Nghiên cứu bào chế viên đặt dưới lưỡi Propranolol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG MÃ SINH VIÊN: 1101536 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN ĐẶT DƯỚI LƯỠI PROPRANOLOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG MÃ SINH VIÊN: 1101536 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN ĐẶT DƯỚI LƯỠI PROPRANOLOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Phúc Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy giáo TS Nguyễn Phúc Nghĩa giảng viên Bộ môn Công Nghiệp Dược, Trường đại học Dược Hà Nội, nhiệt tình bảo, dạy dỗ trình học tập hoàn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược tạo điều kiện tốt giúp đỡ thời gian làm khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn thầy cô giáo dạy suốt thời gian học mái trường, học thầy cô tảng cho công việc sống sau Cuối cùng, xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè yêu thương, giúp đỡ động viên Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2016 Sinh viên Nguyễn Thị Huyền Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG KHÓA LUẬN ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN .2 1.1 Một vài nét dạng thuốc đặt lưỡi .2 1.1.1 Định nghĩa .2 1.1.2 Ưu nhược điểm dạng thuốc đặt lưỡi 1.1.3 Đặc điểm khoang miệng 1.1.4 Các phương pháp bào chế viên đặt lưỡi 1.1.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan, tính thấm viên 1.2 Propranolol Hydroclorid 1.2.1 Công thức cấu tạo tính chất lý hóa .9 1.2.2 Tác dụng dược lý 10 1.2.3 Dược động học 10 1.2.4 Một số chế phẩm PRO thị trường 11 1.3 Một số nghiên cứu có liên quan đến dạng bào chế đặt lưỡi 12 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị .16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp xác định bước sóng có độ hấp thụ cực đại đường chuẩn PRO.H 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá độ tan PRO.H dung dịch đệm pH khác 18 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén PRO đặt lưỡi 18 2.3.4 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén .19 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM VÀ BÁO CÁO KẾT QUẢ .24 3.1 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại đường chuẩn PRO.H 24 3.2 Khảo sát ảnh hưởng pH đến độ tan dược chất 25 3.3 Khảo sát ảnh hưởng hình dạng viên đến thời gian rã viên 26 3.4 Khảo sát ảnh hưởng lực dập viên đến thời gian rã viên 27 3.5 Khảo sát ảnh hưởng loại, tỷ lệ tá dược siêu rã đến khả hòa tan viên……… 28 3.6 Khảo sát ảnh hưởng hỗn hợp tá dược siêu rã đến khả hòa tan viên……… 31 3.7 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến khả hòa tan viên 34 3.8 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn đến khả hòa tan viên 36 3.9 Khảo sát ảnh hưởng tá dược gây thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng sinh học viên 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CC Crosscamellose CGT Chất gây thấm CP Crospovidone CT Công thức DC Dược chất DD Dung dịch DĐVN Dược điển Việt Nam L-HPC Low substituted hydroxypropyl Cellulose Mgst Magnesi stearat PRO Propranolol PRO.H Propranolol Hydroclorid S Diện tích SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat TD Tá dược TDSR Tá dược siêu rã USP Dược điển Mỹ vđ vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN Danh mục bảng Trang Bảng 1.1: Một số chế phẩm Propranolol thị trường 11 Bảng 2.1: Danh sách nguyên liệu hóa chất 15 Bảng 2.2: Danh sách thiết bị 16 Bảng 2.3: Các dd đệm phosphat chuẩn 18 Bảng 3.1: Nồng độ dd Propranolol Hydroclorid độ hấp thụ tương ứng 24 Bảng 3.2: Độ tan Propranolol Hydroclorid pH khác 25 Bảng 3.3: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi có hình dạng khác Bảng 3.4: Các CT viên nén Propranolol đặt lưỡi độ cứng khác Bảng 3.5: Tính chất CT viên nén Propranolol đặt lưỡi độ cứng khác Bảng 3.6: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược siêu rã khác Bảng 3.7: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng loại lượng tá dược siêu rã khác Bảng 3.8: Các CT viên sử dụng hỗn hợp loại tá dược siêu rã khác Bảng 3.9: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng hỗn hợp loại tá dược siêu rã khác Bảng 3.10: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược độn khác Bảng 3.11: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng loại lượngtá dược độn khác 26 27 27 29 29 32 32 34 35 Bảng 3.12: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược trơn khác Bảng 3.13: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng loại lượng tá dược trơn khác Bảng 3.14: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược gây thấm khác Bảng 3.15: Tỷ lệ % dược chất giải phóng qua màng sinh học theo thời gian CT sử dụng chất gây thấm khác 36 37 38 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG KHÓA LUẬN Danh mục hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1: Con đường hấp thu dược chất qua niêm mạc miệng Hình 1.2: Công thức cấu tạo Propranolol Hydroclorid Hình 2.1: Mô hình thử độ hòa tan cho viên đặt lưỡi 21 Hình 3.1: Mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch Propranolol Hydroclorid Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn % dược chất hòa tan CT viên sử dụng loại lượng tá dược siêu rã khác theo thời gian Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % dược chất hòa tan CT viên sử dụng hỗn hợp tá dược siêu rã theo thời gian Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % dược chất giải phóng qua màng CT viên sử dụng chất gây thấm khác theo thời gian Hình PL1.1: Hình ảnh phổ hấp thụ Propranolol Hydroclorid 24 30 33 39 PLI ĐẶT VẤN ĐỀ Viên đặt lưỡi giới thiệu vào năm 1878 Fuller, năm sau Brunton mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt lưỡi dùng để điều trị đau thắt ngực Từ đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến ứng dụng TD vào bào chế, nhiều dạng thuốc nghiên cứu phép DC hấp thu qua niêm mạc lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, dạng bào chế đặt lưỡi có ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, DC sau hấp thu chuyển thẳng vào máu; tăng SKD tránh phân huỷ qua gan lần đầu, tránh phân hủy số DC môi trường dịch vị Do vậy, ứng dụng lớn viên dặt lưỡi dùng cho trường hợp cấp cứu Với ứng dụng viên đặt lưỡi phần lớn bào chế với DC điều trị bệnh tim mạch: Nitroglycerin, Nifedipin, P3opranolol…[16], [20] Trong đó, PRO thuốc chẹn β – adrenergic không chọn lọc, dùng để điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp tim đau thắt ngực Cho đến có xuất nhiều thuốc nhóm PRO lựa chọn lâm sàng Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống PRO thấp (khoảng 25%), hầu hết bị chuyển hóa lần đầu qua gan [4] Đồng thời, chưa có dạng thuốc PRO đặt lưỡi nhập vào thị trường Việt Nam, chưa có sở sản xuất nước sản xuất loại chế phẩm Vì tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên đặt lưỡi Propranolol” với mục tiêu: Xây dựng công thức viên nén Propranolol 10 mg đặt lưỡi phương pháp dập thẳng Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thông số kỹ thuật công thức tới chất lượng viên nén Propranolol đặt lưỡi 31  Với TDSR SSG (F4 – F6), tăng hàm lượng TDSR, DC hòa tan tăng lên, TDSR tăng cao tỷ lệ hòa tan lại giảm CT tốt F5 (44,11% DC giải phóng phút thứ 2) Tương tự với CC (F7 – F9), hàm lượng TDSR tăng, DC hòa tan giảm C7 với 55% DC hòa tan phút thứ kết tốt Bởi viên rã chủ yếu theo chế trương nở Khả trương nở TD lớn nhiều so với CP [29] nên hàm lượng cao, tạo gel bao quanh viên chắn Đồng thời SSG CC trương nở tốt thể tích môi trường lớn, nên biểu thời gian rã viên tốt tỷ lệ hòa tan lại  Viên chứa L-HPC mang lại kết hòa tan DC cao hẳn TDSR lại CT cho kết hòa tan tốt F11 với 77,94% DC giải phóng thời điểm phút Kết giải thích do: thể tích môi trường nhỏ thời gian ngắn L-HPC biểu mức độ trương nở tốt so với TD [25] Khi L-HPC phân tán nước tạo lớp gel bao quanh phần viên áp lực trương nở L-HPC mạnh, nên phá vỡ lớp gel, khiến nước tiếp tục xâm nhập hòa tan DC [14] Đồng thời L-HPC sử dụng với hàm lượng lớn mà không gây kéo dài thời gian rã, hòa tan viên Khi tăng hàm lượng L-HPC lên 25% độ hòa tan DC bắt đầu giảm khả rã tiếp tục tăng Kết luận: Do lựa chon F11 để tiếp tục khảo sát 3.6 Khảo sát ảnh hưởng hỗn hợp tá dược siêu rã đến khả hòa tan viên Việc sử dụng đơn độc loại TDSR với tỷ lệ khác khảo sát đem lại kết khả quan cho độ hòa tan viên Nếu phối hợp chúng với nhau, loại TDSR có chế gây rã có phần khác nên mang đến tác dụng hiệp đồng tốt Để đánh giá tác động đến tính chất viên, khảo sát tiến hành CT viên bảng 3.8 sau 32 Bảng 3.8: Các CT viên sử dụng hỗn hợp loại tá dược siêu rã khác CT Hàm lượng F13 L-HPC LH-11: 30mg; CP: 5mg F14 L-HPC LH-11: 30mg; SSG: 5mg F15 L-HPC LH-11: 30mg; CC: 3mg F16 CP: 2,5mg; SSG: 2,5mg F17 CP: 3,125mg; CC: 1,875mg Các CT viên bào chế theo mục 2.3.3 thử tính chất theo mục 2.3.4, thu kết bảng 3.9 đồ thị 3.3: Bảng 3.9: Tính chất CT viên PRO đặt lưỡi sử dụng hỗn hợp loại TDSR khác % DC hòa tan (n=3) Độ rã % hàm (giây) lượng phút phút phút F13 20 100,25 58,2 82,7 94,78 F14 21 101,23 66,95 85,48 94,05 F15 17 99,27 56,58 79,72 87,72 F16 24 99,55 51,21 75,04 86,94 F17 24 98,42 55,11 76,63 85,37 CT 33 120 Tỷ lệ dược chất hòa tan (%) 100 80 F11 F13 60 F14 F15 F16 40 F17 20 0 Thời gian (phút) Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % dược chất hòa tan CT viên sử dụng hỗn hợp tá dược siêu rã theo thời gian Nhận xét: F11 CT tốt khảo sát mục 3.5 đem so sánh với CT khảo sát đồ thị 3.3 Qua đó, kết hợp với liệu bảng 3.9 nhận thấy phối hợp loại TDSR không đem lại kết tốt mong muốn mà gây giảm đáng kể việc giải phóng DC viên, đặc biệt phút đầu (F13: 58,2%; F14: 66,95%; F15: 56,58%; F16: 51,21%; F17: 55,11%) Các TDSR không hiệp đồng tác dụng với mà ngược lại ức chế khả rã hòa tan viên Có thể phối hợp làm tăng khả tạo gel bền vững bao quanh phần viên nên giảm độ hòa tan viên Kết luận: Do lựa chon F11 để tiếp tục khảo sát ảnh hưởng khác đến khả hòa tan DC TD độn, TD trơn 34 3.7 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến khả hòa tan viên Trong viên đặt lưỡi, DC thường dùng với hàm lượng nhỏ lại TD độn chiếm tỷ lệ lớn Do TD độn ảnh hưởng nhiều đến tính chất viên Để đánh giá ảnh hưởng TD độn đến khả hòa tan viên, tiến hành bào chế viên nén PRO.H đặt lưỡi với thành phần sau: - PRO.H : 10 mg - Aspartam : mg - Avicel PH 101 : thay đổi theo công thức - Đường : thay đổi theo công thức - L-HPC LH-11 : 30 mg - Talc : 4,5 mg - Mgst : mg Hàm lượng TD độn thay đổi CT theo bảng 3.10 sau: Bảng 3.10: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược độn khác Hàm lượng TD độn Avicel PH Đường vđ 150 mg 101 (mg) Manitol : Sorbitol D1 1:0 Thay đổi D2 1:0 Avicel D3 15 1:0 D4 30 1:0 D5 3:1 Thay đổi D6 1:1 Đường D7 1:3 D8 0:1 CT Tiến hành bào chế CT viên theo mục 2.3.3 kết sau: - CT D1, D7, D8 không dập viên dù thử lực dập khác - CT D2 – D6 dập bình thường Các CT sau dập viên, thử tính chất viên theo mục 2.3.4 ta có kết quả: 35 Bảng 3.11: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng loại lượng tá dược độn khác Thời gian Độ hòa tan sau Lượng cắn lại sau hòa rã (giây) phút (%) (n=3) tan phút (%) (n=3) D2 24 79,91 35,72 D3 21 78,80 38,86 D4 19 80,70 45,22 D5 25 70,81 49,14 D6 24 65,65 51,88 CT Nhận xét: kết từ bảng 3.11 cho thấy, sử dụng lượng Avicel PH 101 tăng thời gian rã viên nhanh khả hòa tan DC từ viên nhóm tốt tăng lên không đáng kể Mặt khác lại làm lượng cắn lại tăng lên nhiều gây cảm giác sạn cho người sử dụng Đồng thời thay Manitol sorbitol tỷ lệ khác làm độ hòa tan viên giảm.Có thể giải thích kết do: - Avicel PH 101 làm cho viên rã nhanh khả hút nước trương nở mạnh không tan nước nên lượng cắn lại nhiều - CT D1 Avicel PH 101 làm viên bở, không dập Avicel PH 101 vai trò làm TD độn, TD rã cho viên làm TD dính rắn giúp khối bột có khả liên kết tạo viên - CT D5 – D8 sử dụng sorbitol hàm lượng khác không đem lại kết khả quan sorbitol hút ẩm mạnh Trong điều kiện phòng thí nghiệm khó đảm bảo độ ẩm nên CT D7, D8 lượng sorbitol lớn làm dính chày cối, viên dễ bong mặt nên không dập viên CT D5, D6 lượng sorbitol nhỏ hơn, dập viên hút ẩm nên viên cứng lại trình bảo quản, làm kéo dài thời gian rã giảm độ hòa tan viên Kết luận: Do lựa chọn CT D2 để tiếp tục nghiên cứu 36 3.8 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn đến khả hòa tan viên TD trơn thành phần thiếu, nhiên sử dụng với tỷ lệ nhỏ, việc lựa chọn TD trơn ảnh hưởng lớn đến độ trơn chảy khối bột độ đồng viên, ảnh hưởng đến khả rã hòa tan viên Do khảo sát ảnh hưởng loại cách phối hợp TD trơn Tiến hành bào chế viên nén PRO.H đặt lưỡi với thành phần sau: - PRO.H : 10 mg - Aspartam : mg - Avicel PH 101 : mg - L-HPC LH-11 : 30 mg - TD trơn : thay đổi theo công thức - Manitol : vừa đủ 150 mg Hàm lượng TD độn thay đổi CT theo bảng 3.12 Bảng 3.12: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược trơn khác CT T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 Talc 4,5 2,25 4,5 4,5 2,25 2,25 - - - Mgst 0,5 - - 0,5 0,5 1 - - - 4,5 7,5 4,5 7,5 4,5 7,5 4,5 Hàm lượng T10 - - (mg) PEG 6000 7,5 Tiến hành bào chế CT viên theo mục 2.3.3 thử tính chất viên theo mục 2.3.4 ta có kết sau: 37 Bảng 3.13: Tính chất CT viên Propranolol đặt lưỡi sử dụng loại lượng tá dược trơn khác CT Cảm quan Độ cứng Thời gian (N) rã (giây) Độ hòa tan sau % cắn lại sau phút (%) hòa tan phút (n=3) (n=3) T1 Viên bóng 23,25 23 79,56 34,97 T2 đẹp 22,81 21 81,05 31,28 T3 46,92 > 120 12,21 90,56 T4 43,48 > 120 10,45 93,01 T5 Phải dập 32,17 100 18,12 84,37 T6 độ cứng cao 33,13 >120 15,2 88,28 T7 Viên sần sùi, 33,73 118 17,23 86,12 T8 dễ bong mặt 27,05 120 15,46 87,43 T9 45,35 > 120 11,35 90,68 T10 47,82 > 120 11,02 90,36 Nhận xét: Kết từ bảng 3.13 cho thấy, việc sử dụng PEG 6000 (T3 – T10) kéo dài đáng kể thời gian rã viên làm giảm tốc độ giải phóng viên Còn việc giảm bớt Talc Mgst (T1 - T2) lại làm cải thiện thời gian rã độ hòa tan viên Có thể giải thích sau:  Mgst talc có tính chất sơ nước có xu hướng kéo dài thời rã viên, từ làm giảm khả giải phóng DC viên Trong Mgst có ảnh hưởng sơ nước mạnh mẽ talc Do giảm lượng Mgst talc thời gian rã viên giảm tỉ lệ hòa tan tăng lên  Với CT viên sử dụng PEG 6000, khả làm trơn chảy, giảm ma sát chống dính chày cối cho khối bột tạo viên nhiều so với Mgst talc nên để viên ổn đinh, không dính chày cối phải dập lực dập lớn Viên có độ cứng lớn làm kéo dài thời gian rã giảm đáng kể khả hòa tan viên 38 Kết luận: Qua kết khảo sát thấy công thức T2 vừa đảm bảo hình thức, độ cứng viên, vừa rã nhanh hòa tan nhanh Nên chon T2 để tiếp tục nghiên cứu 3.9 Khảo sát ảnh hưởng tá dược gây thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng sinh học viên Những khảo sát đem lại kết hòa tan tốt nhiên DC sau hòa tan thấm qua niêm mạc lưỡi vào hệ tuần hoàn hay không, vấn đề quan trọng cần phải nghiên cứu Bởi dược chất PRO.H thuộc nhóm theo phân loại BCS chất dễ tan khó thấm Do tiến hành khảo sát để đánh giá mức độ hấp thu DC qua niêm mạc ảnh hưởng CGT lên hấp thu Các CT viên thử nghiệm bào chế với thành phần sau: - PRO.H 10 mg Talc 2,25 mg - Aspartam mg Mgst 0,5 mg - Avicel PH 101 mg Chất gây thấm thay đổi theo CT - L-HPC LH-11 30 mg Manitol vđ 150 mg Loại hàm lượng chất gây thấm thay đổi CT viên theo bảng 3.14: Bảng 3.14: Các CT viên sử dụng loại lượng tá dược gây thấm khác Tỷ lệ với CT Poloxamer 407 PVP K30 Không có CGT DC H1 1:2 H2 1:1 H3 2:1 H4 1:2 H5 1:1 H6 2:1 H7 0:1 Tiến hành bào chế CT viên theo mục 2.3.3 thử tính thấm viên theo mục 2.3.4.8 ta có kết quả: 39 Bảng 3.15: Tỷ lệ % dược chất giải phóng qua màng sinh học theo thời gian CT sử dụng chất gây thấm khác % DC giải phóng qua màng (n=3) CT phút phút phút phút 10 phút 20 phút H1 20,12 25,36 32,37 41,28 50,32 69,27 H2 19,42 23,47 30,09 40,62 50,27 73,62 H3 17,82 22,08 29,52 41,81 52,13 79,81 H4 40,52 52,16 62,41 74,25 82,08 93,37 H5 45,28 56,62 67,32 77,41 85,36 96,07 H6 35,8 42,5 50,14 55,82 62,37 76,56 H7 14,94 24,26 33,09 37,26 41,93 52,28 Với loại CGT, CT cho tỷ lệ DC thấm qua màng tốt thời điểm Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) phút lựa chọn so sánh với CT không sử dụng CGT biểu đồ 3.4 120 100 80 60 H1 H5 40 H7 20 0 10 15 20 25 Thời gian (phút) Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % dược chất giải phóng qua màng CT viên sử dụng chất gây thấm khác theo thời gian Nhận xét: Qua bảng 3.15 đồ thị 3.4 nhận thấy:  CT H7 CGT cho kết tỷ lệ DC thấm qua màng thấp (tại phút 14,94%) 40  Với CT sử dụng CGT poloxamer 407 (H1, H2, H3), tăng hàm lượng CGT khả thấm qua màng DC phút đầu giảm, từ phút thứ tỷ lệ bắt đầu tăng lên Có thể giải thích tượng Poloxamer phút đầu tăng hút nước vào viên, làm viên nhanh hydrat hóa tạo thành hàng rào ngăn DC giải phóng Sau lớp gel hoàn thành, Poloxamer thể vai trò chất diện hoạt tăng khuếch tán giải phóng DC qua lớp gel lỏng lẻo  Các CT (H4 – H6) sử dụng PVP K30 làm CGT đem lại kết tốt (DC thấm qua màng 45,28% sau phút) PVP có khả tăng thấm ướt viên, tạo liên kết hydro nhóm carbonyl PVP với nhóm amin DC gây phân tán DC môi trường hòa tan Tuy nhiên hàm lượng cao PVP làm tăng độ nhớt môi trường ngăn cản trình thấm DC Kết luận: CT H5 bào chế phương pháp dập thẳng cho kết thấm qua màng sinh học tốt Vì ứng dụng để bào chế viên nén đặt lưỡi Propranolol 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trên sở mục tiêu đề ra, thông qua tiến hành nghiên cứu thực nghiệm, khóa luận làm được:  Xây dựng công thức cuối cho viên nén Propranolol 10 mg đặt lưỡi: PRO.H ……………………………………….… 10 mg Aspartam………………………….…………… mg Avicel PH 101………………………………… mg L – HPC LH-11………………………………….30 mg PVP K30…………………………………………10 mg Talc………………………………………………2,25 mg Mgst…………………………….……………… 0,5 mg Manitol………………………………………… vđ 150 mg Được bào chế theo phương pháp dập thẳng với đường kính viên mm độ cứng 20 – 30 N  Đã đánh giá số yếu tố thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến thời gian rã viên: hình dạng viên, lực dập viên  Đã đánh giá số yếu tố công thức ảnh hưởng đến độ hòa tan viên: TDSR, TD trơn, TD độn  Đánh giá yếu tố công thức ảnh hưởng đến khả giải phóng DC qua màng viên: tá dược gây thấm Kiến nghị Do đặc điểm thời gian, thiết bị có hạn nên đề tài thực nhiều hạn chế Vì có số kiến nghị sau để khóa luận hoàn thiện hơn: - Tiếp tục nghiên cứu phương pháp che vị đắng dược chất PRO.H - Nghiên cứu sử dụng polyme sinh học làm tăng khả bám niêm mạc, giảm tiết nước bọt tạo điều kiện thuận lợi cho viên hấp thu - Nghiên cứu độ ổn định vật lý, hóa học viên TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dang thuốc, tập 1, Nhà xuất Y học, tr 200, 249 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược hoc dạng thuốc, tập 2, NXB Y học, tr 152 - 195 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ Y Tế (2009), Dược thư Quốc gia, NXB Y học, tr 956 - 957 Cao Thị Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin rã nhanh, Khóa luận dược sỹ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Võ Xuân Minh (2004), Sinh dược bào chế dạng thuốc thể rắn để uống - Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr 101 - 125 Tiếng Anh Bristish Pharmacopoeia (2013), vol 3, Oromucosal Preparations Battu S K, et al (2007), "Formulation and evaluation of rapidly disintegrating fenoverine tablets: effect of superdisintegrants", Drug development and industrial pharmacy 33 (11), pp 1225-1232 Bayrak Z, et al (2011), "Formulation of zolmitriptan sublingual tablets prepared by direct compression with different polymers: In vitro and in vivo evaluation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 78 (3), pp 499-505 10 Bhise S, et al (2009), "Superdisintegrants as solubilizing agent", Research Journal Of Pharmacy and Technology (2), pp 387-391 11 El-Setouhy D A, et al (2015), "Bioenhanced sublingual tablet of drug with limited permeability using novel surfactant binder and microencapsulated polysorbate: In vitro/in vivo evaluation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 94, pp 386-392 12 Gil E C, et al (2006), "Development and optimization of a novel sustainedrelease dextran tablet formulation for propranolol hydrochloride", International journal of pharmaceutics 317 (1), pp 32-39 13 Hao J , Heng P W (2003), "Buccal delivery systems", Drug development and industrial pharmacy 29 (8), pp 821-832 14 Kawashima Y, et al (1993), "Low-substituted hydroxypropylcellulose as a sustained-drug release matrix base or disintegrant depending on its particle size and loading in formulation", Pharmaceutical research 10 (3), pp 351355 15 Latif R (2013), "Zero-order release profile of metoclopramide hydrochloride sublingual tablet formulation", Pharmaceutical development and technology 18 (6), pp 1372-1378 16 Lieberman H, et al (1989), "Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Volumes" 17 Marais A F, et al (2003), "Effect of compression force, humidity and disintegrant concentration on the disintegration and dissolution of directly compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintegrant", Tropical Journal of Pharmaceutical Research (1), pp 125-135 18 Monti D, et al (2010), "Poloxamer 407 microspheres for orotransmucosal drug delivery Part II: In vitro/in vivo evaluation", International journal of pharmaceutics 400 (1), pp 32-36 19 Narang N , Sharma J (2011), "Sublingual mucosa as a route for systemic drug delivery", Int J Pharm Pharm Sci (Suppl 2), pp 18-22 20 Nibha K P , Pancholi S (2012), "An overview on: Sublingual route for systemic drug delivery", Int J Res Pharmaceut Biomed Sci 3, pp 913923 21 Prajapati S T, et al (2014), "Preparation and evaluation of sublingual tablets of zolmitriptan", International journal of pharmaceutical investigation (1), pp 27 22 Prajapati S T, et al (2012), "Formulation and evaluation of sublingual tablets containing sumatriptan succinate", International journal of pharmaceutical investigation (3), pp 162 23 Rachid O, et al (2011), "Dissolution testing of sublingual tablets: a novel in vitro method", AAPS pharmscitech 12 (2), pp 544-552 24 Rachid O, et al (2012), "Rapidly-disintegrating sublingual tablets of epinephrine: role of non-medicinal ingredients in formulation development", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 82 (3), pp 598604 25 Rudnic E, et al (1982), "Evaluations of the mechanism of disintegrant action", Drug development and industrial pharmacy (1), pp 87-109 26 Walter L (1994), The Pharmaceutical codex: principles and practice of pharmaceutics, London: The Pharmaceutical Press 27 Wang Y, et al (2010), "Improving sublingual delivery of weak base compounds using pH max concept: Application to propranolol", European Journal of Pharmaceutical Sciences 39 (4), pp 272-278 28 Zheng Y, et al (2015), "pH Dependent but not P-gp dependent bidirectional transport study of s-propranolol: The importance of passive diffusion", Pharmaceutical research 32 (8), pp 2516-2526 PHỤ LỤC I Hình PL1.1: Hình ảnh phổ hấp thụ Propranolol Hydroclorid [...]... thuốc đặt dưới lưỡi 1.1.1 Định nghĩa Viên nén đặt dưới lưỡi là dạng thuốc rắn, đơn liều, sử dụng dưới lưỡi để mang lại tác dụng toàn thân, được bào chế bằng cách dập thẳng hoặc tạo hạt, cho hình dạng viên phù hợp với mục đích sử dụng Ngoài ra viên đặt dưới lưỡi phải phù hợp với các định nghĩa chung của viên nén quy ước [7] 1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc đặt dưới lưỡi a Ưu điểm Dạng thuốc đặt dưới lưỡi. .. ra hấp thu  Với viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi: dựa trên sự hấp thu của khoang miệng để tăng SKD do: - Tránh được sự phân hủy của dịch vị - Tránh được phân hủy qua gan - Tránh được tác dụng của men, vi cơ, thức ăn - Tăng nhanh nồng độ trong máu của DC 1.1.4 Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi Viên đặt dưới lưỡi được ra đời từ rất sớm (năm 1878) Gần đây các loại viên đặt dưới lưỡi đang phát triển... cộm dưới lưỡi khi đặt và làm cho viên rã nhanh, viên đặt dưới lưỡi thường được bào chế với khối lượng nhỏ (