Nghiên cứu bào chế viên đặt dưới lưỡi Propranolol

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN Danh mục các bảng Trang Bảng 1.1: Một số chế phẩm Propranolol trên thị trường 11 Bảng 2.1: Danh sách nguyên liệu và hóa chất 15 Bảng 3.6: Các CT viên

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG

Bộ môn Công Nghiệp Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn

chân thành nhất tới thầy giáo TS Nguyễn Phúc Nghĩa giảng viên Bộ môn Công

Nghiệp Dược, Trường đại học Dược Hà Nội, đã nhiệt tình chỉ bảo, dạy dỗ tôi trong

cả quá trình học tập và hoàn thành khóa luận của mình

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên trong

Bộ môn Công Nghiệp Dược đã tạo điều kiện tốt nhất giúp đỡ tôi trong thời gian

làm khóa luận

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn và

các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những bài học

của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn yêu thương, giúp đỡ và

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG KHÓA LUẬN

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 2

1.1 Một vài nét về dạng thuốc đặt dưới lưỡi 2

1.1.1 Định nghĩa 2

1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc đặt dưới lưỡi 2

1.1.3 Đặc điểm khoang miệng 3

1.1.4 Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi 5

1.1.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan, tính thấm của viên 8

1.2 Propranolol Hydroclorid 9

1.2.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa 9

1.2.2 Tác dụng dược lý 10

1.2.3 Dược động học 10

1.2.4 Một số chế phẩm PRO trên thị trường 11

1.3 Một số nghiên cứu có liên quan đến dạng bào chế đặt dưới lưỡi 12

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 15

2.1.1 Nguyên liệu 15

2.1.2 Thiết bị 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

2.3.1 Phương pháp xác định bước sóng có độ hấp thụ cực đại và đường chuẩn của PRO.H 17

2.3.2 Phương pháp đánh giá độ tan của PRO.H trong các dung dịch đệm pH khác nhau 18

2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén PRO đặt dưới lưỡi 18

2.3.4 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 19

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM VÀ BÁO CÁO KẾT QUẢ 24

3.1 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại và đường chuẩn của PRO.H 24

3.2 Khảo sát ảnh hưởng của pH đến độ tan dược chất 25

3.3 Khảo sát ảnh hưởng của hình dạng viên đến thời gian rã của viên 26

3.4 Khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên đến thời gian rã của viên 27

3.5 Khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ tá dược siêu rã đến khả năng hòa tan của viên……… 28

3.6 Khảo sát ảnh hưởng của hỗn hợp tá dược siêu rã đến khả năng hòa tan của viên……… 31

3.7 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng hòa tan của viên 34

3.8 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến khả năng hòa tan của viên 36

3.9 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược gây thấm đến khả năng giải phóng dược chất qua màng sinh học của viên 38

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN Dược điển Việt Nam

L-HPC Low substituted hydroxypropyl

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN

Danh mục các bảng Trang

Bảng 1.1: Một số chế phẩm Propranolol trên thị trường 11

Bảng 2.1: Danh sách nguyên liệu và hóa chất 15

Bảng 3.6: Các CT viên sử dụng loại và lượng tá dược siêu rã khác nhau 29

Bảng 3.7: Tính chất của các CT viên Propranolol đặt dưới lưỡi sử dụng

loại và lượng tá dược siêu rã khác nhau 29 Bảng 3.8: Các CT viên sử dụng hỗn hợp các loại tá dược siêu rã khác

Bảng 3.9: Tính chất của các CT viên Propranolol đặt dưới lưỡi sử dụng

hỗn hợp các loại tá dược siêu rã khác nhau 32 Bảng 3.10: Các CT viên sử dụng loại và lượng tá dược độn khác nhau 34

Bảng 3.11: Tính chất của các CT viên Propranolol đặt dưới lưỡi sử dụng

loại và lượngtá dược độn khác nhau 35

Bảng 3.12: Các CT viên sử dụng loại và lượng tá dược trơn khác nhau 36

Bảng 3.13: Tính chất của các CT viên Propranolol đặt dưới lưỡi sử dụng

loại và lượng tá dược trơn khác nhau 37 Bảng 3.14: Các CT viên sử dụng loại và lượng tá dược gây thấm khác

Bảng 3.15: Tỷ lệ % dược chất giải phóng qua màng sinh học theo thời gian

của các CT sử dụng chất gây thấm khác nhau 39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG KHÓA LUẬN

Danh mục hình vẽ, đồ thị Trang

Hình 1.1: Con đường hấp thu dược chất qua niêm mạc miệng 4

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của Propranolol Hydroclorid 9

Hình 2.1: Mô hình thử độ hòa tan cho viên đặt dưới lưỡi 21

Hình 3.1: Mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch

Propranolol Hydroclorid 24 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn % dược chất hòa tan của các CT viên sử dụng

loại và lượng tá dược siêu rã khác nhau theo thời gian 30 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % dược chất hòa tan của các CT viên sử dụng

hỗn hợp tá dược siêu rã theo thời gian 33 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % dược chất giải phóng qua màng của các CT

viên sử dụng chất gây thấm khác nhau theo thời gian 39 Hình PL1.1: Hình ảnh phổ hấp thụ của Propranolol Hydroclorid PLI

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viên đặt dưới lưỡi được giới thiệu đầu tiên vào năm 1878 bởi Fuller, 1 năm sau đó Brunton đã mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt dưới lưỡi dùng để điều trị đau thắt ngực Từ đó đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến và ứng dụng các TD mới vào bào chế, nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu để cho phép DC hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, những dạng bào chế đặt dưới lưỡi có những ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, do DC sau khi hấp thu được chuyển thẳng vào máu; tăng SKD do tránh sự phân huỷ qua gan lần đầu, tránh phân hủy một số DC trong môi trường dịch vị Do vậy, một trong những ứng dụng lớn của viên dặt dưới lưỡi là dùng cho những trường hợp cấp cứu Với ứng dụng như vậy viên đặt dưới lưỡi phần lớn được bào chế với các DC điều trị bệnh tim mạch: Nitroglycerin, Nifedipin, P3opranolol…[16], [20]

Trong đó, PRO là thuốc chẹn β – adrenergic không chọn lọc, được dùng để điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp tim và đau thắt ngực Cho đến nay tuy có sự xuất hiện của nhiều thuốc cùng nhóm nhưng PRO vẫn luôn được lựa chọn trong lâm sàng Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của PRO khá thấp (khoảng 25%), do hầu hết bị chuyển hóa lần đầu qua gan [4]

Đồng thời, hiện nay chưa có dạng thuốc PRO đặt dưới lưỡi nào được nhập vào thị trường Việt Nam, cũng như chưa có cơ sở sản xuất trong nước nào sản xuất loại

chế phẩm này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế

viên đặt dưới lưỡi Propranolol” với các mục tiêu:

1 Xây dựng được công thức viên nén Propranolol 10 mg đặt dưới lưỡi bằng phương pháp dập thẳng

2 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố về thông số kỹ thuật và công thức tới chất lượng của viên nén Propranolol đặt dưới lưỡi

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét về dạng thuốc đặt dưới lưỡi

1.1.1 Định nghĩa

Viên nén đặt dưới lưỡi là dạng thuốc rắn, đơn liều, sử dụng dưới lưỡi để mang lại tác dụng toàn thân, được bào chế bằng cách dập thẳng hoặc tạo hạt, cho hình dạng viên phù hợp với mục đích sử dụng

Ngoài ra viên đặt dưới lưỡi phải phù hợp với các định nghĩa chung của viên nén quy ước [7]

1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc đặt dưới lưỡi

a Ưu điểm

Dạng thuốc đặt dưới lưỡi có một số ưu điểm như [20]:

- Tốc độ hấp thu DC nhanh nên thuốc có tác dụng nhanh chóng Do đó có thể sử

dụng trong một số trường hợp khẩn cấp

- Hấp thu trực tiếp tại miệng, không đi qua đường tiêu hóa nên DC không bị chuyển hóa bước 1 qua gan hay bị ảnh hưởng bởi dịch tiêu hóa Vì vậy có thể giảm

liều sử dụng và tăng SKD của thuốc

- Do có thể giảm liều sử dụng nên hạn chế được các tác dụng không mong

muốn của thuốc

- Thích hợp với các bệnh nhân không uống được thuốc (hôn mê, người già, trẻ

em…), hay trường hợp nôn trớ

- Có thể không cần dùng với nước thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp

đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống

- DC ion hóa mạnh ít được hấp thu

1.1.3 Đặc điểm khoang miệng

1.1.3.1 Đặc điểm sinh lý

Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và các xương Toàn bộ khoang miệng được lót bởi niêm mạc do biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết niêm dịch cấu tạo nên

 Niêm mạc miệng được chia thành ba loại có cấu trúc và chức năng khác nhau,

Lớp biểu mô tầng không sừng hoá có diện tích bề mặt khoảng 50.2 cm2 [13],

độ dày niêm mạc ở các vị trí có sự khác nhau: dưới lưỡi (100 – 200 µm) < áp má (khoảng 200 µm) < nướu (khoảng 250 µm) < vòm miệng (500 – 600 µm) [19] Cả biểu mô tầng sừng hóa và biểu mô tầng không sừng hóa đều có lớp tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào khá rộng Chính lớp tế bào này có ảnh hưởng lớn đến

sự hấp thu của DC Lớp niêm mạc không sừng hoá có khả năng thấm qua tốt hơn lớp niêm mạc sừng hóa Trong đó lớp niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng trong suốt, DC dễ đi qua Sự hấp thu DC qua niêm mạc dưới lưỡi lần lượt tốt hơn qua niêm mạc má và qua niêm mạc các vị trí khác như vòm miệng [20]… Đồng thời nó cũng tốt hơn 3 – 10 lần so với đường uống và tiêm dưới da [19]

 Hệ mạch: hệ mạch dưới lưỡi có lưu lượng máu khá lớn Sau khi được hấp thu

qua tĩnh mạch dưới lưỡi, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim Do đó tránh được phân hủy qua gan (phải hạn chế nuốt) [20]

 Tuyến tiết: có 3 cặp tuyến phức hợp hình chùm đổ nước bọt vào miệng 2

tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm, 2 tuyến dưới lưỡi [20] Nước bọt là dịch tiết hỗn hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc miệng Nước bọt bao gồm: nước, các muối, enzym ptyalin, dịch nhầy [13] Trong trạng thái nghỉ ngơi lượng nước bọt tiết ra khoảng 0,3 ml/phút và có thể tăng lên đến 1ml/phút khi bị kích thích [23], có pH 6,7-7,0, vận tốc chảy càng nhanh pH càng cao

1.1.3.2 Hấp thu thuốc ở khoang miệng

Để hấp thu được qua niêm mạc miệng, DC có thể hấp thu theo hai cách: qua

tế bào và đi qua kẽ tế bào (hình 1.1) Tùy vào tính chất lý hoá của DC mà con đường này hoặc đường kia chiếm ưu thế [13] Ví như với DC thân dầu (nitroglycerin) thì sự hấp chủ yếu là đi thẳng qua tế bào, còn với DC thân nước

(PRO.H) thì sự hấp thu chủ yếu là đi qua kẽ tế bào

Hình 1.1: Con đường hấp thu DC qua niêm mạc miệng

Cơ chế hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi chủ yếu dựa vào sự khuếch tán thụ động qua màng nhầy Để cho một loại thuốc được hấp thụ hiệu quả dưới lưỡi, thì

DC phải thân dầu hơn so với yêu cầu cho sự hấp thụ qua đường tiêu hóa Hệ số phân bố dầu - nước trong khoảng 40 - 2000 được coi là tối ưu cho các loại thuốc được hấp thu dưới lưỡi Ngoài ra khả năng hấp thu của niêm mạc dưới lưỡi bị ảnh hưởng bởi pH và trọng lượng phân tử của các chất Ví dụ, sự hấp thu của một số

loại thuốc thông qua niêm mạc dưới lưỡi tăng khi pH được hạ thấp và giảm khi môi

trường kiềm hơn [19]

 Với thuốc bình thường để nuốt: do thời gian lưu lại đây quá ngắn (từ 2 - 10

giây) nên ít xảy ra hấp thu

 Với viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi: dựa trên sự hấp thu của khoang miệng để

tăng SKD do:

- Tránh được sự phân hủy của dịch vị

- Tránh được phân hủy qua gan

- Tránh được tác dụng của men, vi cơ, thức ăn

- Tăng nhanh nồng độ trong máu của DC

1.1.4 Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi

Viên đặt dưới lưỡi được ra đời từ rất sớm (năm 1878) Gần đây các loại viên đặt dưới lưỡi đang phát triển ngày càng nhiều, nhất là nhóm DC điều trị bệnh tim mạch và các hormon như: isosorbid, nifedipin, nitroglycerin, isoproterenol, ergotamine, progesterol [2], [16]

Để tránh gây cảm giác cộm dưới lưỡi khi đặt và làm cho viên rã nhanh, viên đặt dưới lưỡi thường được bào chế với khối lượng nhỏ (<150 mg ) và mỏng Do vậy

DC phải là loại dùng ở liều thấp (1 – 15 mg), không kích ứng niêm mạc và ở dạng bột rất mịn [2] Để tránh gây cảm giác sạn cho bệnh nhân khi dùng, người ta hạn chế dùng các TD không tan trong nước

Về kỹ thuât bào chế, có hai phương pháp cơ bản để bào chế viên đặt dưới lưỡi là: phương pháp đổ khuôn và phương pháp dập viên thông thường [2], [16]

1.1.4.1 Phương pháp đổ khuôn

Viên đổ khuôn thường được bào chế từ dd của các thành phần trong công thức

do vậy mà cho phép DC hoà tan nhanh và giải phóng hoàn toàn Kỹ thuật bào chế: bao gồm những bước cơ bản sau:

 Trộn bột kép

 Tạo khối bánh viên

 Đổ khuôn

 Tháo khuôn và sấy viên

1.1.4.2 Phương pháp dập viên

So sánh viên đổ khuôn đặt dưới lưỡi và viên nén đặt dưới lưỡi thì viên nén có khối lượng, hàm lượng đồng đều hơn, và có độ bền cơ học cao hơn Do vậy hiện nay viên đặt dưới lưỡi hay được bào chế theo phương pháp dập viên thông thường

a Tá dược sử dụng cho viên nén đặt dưới lưỡi: Người ta cũng sử dụng hầu hết các

nhóm TD dùng cho các viên nén thông thường Tuy nhiên để đảm bảo độ rã của viên, cũng như không gây cảm giác sạn cho bệnh nhân thì việc lựa chọn TD tham gia vào công thức viên cần chú ý một số điểm sau:

 Tá dược độn: được sử dụng với tỷ lệ lớn trong công thức viên nên thường ảnh hưởng nhiều đến chất lượng viên Thường sử dụng nhóm TD độn tan trong nước như: lactose, mannitol, sorbitol

 Tá dược dính: TD dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng DC của viên Do vậy mà việc sử dụng loại TD dính và lượng TD dính phải đảm bảo sao cho viên rã nhanh mà vẫn đảm bảo độ chắc Các TD dính thường được sử dụng là: cồn, dd pvp trong cồn

 Tá dược rã: đây là 1 thành phần rất quan trọng giúp cho viên rã nhanh TD rã hay dùng là cellulose vi tinh thể (có các tên thương mại: Avicel, Emcocel, Visacel ) Ngoài ra trong những năm gần đây một vài nhóm TD mới đã xuất hiện, đang phát triến và ứng dụng ngày một rộng rãi bởi khả năng trương nở mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan (có thể trương nở gấp 300 lần thể tích),

từ đó nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên, đó là TD siêu rã Một số TDSR phổ biến là:

 Tinh bột biến tính (Sodium Starch Glycolate): có tên thương mại là: Explotab,

Primojel Có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi, với 100% các hạt có kích thước < 106 µm với kích thước hạt trung bình từ 35 - 55 µm

 Cellulose biến tính (Croscarmellose): có các tên thương mại là: AcDiSol,

Nymcel, Primellose, Solutab Có dạng bột màu trắng, không mùi Cỡ hạt thay đổi như với Ac-Di-Sol không có nhiều hơn 2% các hạt có kích thước 73,7 µm và các

hạt 44,5 µm không được nhiều hơn 10%, với Pharmacel có hơn 90% các hạt phải có kích thước nhỏ hơn 45 µm và các hạt nhỏ hơn 100 µm phải nhiều hơn 98%

 Cross-linked Poly-vinylpyrrolidone: còn có tên thương mại là: Crosposidone,

Kollidon, Polyplasdone Có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi và hút

ẩm Kích thước hạt nhỏ hơn 400 µm (đối với Polyplasdon XL), khoảng 50% các hạt

có kích cỡ lớn hơn 50 µm và tối đa khoảng 3% các hạt lớn hơn 250 µm (đối với Kollidon CL)…

 L – HPC (low-substituted hydroxypropyl cellulose): Có dạng bột màu trắng,

không mùi và hút ẩm Kích thước hạt có thể thay đổi tùy chế phẩm với mục đích sử dụng khác nhau Ví dụ LH-11 có kích thước 55µm thường được dùng trong viên nén dập thẳng LH-31, 32 kích thước 20µm thường dùng trong đùn pellet

 Tá dược trơn: có tác dụng chống ma sát, chống dính, điều hoà sự chảy trong quá trình dập viên đồng thời làm cho viên bóng đẹp Tuy nhiên do phần lớn tá dưọc trơn là những chất sơ nước, làm cho viên khó thấm nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Mặt khác nếu được dùng với tỷ lệ lớn cũng ảnh hưởng nhiều đến độ bền cơ học của viên Do đó phải lựa chọn đúng TD trơn với lượng thích hợp tuỳ thuộc vào từng công thức

 Tá dược tạo mùi, vị: các mùi hay sử dụng là cam, dâu, bạc hà,…Hay dùng các chất tạo vị ngọt như saccharose, saccharin, aspartam, kali acesulfame, xylitol…hoặc chất tạo vị chua ngọt như acid citric, acid tartric…

b Kỹ thuật bào chế: viên có thể được bào chế bằng các công nghệ bào chế viên

nén thông thường như:

1.1.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan, tính thấm của viên

- Lực dập viên: lực dập thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh, khi lực

dập cao thì hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm Vì vậy, lực gây vỡ viên viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại TD Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemide cho kết quả ở nồng độ CCS dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ CCS, tỷ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không

bị ảnh hưởng bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV [17]

- Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã

do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở Tuy nhiên tăng kích thước tiểu phân gây cảm giác sạn trong miệng khi dùng viên đặt dưới lưỡi Vì vậy cần có sự dung hòa 2 yếu tố này cho hợp lý

- Cấu trúc phân tử của TDSR: Ví dụ với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ

nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, CC có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG

- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả

năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống vi mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá

tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do TDSR được dùng với

tỷ lệ lớn sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt DC kéo dài thời gian rã của viên [8] Bolhuis G K và cộng sự đã so sánh viên có chứa prednisolone và methyl butazon với các TDSR là SSG, Primelose và CP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng giải phóng DC [10]

- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài, hoặc

phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại DC Với viên nén đặt dưới lưỡi Metoclopramid Hydrochlorid 10 mg việc sử dụng CP kết hợp với L-HPC rã trong đem lại kết quả rã và hòa tan rất tốt [15] Trong khi đó viên Clopheniramin maleat

4mg rã nhanh khi sử dụng phối hợp cả hai loại TDSR là SSG 5% rã trong và 1% rã ngoài và CCS 5% rã trong và 1% rã ngoài mới cho kết quả viên rã nhanh tốt [5]

- Các chất gây thấm: Có khả năng hấp phụ trên bề mặt phân cách pha và tạo

thành 1 lớp đơn, đa phân tử hoặc các ion được định hướng làm thay đổi bản chất phân cực của lớp bề mặt và giảm năng lượng phân cách giữa 2 pha Từ đó làm tăng

độ tan của DC trong môi trường Đồng thời các chất gây thấm làm giảm sức căng bề mặt, làm mất tính nguyên vẹn của niêm mạc dưới lưỡi làm tăng khả năng khuếch tán của DC qua niệm mạc dưới lưỡi [1]

1.2 Propranolol Hydroclorid

1.2.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa

a Công thức cấu tạo

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của Propranolol Hydroclorid

- Công thức phân tử: C16H21NO2.HCl

- Khối lượng phân tử: 295,8

- Tên khoa học: (2RS) – 1 - {(1 - methylethyl)amin} – 3 - (naphthalene – 1 - yloxy) propan – 2 – ol hydroclorid [3]

- Phân loại: PRO là thuốc chẹn β-adrenergic không chọn lọc [4]

b Tính chất lý hóa

- Dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng ngà, không mùi, vị đắng

- PRO đã được sử dụng trong điều trị dưới dạng hỗn hợp racemic với 50% R – Propranolol và 50% S – Propranolol Tuy nhiên các nhà khoa học cho rằng S - Propranolol chịu trách nhiệm chủ yếu về hiệu quả lâm sàng của hỗn hợp racemic này [28]

- Nhiệt độ nóng chảy của PRO.H là 163 – 166 ο C [26]

- PRO.H dễ tan trong nước và ethanol, không tan trong ether, benzene và ethyl acetat

- Mạch: PRO làm giảm tiết renin và làm giảm huyết áp ở người bị tăng huyết áp

mà ít ảnh hưởng ở người bình thường

b Cơ trơn: PRO đối kháng với receptor β2 , làm tăng co cơ trơn khí phế quản, cơ trơn tiêu hóa

c Trên ngoại tiết: PRO làm tăng tiết dịch khí quản, dịch tiêu hóa

d Trên chuyển hóa: PRO làm giảm chuyển hóa, ức chế thủy phân glycogen và

lipid, ức chế tác dụng gây tăng đường huyết của các catecholamine

1.2.3 Dược động học

a Hấp thu: gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa Sau khi uống 30 phút đã xuất

hiện trong huyết tương và sau 60 - 90 phút đạt nồng độ tối đa Tiêm tĩnh mạch liều 0,5 mg tác dụng gần như ngay lập tức, sau 1 phút đạt nồng độ tối đa, sau 5 phút đã không còn xuất hiện trong huyết tương [4]

b Phân bố: phân bố rộng rãi vào các mô kể cả gan, thận, phổi, tim Dễ dàng qua

hàng rào máu não, nhau thai và phân bố trong sữa mẹ Trên 90% thuốc liên kết với protein huyết tương P-glycoprotein (P-gp) và 1 số protein vận chuyển khác đã được chứng minh là tham gia vào việc vận chuyển PRO [28] P-gp được tìm thấy trong

ruột, gan, cũng như trong não Điều đó giải thích vì sao PRO lại phân bố rộng rãi trong cơ thể như trên

c Chuyển hóa: gần hoàn toàn ở gan bởi CYP2D6, CYP2C19 và CYP1A2, có ít

nhất 8 chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu, nên SKD theo đường uống của PRO thấp, chỉ khoảng 25% Chuyển hóa qua 3 con đường: hydroxyl hóa vòng thơm ở vị trí C4 (42%), oxy hóa mạch nhánh bằng cách dealkyl hóa (41%) và liên hợp trực tiếp với acid glucoronic (17%)

d Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu, chỉ có 1-4% đào thải qua phân ở cả dạng chuyển

hóa và không chuyển hóa [4] Thời gian bán thải của PRO là khoảng 3 giờ [12]

1.2.4 Một số chế phẩm Propranolol trên thị trường

Bảng 1.1: Một số chế phẩm Propranolol trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng Nhà sản xuất Viên đặt dưới lưỡi PromptolTM 10mg CDE Pharma

Viên nén Apo Propranolol 40 mg Apotex.Inc

Pharma

Pharmaceuticals HalfBetaprograne,

Viên phối hợp Inderid

Propranolol Hydroclorid/

Hydroclorothiazid 40 mg/ 25mg, 80 mg/25mg

Wyeth Pharmaceuticals

1.3 Một số nghiên cứu có liên quan đến dạng bào chế đặt dưới lưỡi

 Ousama Rachid và cộng sự (2011) đã xây dựng mô hình thử giải phóng DC,

mô phỏng gần hơn điều kiện dưới lưỡi so với máy thử hòa tan như trong các chuyên luận của USP Mô hình cụ thể được trình bày trong hình 2.1 Thử nghiệm giải phóng DC trong viên đặt dưới lưỡi epinephrine 40 mg đồng thời tại 2 thiết bị trong

60 giây với thiết bị khảo sát và 20 phút theo thiết bị tiêu chuẩn USP thu được kết quả tỷ lệ DC hòa tan lần lượt là 96,4% và 100,2% Từ đó cho thấy mô hình này có thể thay thế thiết bị tiêu chuẩn của USP trong đánh giá độ hòa tan của viên đặt dưới

lưỡi [23]

 Randa Latif (2013) : Nghiên cứu về sự giải phóng DC theo dược động học

bậc 0 trong viên nén đặt dưới lưỡi Metoclopramid Hydrochlorid 10 mg bào chế bằng phương pháp dập thẳng Tác giả đã sử dụng các loại TDSR: L-HPC, CP, SSG, CC; TD độn Avicel, manitol với tỷ lệ khác nhau trong các CT viên và đánh giá khả năng giải phóng DC Kết quả cho thấy CT viên chỉ có Avicel và L-HPC thì khả năng giải phóng kém; có thêm mannitol sẽ tăng khả năng giải phóng do tạo các kênh lỗ xốp Khi sử dụng thêm TDSR thì khả năng rã và giải phóng tăng, trong đó

CP mang lại kết quả tốt nhất (~100%) sau 5 phút Chứng tỏ sự kết hợp L-HPC,

mannitol và CP có tác dụng hiệp đồng cho sự giải phóng DC [15]

 Doaa Ahmed El-Setouhy và cộng sự (2015) đã bào chế viên đặt dưới lưỡi

Zolmitriptan sử dụng hỗn hợp luronic®p123 / Syloid® (để tăng khả năng rã và hòa tan của viên), SepitrapTM 80 (để tăng tính thấm cho viên qua niêm mạc dưới lưỡi)

Viên nén được đánh giá in vitro về thời gian rã, khả năng hòa tan và in vivo về tính

thấm Kết quả sự phối hợp của 2 TD này đã đem đến kết quả tốt (trong dung dịch đệm phosphat 6,8 thời gian rã tốt nhất là 22s, tỷ lệ hòa tan là 71,95% sau 2,5 phút

và trong HCl 0,1N tỷ lệ hòa tan là 80,12% sau 2,5 phút; khả năng thấm qua niêm mạc cũng tăng lên đáng kể) [11]

 Ousama Rachid và cộng sự (2012) đã thay đổi các loại và lượng Avicel kết

hợp với mannitol ở tỷ lệ khác nhau trong bào chế viên nén đặt dưới lưỡi Epinephrine Sau đó các CT viên được thử độ rã, độ hòa tan trong 2 ml môi trường

và thử tính thấm in-vivo trên thỏ Kết quả thu được ở tỷ lệ 15% mannitol cho kết quả về độ rã và hòa tan tối ưu (thời gian rã < 20 giây, tỷ lệ hòa tan ở 120 giây là 76,92%), tăng lượng mannitol sẽ dẫn đến việc tranh chấp hòa tan với DC trong một thể tích môi trường hòa tan ít ỏi, và việc sử dụng Avicel PH-M6 cũng đem lại kết

quả hòa tan tốt (102,62% sau 120 giây) [24]

 Shailesh T Prajapati và cộng sự (2014) nghiên cứu bào chế viên nén

zolmitriptan đặt dưới lưỡi bằng cách dập thẳng, có hàm lượng zolmitriptan 2,5 mg với các TD siêu rã: natri alginate, gôm gellan, bột ispaghula; và acid citric, acid tartaric, long não như chất gây thấm Nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm tính thấm của DC bằng phương pháp in-vitro (sử dụng tế bào khuếch tán Franz, màng cản thấm là màng cellulose acetat 0,45µm) và ex-vivo (sử dụng niêm mạc dưới lưỡi dê làm màng cản thấm) Kết quả thu được cho thấy sự kết hợp của gôm gellan và acid

citric cho kết quả về khả năng thấm của DC qua màng tốt nhất, in vitro là 88% sau

30 phút, in vivo là 52% sau 30 phút và 101% sau 120 phút [21]

 D Monti và cộng sự (2010) đã đánh giá khả năng giúp DC tăng thấm qua

niêm mạc của Poloxamer 407 thông qua nghiên cứu này Các CT tham gia nghiên cứu gồm Atenolol dạng lỏng; vi cầu, hỗn hợp vậy lý và viên nén chứa Atenolol rắn, poloxamer 407 và Gelucire Các CT này được thử tính thấm in-vitro và in-vivo qua niêm mạc miệng thỏ và thu được kết quả sau: Với thử nghiệm in-vitro: vi cầu chứa Atenolol làm chậm giải phóng và thấm qua niêm mạc so với Atenolol lỏng, nhưng tính thấm được tăng mạnh (3,6 lần) khi kết hợp với poloxamer 407 Khi thay thế 1 phần poloxamer 407 bằng Gelucire thì tính thấm giảm, mặc dù có bổ sung thêm natri lauryl sulfat cũng không cải thiện tính thấm Và viên nén làm giảm tính thấm

so với hỗn hợp vật lý do viên nén cần thời gian để viên rã, hydrat hóa và đạt ổn định trước khi thấm qua niêm mạc Trong thử nghiệm in-vivo cũng đem lại kết quả tương tự chứng minh khả năng giúp DC tăng thấm niêm mạc của poloxamer 407 [18]

 Ziya Bayrak và cộng sự (2011) Trong nghiên cứu này, viên nén đặt dưới lưỡi

zolmitriptan được bào chế bằng cách dập thẳng sử dụng các polyme khác nhau như

hydroxypropyl methyl cellulose, chitosan và natri carboxy methyl cellulose với nồng độ 0,5-5% để giảm tiết nước bọt, tăng bám dính viên vào niêm mạc để cung

cấp đủ thời gian cho thuốc được hấp thụ Kết quả thu được cho thấy chitosan có khả năng giúp viên bám dính tốt mà không làm kéo dài thời gian rã và hòa tan của viên [9]

 Shailesh T Prajapati và cộng sự (2012) đã thực hiện nghiên cứu nhằm mục

đích che vị đắng mạnh của DC Sumatriptan succinate trong viên đặt dưới lưỡi bằng

3 cách: tạo hỗn hợp vật lý với mannitol, tạo hệ phân tán rắn với mannitol và sử dụng nhựa trao đổi ion Kyron T114 có khả năng hòa tan trong pH nước bọt Các CT viên này được thử trên người tình nguyện để đánh giá khả năng che vị Kết quả cho thấy Kyron T114 có khả năng che vị tốt nhất đồng thời vẫn đảm bảo tính chất của

viên đặt dưới lưỡi [22]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu

chất Vai trò Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Sodium starch glyconat TD siêu rã Trung Quốc TCNSX

2.1.2 Thiết bị

Bảng 2.2 Danh sách thiết bị STT Tên thiết bị Nguồn gốc

4 Tế bào khuếch tán Franz (Hanson Research) Đức

9 Máy lắc điều nhiệt Shaker Incubator, LSI-100B Nhật Bản

Natri lauryl sulfat TD tăng thấm Trung Quốc TCNSX

Kali dihydro phosphat Dung môi Trung Quốc Tinh khiết

hóa học

2.2 Nội dung nghiên cứu

 Khảo sát một số yếu tố về thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến thời gian rã của

viên:

 Hình dạng viên

 Lực dập viên

 Khảo sát một số yếu tố về công thức ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên:

 Khảo sát ảnh hưởng của TDSR: CP, CC, SSG, L-HPC

 Khảo sát ảnh hưởng của các TD độn: Manitol, Sorbitol, Avicel PH 101

 Khảo sát ảnh hưởng của các TD trơn: Mgst, talc, PEG 6000

 Khảo sát yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến khả năng giải phòng DC qua

màng của viên:

 Khảo sát ảnh hưởng của chất gây thấm: PVP K30, Poloxamer 407, Natri lauryl sulfat

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp xác định bước sóng có độ hấp thụ cực đại và đường chuẩn của PRO.H

2.3.1.1 Xác định bước sóng

- Pha dd đệm phosphat pH 6,8 chuẩn theo DĐVN IV [3]: trộn 50 ml dd kali dihydro phosphat 0,2 M (TT) với 23,65 ml dd natri hydroxyd 0,2 N (CĐ) sau đó thêm nước vừa đủ 200 ml

- Hòa tan 20 mg PRO.H vào dd đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ 100ml, siêu âm 10 phút

- Lấy 10ml dd trên, pha loãng 10 lần bằng dd đệm phosphat pH 6,8

- Tiến hành quét phổ từ 400 nm đến 200 nm dd trên với đường nền là dd đệm phosphat pH 6,8, bằng máy đo quang phổ UV - VIS

2.3.1.2 Đường chuẩn

- Pha dd chứa DC với nồng độ 100µg/ml (ddA): cân chính xác 10mg PRO.H vào 100ml dd đệm phosphat pH 6,8

- Từ dd A pha dãy dd có các nồng độ 8; 12; 16; 20; 24; 28 µg/ml

- Tiến hành đo độ hấp thụ của dãy dd được pha chế ở trên tại bước sóng

- 290 nm, với mẫu trắng là dd đệm phosphat pH 6,8

2.3.2 Phương pháp đánh giá độ tan của PRO.H trong các dung dịch đệm pH khác nhau

- Chuẩn bị các dd đệm chuẩn [3]:

Bảng 2.3: Các dd đệm phosphat chuẩn

dd KH2PO4 0,2 M dd NaOH 0,2 N Nước cất 5,8

- Cho vừa đủ 20 ml mỗi dd trên vào một bình nón 100 ml

- Cho lượng dư PRO.H vào mỗi bình

- Lắc bình nón trong máy lắc ở 37οC trong 24 giờ [27]

- Sau đó lấy hỗn hợp mang ly tâm 4000 vòng/phút trong 10 phút

- Hút 1 ml dd bão hòa PRO.H ở mỗi pH sau khi ly tâm, pha loãng vào bình định mức 100 ml Sau đó lại pha loãng 100 lần với dd đệm phosphat pH 6,8

- Chuẩn bị dd chuẩn: cân chính xác khoảng 20,0 mg PRO.H vào bình định mức

100 ml, hòa tan bằng dd đệm phosphat pH 6,8; bổ sung vừa đủ và lắc đều Sau đó lại pha loãng dd 10 lần để được dd PRO.H 20 µg/ml

- Mẫu trắng: dd đệm phosphat pH 6,8

- Đo quang các dd ở bước sóng 290 nm

- Lặp lại thí nghiệm 3 lần, lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén PRO đặt dưới lưỡi