Ananchenko, Gennady, Novakovic, Jasmina, and Lewis, Johnathan (2012), "Amlodipine besylate", Profiles of Drug Substances, Excipients Related Methodology 37, pp 31-77 Bakheit, Ahmed HH, et al (2015), "Telmisartan", Profiles of drug substances, excipients related methodology 40, pp 371-429 Castro, Silvina G, et al (2010), "Improved albendazole dissolution rate in pluronic 188 solid dispersions", Aaps Pharmscitech 11(4), pp 1518-1525 Chadha, Renu, et al (2014), "Cocrystals of telmisartan: characterization, structure elucidation, in vivo and toxicity studies", CrystEngComm 16(36), pp 8375-8389 Chella, Naveen, Narra, Nataraj, and Rama Rao, Tadikonda (2014), "Preparation and characterization of liquisolid compacts for improved dissolution of telmisartan", Journal of drug delivery 2014 Faulkner, JK, et al (1986), "The pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intravenous and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily" 22(1), pp 21-25 Janssens, Sandrien, et al (2008), "Physical stability of ternary solid dispersions of itraconazole in polyethyleneglycol 6000/hydroxypropylmethylcellulose 2910 E5 blends", International journal of pharmaceutics 355(1-2), pp 100-107 10 Kim, Eun-Jung, et al (2006), "Preparation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method", European journal of pharmaceutics biopharmaceutics 64(2), pp 200-205 11 Koradia, Vishal, et al (2011), "Phase transformations of amlodipine besylate solid forms", Journal of pharmaceutical sciences Crystal growth 100(7), pp 2896-2910 12 Koradia, Vishal, et al (2010), "Solid forms of amlodipine besylate: physicochemical, structural, and thermodynamic characterization", Crystal growth design 10(12), pp 5279-5290 13 Littlejohn, Thomas W, et al (2009), "Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4× factorial study", Postgraduate Medicine 121(2), pp 5-14 14 Littlejohn, Thomas W, et al (2009), "Results of treatment with telmisartan‐ amlodipine in hypertensive patients", The journal of clinical hypertension 11(4), pp 207-213 15 Liu, Longxiao and Xu, Xiangning (2008), "Preparation of bilayer-core osmotic pump tablet by coating the indented core tablet", International journal of pharmaceutics 352(1-2), pp 225-230 16 Marasini, Nirmal, et al (2013), "Fabrication and evaluation of pH-modulated solid dispersion for telmisartan by spray-drying technique", International journal of pharmaceutics 441(1-2), pp 424-432 17 Meredith, Peter A and Elliott, Henry L (1992), "Clinical pharmacokinetics of amlodipine", Clinical pharmacokinetics 22(1), pp 22-31 18 Moen, Marit D (2010), "Telmisartan/Amlodipine", American journal of cardiovascular drugs 10(6), pp 401-412 19 Neldam, S, Edwards, C, and Jones, R (2010), "Long-term efficacy and safety profile of single-pill combinations of telmisartan/amlodipine in patients not controlled on amlodipine 10 mg: open-label follow-up of teamsta-10: Pp 27.90", Journal of Hypertension 28, p e474 20 Neldam, S, Lang, M, and Jones, R (2010), "Long-term efficacy and safety profile of single-pill combinations of telmisartan/amlodipine in patients not controlled on amlodipine mg: open-label follow-up of TEAMSTA-5: pp 27- 95", Journal of Hypertension 28, pp e475-e476 21 Neutel, Joel, et al (2010), "Single-pill combination of telmisartan 80 Mg/Amlodipine 10 Mg provides superior blood pressure reductions in patients with severe hypertension: teamsta severe Htn study: Ht 1.04", Journal of Hypertension 28, p e46 22 Ozkan, Cansel Kose, et al (2016), "Simultaneous determination and drug dissolution testing of combined amlodipine tablet formulations using RP-LC", Chromatographia 79(17), pp 1143-1151 23 Parikh, BN, et al (2010), "Formulation, optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan", Journal of global Pharma technology 2(2), pp 79-84 24 Patel, Bhumika, Parikh, RH, and Swarnkar, Deepali (2012), "Enhancement of dissolution of telmisartan through use of solid dispersion technique-surface solid dispersion", Journal of pharmacy bioallied sciences 4(Suppl 1), p S64 25 Ragno, Gaetano, Garofalo, Antonio, and Vetuschi, Claudio (2002), "Photodegradation monitoring of amlodipine by derivative spectrophotometry", Journal of pharmaceutical biomedical analysis 27(1-2), pp 19-24 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 Rameshwar, Verma, Kishor, Devre, and Tushar, Gangrade (2014), "Bi-layer tablets for various drugs: A review", Scholars Academic Journal of Pharmacy 3(3), pp 271-279 27 Rollinger, J and Burger, A (2002), "Physico-chemical characterization of hydrated and anhydrous crystal forms of amlodipine besylate", Journal of thermal analysis 68(2), pp 361-372 28 Sadana, GS and Ghogare, AB (1991), "Quantitative proton magnetic resonance spectroscopic determination of nifedipine and its photodecomposition products from pharmaceutical preparations", Journal of pharmaceutical sciences 80(9), pp 895-898 29 Shukla, Soham, et al (2013), "Bi-layer Tablet system–An Innovative trend", Asian Journal of Pharmaceutical Research 3(2), pp 49-56 30 Tran, Phuong Ha Lien, Tran, Huyen Thi Thanh, and Lee, Beom-Jin (2008), "Modulation of microenvironmental pH and crystallinity of ionizable telmisartan using alkalizers in solid dispersions for controlled release", Journal of Controlled Release 129(1), pp 59-65 31 Vaithiyalingam, Sivakumar R and Sayeed, Vilayat A (2010), "Critical factors in manufacturing multi-layer tablets—Assessing material attributes, in-process controls, manufacturing process and product performance", International journal of pharmaceutics 398(1-2), pp 9-13 32 Van den Mooter, Guy, et al (1998), "Physico-chemical characterization of solid dispersions of temazepam with polyethylene glycol 6000 and PVP K30", International Journal of Pharmaceutics 164(1-2), pp 67-80 33 Wienen, Wolfgang, et al (2000), "A review on telmisartan: a novel, long‐acting angiotensin II‐receptor antagonist", Cardiovascular drug reviews 18(2), pp 127-154 34 Wilding, IR, Coupe, AJ, and Davis, SS (2001), "The role of γ-scintigraphy in oral drug delivery", Advanced drug delivery reviews 46(1-3), pp 103-124 35 Williams, Dennis M and Cubeddu, Luigi X (1988), "Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers", The Journal of Clinical Pharmacology 28(11), pp 990-994 36 Xie, Yongmei, et al (2008), "Preparation of esomeprazole zinc solid dispersion and study on its pharmacokinetics", International journal of pharmaceutics 360(1-2), pp 53-57 37 Yeung, Pollen KF, Mosher, Susan J, and Pollak, P Timothy (1991), "Liquid chromatography assay for amlodipine: chemical stability and pharmacokinetics in rabbits", Journal of pharmaceutical biomedical analysis 9(7), pp 565-571 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 38 Zhong, Lin, et al (2013), "Dissolution properties and physical characterization of telmisartan–chitosan solid dispersions prepared by mechanochemical activation", AAPS PharmSciTech 14(2), pp 541-550 39 Shaik Maimoon, K Narendra Kumar Reddy, and P Swetha (2017), "RP-HPLC method development and validation for simultaneous estimation of Amlodipine besylate and Telmisartan in tablet dosage form", Indian Journal of Research in Pharmacy Biotechnology 5(1), p 74 40 Abernethy, Darrell R (1989), "The pharmacokinetic profile of amlodipine", American heart journal 118(5), pp 1100-1103 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn