nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan 20mg và amlodipin 5mg

Đánh giá viên nén thànhphẩm theo các chỉ tiêu đề ra và khảo sát tương đương với viên đối chiếu.Kết quả và bàn luậnHệ phân tán rắn của olmesartan medoxomil điều chế bằng phương pháp bay h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 TS LÊ VĂN NHÃ PHƯƠNG

2 TS LÊ MINH QUÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan Luận văn với đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp

liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg)” dưới sự hướng dẫn

khoa học của TS Lê Văn Nhã Phương và TS Lê Minh Quân là công trình nghiêncứu của cá nhân tôi Các số liệu, hình ảnh, kết quả nghiên cứu được trình bày trongluận văn này là trung thực và khách quan Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xinhoàn toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình

Tác giả luận văn

Phan Anh Tú

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành công nghệ dược phẩm & bào chế thuốc

Khóa 2021-2023 NGHIÊN CỨU ĐIỀU PHẾ VIÊN NÉN PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH CHỨA OLMESARTAN (20 MG) VÀ AMLODIPIN (5 MG)

Phan Anh Tú Giảng viên hướng dẫn: 1 TS Lê Văn Nhã Phương – 2 TS Lê Minh Quân

đó điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5mg) đạt các chỉ tiêu theo Dược điển và tương đương với viên đối chiếu

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Khảo sát loại, tỉ lệ chất mang, phương pháp điều chế hệ phân tán rắn chứaolmesartan medoxomil Hệ phân tán rắn tạo thành được đánh giá các tính chất và sửdụng để tiếp tục khảo sát thành phần công thức, quy trình điều chế viên nén phối hợpliều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg) Đánh giá viên nén thànhphẩm theo các chỉ tiêu đề ra và khảo sát tương đương với viên đối chiếu

Kết quả và bàn luận

Hệ phân tán rắn của olmesartan medoxomil điều chế bằng phương pháp bay hơidung môi kết hợp chất hấp phụ bề mặt, sử dụng chất mang poloxamer 407 và chấthấp phụ lactose monohydrat giúp cải thiện độ tan, độ hòa tan của dược chất này Xácđịnh được công thức với các thành phần và quy trình phù hợp đã điều chế thành công

viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt cácchỉ tiêu đề ra và tương đương viên đối chiếu.

Kết luận

Đề tài đã cải thiện độ tan, độ hòa tan của olmesartan medoxomil thông qua xâydựng công thức điều chế hệ phân tán rắn chứa hoạt chất này Sử dụng thành công hệphân tán rắn để xây dựng công thức, quy trình điều chế cho viên nén phối hợp liều cốđịnh chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt các chỉ tiêu đề ra và tươngđương thuốc đối chiếu

Từ khóa: HPTR, olmesartan, amlodipin, poloxamer 407, viên nén, độ tan.

Master’s thesis Academic course: 2021-2023 RESEARCH ON THE FORMULATION OF FIXED-DOSE COMBINATION TABLETS CONTAINING OLMESARTAN ( 20MG ) AND AMLODIPIN ( 5MG )

Anh Tu Phan Supervisor: Van Nha Phuong Le, Ph.D –Minh Quan Le, Ph.D.

Introduction

Olmesartan and amlodipine are commonly prescribed drug classes inhypertension treatment regimens.However, olmesartan medoxomil suffers from poorsolubility in both water and polar solvents This characteristic limits itsgastrointestinal absorption and hampers the bioavailability of oral formulations.Hence, there is an urgent need to investigate strategies that can enhance the solubilityand bioavailability of olmesartan medoxomil, thus improving its therapeutic efficacy.One effective approach for enhancing the solubility of poorly soluble drugs is theformulation of solid dispersions This study researched the preparation of a soliddispersion system of olmesartan medoxomil to augment its solubility andbioavailability, ultimately aiming to develop a Fixed-Dose Combination tabletcontaining olmesartan (20 mg) and amlodipine (5 mg) that meet the pharmacopoeiastandards and exhibit equivalence to the reference tablet

Materials and methods

The study aimed to investigate the type and ratio of the carrier as well as themethod of preparing a solid dispersion system containing olmesartan medoxomil Theresulting solid dispersion was characterized, and the composition of the formula andthe preparation process for fixed-dose combination tablets containing olmesartan (20mg) and amlodipine (5 mg) were further evaluated The finished tablets were assessedbased on the criteria specified standards, and their equivalence to the reference tabletswas determined

Results

The solid dispersion of olmesartan medoxomil was successfully prepared using

solid dispersion with absorbent method Poloxamer 407 carriers and lactosemonohydrate adsorbent were utilized to improve the solubility and dissolution rate ofolmesartan medoxomil Through careful formulation development and processoptimization, fixed-dose combination tablets containing olmesartan (20 mg) andamlodipine (5 mg) were successfully prepared, meeting the specified standards anddemonstrating equivalence to the reference tablets.

Conclusion

By effectively utilizing solid dispersion to develop formulation andmanufacturing process, Fixed-Dose Combination tablets containing olmesartan (20mg) and amlodipine (5 mg) were successfully prepared, meeting the specifiedstandards and exhibiting equivalence to the reference product

Keywords: solid dispersion with adsorbent, olmesartan, amlodipine, poloxamer 407,

tablets, solubility

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC HÌNH v

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về olmesartan và amlodipin 3

1.2 Tổng quan về độ tan và độ hòa tan 14

1.3 Tổng quan về hệ phân tán rắn 18

1.4 Tổng quan về viên phối hợp olmesartan và amlodipin 25

1.5 Một số nghiên cứu có liên quan đề tài nghiên cứu 30

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 65

3.1 Thẩm định quy trình định lượng 65

3.2 Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn chứa olmesartan medoxomil cải thiện độ hòa tan bằng phương pháp SDa 70

3.3 Điều chế viên nén phối hợp liều cố định 83

3.4 Đánh giá tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu so với viên đối chiếu 99

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 104

4.1 Thẩm định quy trình định lượng 104

4.2 Cải thiện độ hòa tan của olmesartan medoxomil 105

4.3 Xây dựng công thức và quy trình điều chế 107

4.4 Đánh giá tương đương in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu 110

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 112

5.1 Kết luận 112

5.2 Kiến nghị 112

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

angiotensin

BCS Biopharmaceutics Classification System Hệ thống phân loại sinh

dược học

Chromatography

Sắc kí lỏng hiệu năng cao

P407 Poloxamer 407 Poloxamer 407

hấp phụ bề mặtSMCC Silicified Microcrystalline Cellulose Silicified Microcrystallin

Cellulose

kiến

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR khác 23

Bảng 1.2 Một số ví dụ phương pháp SDa 31

Bảng 1.3 Một số viên phối hợp liều cố định chứa olmesartan và amlodipin 33

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu 34

Bảng 2.2 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu 35

Bảng 2.3 Chương trình gradient của pha động 37

Bảng 2.4 Chuẩn bị các dung dịch chuẩn 41

Bảng 2.5 Cách pha mẫu thử độ tuyến tính 49

Bảng 2.6 Công thức HPTR của OM với các polymer (tỉ lệ lần lượt 1:0;5, 1:1) 52

Bảng 2.7 Công thức HPTR điều chế theo phương pháp SDa 53

Bảng 2.8 Công thức dự kiến điều chế viên nén phối hợp liều cố định 55

Bảng 2.9 Công thức màng bao bảo vệ 56

Bảng 2.10 Thông số vận hành nồi bao để sấy viên và bao phim 58

Bảng 2.11 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy của cốm 61

Bảng 2.12 Đánh giá độ hòa tan của viên nén 63

Bảng 3.1 Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống trên dung dịch hỗn hợp chuẩn 65

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát độ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng 68

Bảng 3.3 Kết quả độ tan thực nghiệm của OM nguyên liệu trong các môi trường 71 Bảng 3.4 Đánh giá độ hòa tan của các HPTR thu được 73

Bảng 3.5 Công thức điều chế, kết quả đánh giá độ hòa tan 75

Bảng 3.6 Thông tin sản phẩm và tính chất cảm quan 84

Bảng 3.7 Kết quả đánh giá chất lượng viên đối chiếu Azoren® 84

Bảng 3.8 Thành phần công thức cho một viên nén 88

Bảng 3.9 Kết quả đánh giá chất lượng cốm sau khi trộn hoàn tất 88

Bảng 3.10 Thành phần công thức cho một viên nén sau khi thay đổi 90

Bảng 3.11 Kết quả đánh giá chất lượng cốm sau khi trộn hoàn tất 91

Bảng 3.12 Kết quả đánh giá chất lượng viên sau khi dập hoàn tất 91

Bảng 3.13 Công thức màng bao bảo vệ 93

Bảng 3.14 Thông số vận hành nồi bao để sấy viên và bao phim 94

Bảng 3.15 Kết quả đánh giá chất lượng viên hoàn tất 94

Bảng 3.16 Thành phần công thức viên phối hợp liều cố định 96

Bảng 3.17 Kết quả đánh giá chất lượng cốm trộn hoàn tất quy mô 1000 viên 98

Bảng 3.18 Kết quả đánh giá chất lượng viên quy mô 1000 viên 98

Bảng 3.19 Chỉ tiêu và tiêu chuẩn của viên nghiên cứu 99

Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ hòa tan của amlodipin CT29 và viên đối chiếu ở 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 100

Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ hòa tan của OM CT29 và viên đối chiếu ở 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 102

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của OM 3

Hình 1.2 Phổ hấp thu hồng ngoại của OM 4

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của amlodipin besilat 8

Hình 1.4 Mặt cắt cấu trúc tinh thể ở dạng khan của amlodipin besilat cho thấy hai lớp song song với các mặt phẳng (nằm ngang) 9

Hình 1.5.Mặt cắt của cấu trúc tinh thể ở dạng dihydrat của amlodipin besilat cho thấy hai lớp song song với mặt phẳng (nằm ngang) 10

Hình 1.6 Quá trình oxy hóa của amlodipin 10

Hình 1.7 Quá trình ngưng tụ của amlodipin và lactose 10

Hình 1.8 Phổ hấp thu hồng ngoại của amlodipin besilat 11

Hình 2.1 Quy trình điều chế HPTR chứa OM bằng phương pháp bay hơi dung môi kết chất hấp phụ (SDa) 53

Hình 2.2 Quy trình điều chế viên nhân 56

Hình 2.3 Quy trình pha dịch bao phim 57

Hình 2.4 Lưu đồ quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định 59

Hình 3.1 Sắc ký đồ mẫu trắng (A) và mẫu giả dược (B) 66

Hình 3.2 Sắc ký đồ và phổ UV của dung dịch amlodipin besilat chuẩn 66

Hình 3.3.Sắc ký đồ và phổ UV của dung dịch OM chuẩn 66

Hình 3.4 Sắc ký đồ của dung dịch hỗn hợp chuẩn 67

Hình 3.5 Sắc ký đồ của dung dịch thử 67

Hình 3.6 Sắc ký đồ của dịch thử thêm hỗn hợp chuẩn 67

Hình 3.7 Sắc ký đồ của giả dược thêm hỗn hợp chuẩn 68

Hình 3.8 Độ tan của OM nguyên liệu trong các môi trường 71

Hình 3.9 Phần trăm giải phóng OM nguyên liệu trong môi trường pH 6,8 72

Hình 3.10 Phần trăm giải phóng OM với tỉ lệ OM : Polymer = 1:0,5 73

Hình 3.11 Phần trăm giải phóng OM với tỉ lệ OM : Polymer = 1:1 74

Hình 3.12 Phần trăm giải phóng OM trong môi trường pH 6,8 giữa các viên 76

Hình 3.13 Phổ FT-IR của nguyên liệu OM 77

Hình 3.14 Phổ FT-IR của nguyên liệu HPTR 78

Hình 3.15 Phổ DSC của OM nguyên liệu (A); Poloxamer 407 (B); Lactose monohydrat (C); Hỗn hợp vật lý (D); HPTR (E) 80

Hình 3.16 Phổ XRD của OM nguyên liệu (A) và HPTR (B) 81

Hình 3.17 Hình ảnh SEM của OM nguyên liệu (A) và HPTR (B) 82

Hình 3.18 Viên đối chiếu Azoren® 84

Hình 3.19 Phần trăm giải phóng amlodipin trong các môi trường 86

Hình 3.20 Phần trăm giải phóng OM trong các môi trường 86

Hình 3.21 Phân bố kích thước hạt CT19-28 89

Hình 3.22 Phân bố kích thước hạt CT28-36 90

Hình 3.23 Phần trăm amlodipin giải phóng trong pH 6,8 92

Hình 3.24 Phần trăm OM giải phóng trong pH 6,8 92

Hình 3.25 Phần trăm giải phóng dược chất trong pH 6,8 của viên CT29 trước bao và sau khi bao phim với (A): amlodipin; (B): OM 95

Hình 3.26 Viên nén phối hợp liều cố định sau khi điều chế hoàn tất 95

Hình 3.27 Quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20mg) và amlodipin (5mg) 97

Hình 3.28 Phần trăm giải phóng amlodipin trong môi trường pH 1,2 100

Hình 3.29 Phần trăm giải phóng amlodipin trong môi trường pH 4,5 101

Hình 3.30 Phần trăm giải phóng amlodipin trong môi trường pH 6,8 101

Hình 3.31 Phần trăm giải phóng OM trong môi trường pH 1,2 102

Hình 3.32 Phần trăm giải phóng OM trong môi trường pH 4,5 103

Hình 3.33 Phần trăm giải phóng OM trong môi trường pH 6,8 103

MỞ ĐẦU

Bệnh tăng huyết áp là bệnh lý thường gặp trong cộng đồng và gia tăng theo tuổi.Bệnh dễ gây tử vong và để lại di chứng nặng nề như liệt nửa người, hôn mê với đờisống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máunão và bệnh thận mãn tính làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.1Trongđiều trị tăng huyết áp, đơn trị liệu là điều trị chuẩn ban đầu để kiểm soát huyết áp ởhầu hết các bệnh nhân Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy việc phối hợpthuốc là cần thiết để kiểm soát huyết áp.1,2 Theo Hiệp hội tăng huyết áp Châu Âu(ESH) và Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013, hầu hết bệnh nhân cần ít nhất haithuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc

ở liều thấp.3 Lợi điểm của việc phối hợp thuốc là giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp,giảm tác dụng phụ, có thể cải thiện độ dung nạp của bệnh nhân, giảm biến cố timmạch, trong đó, phối hợp thuốc chẹn thụ thể angiotensin II và thuốc chẹn kênh calciđược lựa chọn hàng đầu trong điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạchvành và sử dụng trong điều trị khi bệnh nhân sử dụng đơn trị với thuốc chẹn thụ thểangiotensin II hay thuốc chẹn kênh calci không đủ hiệu quả

Amlodipin besilat là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dehydropyridin, có tácdụng ngăn ngừa các cơn đau thắt ngực; olmesartan là thuốc thuộc nhóm thuốc chẹnthụ thể angiotensin II Có nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả hạ huyết

áp mạnh mẽ của phối hợp olmesartan và amlodipin như nghiên cứu của Rohatagi S

và cộng sự (2008)4, Derosa G và cộng sự (2014)5 Phối hợp thuốc ngay từ đầu trongđiều trị tăng huyết áp rất cần thiết để kiểm soát được huyết áp và làm giảm biến cốtim mạch Phối hợp thuốc chẹn thụ thể angiotensin II và chẹn kênh calci đã đượcchứng minh hiệu quả hạ áp cũng như giảm biến cố tim mạch và đã được đưa vàokhuyến cáo điều trị

Trong công nghệ điều chế viên phối hợp liều cố định, có nhiều phương phápthực hiện như là trộn hai dược chất trong cùng một cốm và dập viên một lớp hoặc tạocốm riêng biệt từng dược chất và trộn hai loại cốm với nhau và dập viên một lớp hoặctạo cốm riêng biệt từng dược chất và dập viên hai lớp Với mỗi phương pháp có nhiều

ưu nhược điểm riêng, đề tài lựa chọn phương pháp làm cốm từng thành phần rồi phốihợp hai loại cốm với nhau và dập viên một lớp dựa vào điều kiện thực tế của quy môphòng thí nghiệm cũng như những tiềm năng để nâng quy mô công nghiệp.

Trong công thức viên nghiên cứu, olmesartan medoxomil là dược chất thuộcthuốc nhóm II theo phân loại sinh dược học, là dược chất có tính tan kém và tính thấmtốt, vì nghiên cứu là dạng viên phóng thích tức thời, cần có sự phóng thích nhanhdược chất để đạt tác dụng trị liệu, nên tính tan kém của olmesartan medoxomil là vấn

đề chính cần được cải thiện trong quá trình nghiên cứu

Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứaolmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg)” được thực hiện với các mục tiêu cụ thể:

- Thẩm định quy trình định lượng được dùng trong quá trình nghiên cứu

- Cải thiện độ hòa tan của olmesartan medoxomil bằng cách điều chế hệ phântán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa)

- Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứaolmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg)

- Đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Azoren®

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ OLMESARTAN VÀ AMLODIPIN

1.1.1 Olmesartan medoxomil

1.1.1.1 Công thức cấu tạo

- Olmesartan medoxomil (OM) có tên khoa học: 2,3-dihydroxy-2-butenyl hydroxy-1- methylethyl)-2-propyl-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl] imidazol-

4-(1-5 - carboxylat, cyclic 2,3-carbonat

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của OM 6

+ Nhân benzen: Nhân benzen trong cấu trúc OM có thể ảnh hưởng đến độ tan

bằng cách tương tác với các yếu tố trong môi trường hòa tan Sự phức tạp của cấutrúc benzen có thể làm cho phân tử trở nên khó hòa tan trong môi trường nước

+ Các nhóm ether, ester hay ceton: Các nhóm ether, ester hay ceton cũng có

thể góp phần vào tính chất hóa học và độ tan của OM trong môi trường nước Cácnhóm này có thể tương tác với nước và ảnh hưởng đến tính chất hòa tan

Tuy nhiên, độ tan của một chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như kíchthước hạt, tương tác với các chất khác trong môi trường, pH, nhiệt độ, và các yếu tố

N N

O

O

O O

N

N N

HN

khác Do đó, việc đánh giá độ tan của OM đòi hỏi sự nghiên cứu và thử nghiệm kỹthuật cụ thể để hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng và cải thiện tính hòa tan của OM.

1.1.1.2 Tính chất lý hóa

- OM có dạng bột hoặc bột tinh thể màu vàng hoặc vàng nhạt

- Phân loại theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): OM được xếp vàophân loại II (tan kém, thấm tốt).9 OM không tan trong nước (thực tế tan khoảng 0,007mg/mL) và tan kém trong metanol, không tan trong heptan OM tan được tối đa 100mMol trong 1 lít dung môi DMSO (Dimethyl sulfoxyd)

- Nhiệt độ nóng chảy: 185,5 oC.6,7,8

Tính ổn định

Murakami và cộng sự đã tiến hành các nghiên cứu về các sản phẩm phân hủy

của OM Kết quả cho thấy các sản phẩm phân hủy tăng lên đến 0,72% sau 06 thángtrong viên nén OM nếu bảo quản ở điều kiện 40 oC và độ ẩm tương đối 75% Nghiêncứu xác định được cấu trúc sản phẩm phân hủy là một dimer được ester hóa của OM.7

1.1.1.3 Định tính

Dược điển Mỹ 2021 10

A Kiểm tra quang phổ hồng ngoại

Hình 1.2 Phổ hấp thu hồng ngoại của OM 11

B Trong phần định lượng, tỷ lệ giữa thời gian lưu pic chính so với thời gian lưuchất chuẩn nội trong dung dịch thử tương ứng với thời gian lưu của dung dịch chuẩn

1.1.1.4 Định lượng

Dược điển Mỹ 2021 10 đã đề cập việc định lượng OM được thực hiện theo

phương pháp sắc ký lỏng:

* Chuẩn bị:

Dung dịch chuẩn và dung dịch thử ổn định trong 24 giờ ở 5 oC

Acid phosphoric loãng: acid phosphoric 0,2%

Dung dịch đệm: KH2PO4 0,015 M, điều chỉnh bằng acid phosphoric đến pH 3,4.Pha động: Acetonitril - đệm (17 : 33, tt/tt)

Dung môi pha loãng 1: Acetonitril - nước (4 : 1, tt/tt)

Dung môi pha loãng 2: Acetonitril - nước (2 : 3, tt/tt)

Dung dịch chuẩn nội: 0,5 mg/mL ester isobutyl acid 4-hydroxybenzoic trongdung dịch pha loãng 2 (dung dịch này ổn định trong 1 tháng ở nhiệt độ phòng).Dung dịch chuẩn gốc: pha 1 mg/mL OM chuẩn Dược điển Mỹ trong môi phaloãng 1

Dung dịch chuẩn: pha 0,05 mg/mL OM chuẩn Dược điển Mỹ từ dung dịchchuẩn gốc và 0,025 mg/mL ester isobutyl acid phydroxybenzoic từ dung dịch chuẩnnội trong dung dịch pha loãng 2

Dung dịch thử gốc: 1 mg/mL OM trong dung dịch pha loãng 1

Dung dịch thử: 0,05 mg/mL OM từ dung dịch mẫu gốc và 0,025 mg/mL esterisobutyl acid p-hydroxybenzoic từ dung dịch chuẩn nội /chất pha loãng 2

Yêu cầu:

Độ phân giải: giữa OM và ester isobutyl acid p-hydroxybenzoic ≥ 4

Độ lệch chuẩn tương đối: đối với tỷ lệ đỉnh của OM và chất chuẩn nội ≤ 0,5%

* Cách tiến hành:

Mẫu tiến hành: Dung dịch chuẩn và dung dịch thử

Tính toán kết quả: Tính hàm lượng % của OM so với hàm lượng được ghi trênnhãn trong phần viên nén đã dùng:

Cs: Nồng độ OM trong dung dịch chuẩn (mg/mL)

Cu: Nồng độ OM trong dung dịch thử theo lý thuyết (mg/mL)

Tiêu chuẩn chấp nhận: 98,0-102,0%.

1.1.1.5 Tác dụng dược lý

OM là một dẫn xuất của imidazol tổng hợp có đặc tính hạ huyết áp Sau khi thủyphân, OM được chuyển thành olmesartan.12

Olmesartan ngăn chặn tác dụng co mạch của angiotensin II bằng cách ngăn chặn

có chọn lọc sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể AT1 trong cơ trơn mạch máu vàtuyến thượng thận Do đó, hoạt động của nó độc lập với các con đường tổng hợpangiotensin II Điều này ngăn cản sự co mạch do angiotensin II gây ra và giảm sảnxuất aldosteron, do đó ngăn chặn việc giữ natri và bài tiết kali do kích thíchaldosteron,12 dẫn đến giảm huyết áp, giảm nồng độ aldosteron, giảm hoạt động củatim và tăng bài tiết kali.13

Song song với tác dụng hạ áp, olmesartan cũng giúp giảm tình trạng tái cấu trúcmạch máu và cơ tim (dày thất trái), do đó có thể dùng cho bệnh nhân sau nhồi máu

cơ tim và bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm Ngoài ra còn có hiệu quả làmchậm tiến triển suy thận ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có hay không có đáitháo đường kèm theo.14

1.1.1.6 Đặc tính dược động học

* Hấp thu

OM là một tiền dược, nhanh chóng được chuyển hóa thành chất có tác dụng làolmesartan thông qua enzym esterase của hệ tiêu hóa Sinh khả dụng (SKD) tuyệt đốitrung bình của olmesartan khi được hấp thu bằng đường uống (dạng viên nén) khoảng25,6% Nồng độ đỉnh trong huyết tương của olmesartan đạt được khoảng 2 giờ saukhi uống olmesartan và nồng độ trong huyết tương tăng lên gần như tuyến tính khităng liều đơn đường uống cho đến 80 mg/ngày Thức ăn ảnh hưởng rất ít tới hiệu quảcủa olmesartan khi đánh giá về SKD.15

* Phân bố

Thể tích phân bố trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch olmesartan là khoảng 16 –

29 lít olmesartan gắn kết mạnh với protein huyết tương (99,7%), nhưng hiệu quảkhông bị ảnh hưởng nhiều bởi các loại thuốc gắn kết trên huyết tương khác (có báocáo về tương tác của olmesartan với warfarin khi gắn kết trên huyết tương làm giảmhiệu quả của olmesartan) Sự kết hợp của olmesartan với các tế bào máu là khôngđáng kể.15

* Chuyển hóa

Sau khi đã chuyển hóa nhờ enzym esterase của hệ tiêu hóa, gần như không cónhững chuyển hóa tiếp theo của olmesartan Thuốc không bị chuyển hóa qua hệ thốngcytochrome P450 tại gan.15

* Thải trừ

Khoảng 30 – 50% tổng số thuốc hấp thu được thải trừ qua nước tiểu, phần cònlại được thải trừ qua phân T1/2 của olmesartan khoảng 10 – 15 giờ Trạng thái ổn địnhđược đạt tới sau liều đầu tiên và không có sự tích lũy sau 14 ngày dùng lặp lại liều

Độ thanh thải qua thận khoảng 0,5 – 0,7 lít/giờ và phụ thuộc vào liều dùng.15

1.1.1.7 Chỉ định – liều dùng

- Olmesartan được chỉ định để điều trị tăng huyết áp nguyên phát

- Liều dùng khuyến cáo là 20 mg/ngày cho người lớn, đường uống Khi bệnhnhân có chỉ số huyết áp cao có thể tăng liều 40 mg/ngày cho người lớn.15

1.1.2 Amlodipin besilat

1.1.2.1 Công thức cấu tạo

- Tên khoa học: 3-ethyl 5-methyl phenyl)- 1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate, monobenzenesulfonat.16

(±)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(o-chloro Công thức phân tử: C20H25ClN2O5.C6H6O3S

- Khối lượng phân tử: 567,1 g/mol

- ID C.A.S: 111470-99-6

- Cấu trúc hóa học của amlodipin besilat (Hình 1.3) cho thấy:

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của amlodipin besilat 16

Cấu trúc hóa học của Amlodipin besilat không chứa các liên kết ester hoặc cácnhóm chức năng đặc biệt có thể gây khó khăn trong việc tan trong nước Thay vào

đó, amlodipin besilat có một cấu trúc đơn giản với một nhân dihydropyridin Cấu trúchóa học của amlodipin besilat có khả năng tương tác với các kênh calci mà khônggặp khó khăn lớn trong việc hòa tan trong môi trường nước Sự đơn giản của cấu trúcnày cho phép amlodipin besilat dễ dàng tan trong nước và hấp thụ từ dạ dày vào hệtuần hoàn, điều này làm tăng tính hiệu quả của dược phẩm trong điều trị tăng huyết

áp và các bệnh lý tim mạch khác

1.1.2.2 Tính chất lý hóa

- Bột màu trắng hoặc gần như trắng.17

H N

O O

- Dễ tan trong nước, methanol, hơi tan trong ethanol, và trong 2–propanol.16

- Cấu trúc tinh thể: có dạng tinh thể khan đặc trưng bởi nhiễu xạ tia X (Hình

1.4).19 Ngoài ra còn dạng monohydrat và dihydrat được đặc trưng bởi nhiễu xạ tia X(đơn tinh thể và bột), pháp phân tích nhiệt và FT-IR.20 Cả 2 dạng ngậm nước và khancho thấy một mô hình hai lớp trong cấu trúc tinh thể của chúng, trong đó các vùngtích điện (ưa nước) được tách biệt khỏi các vùng kỵ nước Cấu trúc hai lớp này chophép giữ nguyên các dạng tinh thể của các dạng ngậm nước khi loại bỏ nước ở khoảng

60 oC hoặc ít hơn từ các dạng monohydrat hoặc thậm chí là dihydrat (Hình 1.5).21Tuy nhiên, đun nóng trên nhiệt độ này dẫn đến sự biến đổi của các dạng tinh thể này

và hình thành dạng khan.22

Hình 1.4 Mặt cắt cấu trúc tinh thể ở dạng khan của amlodipin besilat cho thấy

hai lớp song song với các mặt phẳng (nằm ngang)

Hình 1.5 Mặt cắt của cấu trúc tinh thể ở dạng dihydrat của amlodipin besilat

cho thấy hai lớp song song với mặt phẳng (nằm ngang)

Tính ổn định

Khả năng phản ứng của amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bởi

sự hiện diện của vòng dihydropyridin và nhóm amino trong phân tử Quá trình oxy

hóa (Hình 1.6) của dihydropyridin thành hợp chất pyridin là một trong những con

đường chuyển hóa chính của amlodipin,23,24 và các phân tử có liên quan của họ dihydropyridin cả trong dung dịch và ở trạng thái rắn và được thúc đẩy bởi ánh sáng.22

1,4-Hình 1.6 Quá trình oxy hóa của amlodipin

Nhóm amin trong phân tử amlodipin là một nhóm phản ứng khác, chịu tráchnhiệm cho sự phân hủy của amlodipin với sự có mặt của lactose thông qua phản ứngMaillard Do đó, cần đặc biệt chú ý đến các công thức dược phẩm của amlodipinbesilat với việc đường khử, đặc biệt là với sự hiện diện của tá dược và nước

Hình 1.7 Quá trình ngưng tụ của amlodipin và lactose

N H

Cl O

OH OH OH

HO

N

Cl O

O O

OH OH OH

HO

Bên cạnh những phản ứng trên, tính ổn định của amlodipin besilat trong cácdung dịch phụ thuộc rất nhiều vào pH tạo ra một số sản phẩm phân hủy khác nhaukhông phải lúc nào cũng có thể phát hiện được bởi HPLC-UV khi sử dụng cùng bướcsóng phát hiện như sử dụng cho amlodipin Trong dung dịch amlodipin besilat ổnđịnh nhất ở pH khoảng 5 dựa trên các nghiên cứu ổn định được thực hiện trong dungdịch đệm phosphat.25

1.1.2.3 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Hình 1.8) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ

hồng ngoại của amlodipin besilat chuẩn.26

Hình 1.8 Phổ hấp thu hồng ngoại của amlodipin besilat 27

Dung dịch đệm triethylamin pH 3,0: Hòa tan 7,0 mL triethylamin (TT) trong

1000 mL nước, điều chỉnh đến pH 3,0 ± 0,1 bằng acidphosphoric (TT)

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 70 mg amlodipin besilat chuẩn hòa tantrong pha động và pha loãng với pha động thành 100,0 mL Pha loãng 10,0 mL dung

dịch thu được thành 100,0 mL với pha động.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thànhbột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg amlodipinvào bình định mức 100 mL, thêm 70 mL pha động, lắc siêu âm 10 phút, để nguội,thêm pha động đến vạch, lọc Pha loãng 10,0 mL dịch lọc thành 100,0 mL bằng phađộng

* Điều kiện sắc ký:

- Cột thép không gỉ (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh (5 µm)

- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 237 nm

- Tốc độ dòng: 1,0 mL/min

- Thể tích tiêm: 10 µL

* Cách tiến hành:

Tiêm riêng biệt dung dịch chuẩn và dung dịch thử Tính hàm lượng amlodipin,

C20H25ClN2O5, trong chế phẩm dựa vào diện tích của pic amlodipin trên sắc ký đồthu được của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C20H25ClN2O5 trongamlodipin besilat chuẩn

1.1.2.5 Tác dụng dược lý

Amlodipin là thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin có tác dụng ức chế dòng cácion calci vào cơ trơn mạch máu và cơ tim Dữ liệu thực nghiệm cho thấy amlodipinliên kết với cả hai vị trí gắn kết dihydropyridin và nondihydropyridin Các quá trình

co bóp của cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển của các ion calcingoại bào vào các tế bào này thông qua các kênh ion cụ thể Amlodipin ức chế dòngion calci trên màng tế bào một cách chọn lọc, có tác dụng lớn hơn đối với các tế bào

cơ trơn mạch máu so với tế bào cơ tim Nồng độ calci huyết thanh không bị ảnhhưởng bởi amlodipin Trong phạm vi pH sinh lý, amlodipin là một hợp chất ion hóa(pKa = 8,6) và tương tác động học của nó với thụ thể kênh calci được đặc trưng bởitốc độ liên kết và phân ly dần dần với vị trí gắn kết thụ thể, dẫn đến tác dụng từ từ

1.1.2.6 Đặc tính dược động học

* Hấp thu

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, amlodipin được hấp thu tốt sau khiuống 10 mg liều duy nhất với SKD tuyệt đối 64% Sau khi uống một liều 10 mg duynhất, thời gian trung bình đạt nồng độ đỉnh (Tmax) là 6,4 - 7,6 giờ Giá trị Tmax trungbình dao động trong khoảng 5,6 - 6,4 giờ, được quan sát thấy sau khi uống liều 2,5;

5 và 10 mg Sự khác biệt liên quan đến liều trong Tmax là không đáng kể.28,29

* Phân bố

Thể tích phân bố được quan sát thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh saukhi dùng liều tiêm tĩnh mạch 10 mg, khoảng 21,4 ± 4,4 L/kg Thể tích phân bố lớncho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các khoang ở mô Sau khi tiêm tĩnh mạch, sựgiảm nồng độ ban đầu trong huyết tương diễn ra nhanh chóng và sự di chuyển thuốc

từ máu đến mô gần như hoàn toàn Amlodipin liên kết 97% với protein huyết tương.30

- Đau thắt ngực ổn định mãn tính: có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp

với các thuốc chống đau thắt ngực khác

- Đau thắt ngực do co thắt mạch vành: có thể được sử dụng một mình hoặc kết

hợp với các thuốc chống đau thắt ngực khác

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN

1.2.1 Hệ thống phân loại sinh dược học

Theo BCS năm 1995 phân chia thuốc thành 4 nhóm dựa trên đặc điểm về độ tan

và tính thấm của hoạt chất.32 Đối với các dược chất thuộc nhóm II (độ tan kém, thấmtốt), các giải pháp áp dụng trong bào chế tập trung vào cải thiện tính tan của dượcchất nhằm nâng cao SKD.33 OM có độ tan khoảng 0,007 mg/mL được xếp vào nhómdược chất thực tế không tan Các dược chất có độ tan thấp hoặc hòa tan chậm khiếnSKD thường không ổn định Để nâng cao SKD của dược chất trong các dạng thuốcrắn cần làm tăng khả năng hòa tan trước khi đưa vào dạng thuốc

1.2.2 Định nghĩa

Độ tan của một chất là lượng dung môi tối thiểu cần thiết để hòa tan hoàn toàn

một đơn vị chất đó ở điều kiện tiêu chuẩn (20 oC, 1 atm) Độ tan được biểu thị bằng

số mililit dung môi cần thiết để hòa tan 1 gam chất rắn

Về mặt thực nghiệm, vài tác giả định nghĩa độ tan của một chất rắn là lượng

chất rắn di chuyển vào dung dịch ở trạng thái cân bằng khi cho một lượng thừa chấtrắn vào dung môi Dung dịch trong trường hợp này được gọi là dung dịch bão hòa

Độ hòa tan hay tốc độ hòa tan (dissolution rate) của dạng thuốc là tỷ lệ phần

trăm của dược chất (so với hàm lượng ghi trên nhãn) tan được trong môi trường lỏngtrong những điều kiện quy định của thử nghiệm

Tốc độ hòa tan và độ tan của dược chất là hai khái niệm khác nhau Dược chất

có độ tan cao thường có tốc độ hòa tan nhanh Tuy nhiên, điều này không hoàn toànđúng với các dạng thuốc do có nhiều yếu tố công thức, quy trình sản xuất tạo thànhtính chất riêng của dạng thuốc và ảnh hưởng đến độ tan Ví dụ, hydroxypropyl methylcellulose, là một polymer có độ tan khá cao trong nước thường dùng để bao phimviên nén, tuy nhiên cần phải có thời gian tiếp xúc với nước để có thể hydrat hóa vàhòa tan.34

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan

Cùng với sự tiến bộ của khoa học, nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minhmối liên quan chặt chẽ giữa tốc độ hoà tan và SKD của thuốc Hiện nay, độ hoà tan

là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá chất lượng của thuốc.

Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn vàgiải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổnđịnh và SKD cao Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất như: tínhchất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kị giữa dược chất - tá dược

và dược chất - dược chất, từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả thực nghiệm Cácdược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về SKD Vì vậy, khi bào chế các dạngthuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược chất có tính chất líhoá phù hợp hoặc áp dụng các kĩ thuật thích hợp để đảm bảo khả năng giải phóngdược chất từ viên nén.35

1.2.3.1 Độ tan của dược chất

Độ tan của dược chất là thông số vật lí quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoàtan của dạng thuốc rắn, đặc biệt là với dược chất ít tan Độ tan và tốc độ hoà tan củadược chất từ dạng thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vàotuần hoàn từ dạng thuốc đó Nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối lượng/thểtích) thì khi đưa vào dạng viên, SKD của nó có thể không đạt mức độ cần thiết dodược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm, thậm chí khôngđạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc chuyển hóa nhiều quagan lần đầu Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết từ đó có biện pháp thíchhợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược chất ít tan để đảm bảo SKDcủa các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống.35

1.2.3.2 Kích thước tiểu phân dược chất rắn

Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữatiểu phân chất rắn và môi trường hoà tan do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà tan.26Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chấtvới môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn.35

1.2.3.3 Dạng thù hình

Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiềudạng tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan,

tốc độ hoà tan, độ ổn định Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến tốc

độ hoà tan của dược chất Thực tế cho thấy các dạng thù hình có điểm chảy cao hơnthường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn Dạng hydrat hoá

có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/mL vàampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/mL Dạng vô định hình tan tốt hơn dạng kếttinh Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải thiện độ hoà tan của viên Cần lưu ýtrong quá trình bào chế dược chất có thể thay đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trìnhkết tinh các phân tử, dung môi có thể gắn trong cấu trúc mạng tinh thể thành các dạngsolvat hoặc hydrat, hoặc các chất tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình.35

1.2.3.4 Một số yếu tố thuộc về tá dược

Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với nhữngviên có hàm lượng dược chất thấp Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dượcchất ở trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo ra sảnphẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức độ vàtốc độ hoà tan hợp lí tuỳ theo mục đích viên và có khả năng triển khai vào sản xuất

* Tá dược độn

Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan Dược chất dễ thuỷ phânthì lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp.36 Với dược chất dễ oxyhoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim loại hayperoxyd.37 Loại tá dược độn, tỉ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh hưởng đến tốc

độ giải phóng của dược chất

* Tá dược dính

Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin, thì

sẽ có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăngtốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dượcchất sơ nước Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp viên đảm bảo độchắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên Vì vậy cầnnghiên cứu lượng tá dược dính để xác định lượng vừa đủ trong công thức.35

* Tá dược rã

Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan, do

đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọngvới dược chất ít tan hoặc khó tan Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan khi phốihợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử dụng tádược siêu rã với hàm lượng thấp 1 - 5% Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược

rã, lượng tá dược rã và cách phối hợp tá dược khác nhau.35

* Tá dược trơn

Nhóm tá dược trơn đa phần có bản chất sơ nước, ví dụ: magie stearat, calcistearat làm cho bề mặt viên khó thấm nước, làm giảm tốc độ rã của viên và tốc độhoà tan của dược chất trong viên, thường sử dụng với dược chất thân nước, hoặc cóthể hạn chế nhược điểm của tá dược trơn bằng cách cho vào viên một tỉ lệ nhỏ chấtdiện hoạt.35

1.2.3.5 Một số yếu tố thuộc về kĩ thuật bào chế

* Phương pháp tạo hạt

Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất.Tuy nhiên, quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất vật lýcủa nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên

- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt, cũng ảnh hưởng đến

độ ổn định và hoà tan của viên.35

1.3 TỔNG QUAN VỀ HỆ PHÂN TÁN RẮN

Theo thống kê có khoảng 40% các chất hóa học mới được khám phá gần đây lànhững chất kém tan trong nước Do gặp vấn đề về tính tan mà rất nhiều chất đã bị bỏqua khi tiến hành giai đoạn sàng lọc ban đầu trong nghiên cứu và phát triển thuốcmới Bởi vậy hiểu rõ các vấn đề về tính tan của các thuốc và nắm được các biện pháp

để cải thiện độ tan có vai trò đặc biệt quan trọng trong nghiên cứu và phát triển thuốcmới Có rất nhiều biện pháp để cải thiện tính tan của thuốc, có thể kể đến một số biệnpháp như: tạo phức với beta cyclodextrin, bào chế cùng các chất trợ tan hoặc tạo hệphân tán rắn với các polymer dễ tan Trong đó tạo hệ phân tán rắn là một biện phápđược sử dụng ngày càng nhiều và đạt hiệu quả cao trong nghiên cứu và sản xuất.40

1.3.1 Định nghĩa, phân loại

Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trongmột hay nhiều chất mang (carriers) hoặc cốt hay nền (matrix) trơ về mặt dược lý,được điều chế bằng phương pháp thích hợp.41,42

1.3.2 Phương pháp điều chế HPTR

Có nhiều phương pháp đã được áp dụng để điều chế HPTR, trong đó có thể kểđến một số phương pháp sau:

1.3.2.1 Phương pháp đùn nóng chảy (Fusion method)

Về cơ bản giống phương pháp nóng chảy ngoại trừ có quá trình khuấy trộn mạnhcủa hỗn hợp hoạt chất và chất mang trong máy đùn Lực cắt mạnh dẫn đến sinh nhiệtcục bộ trong máy đùn, do đó có thể không thích hợp với các nguyên liệu nhạy cảmvới nhiệt Tuy nhiên so với phương pháp nóng chảy truyền thống, kỹ thuật này chophép sản xuất liên tục, phù hợp cho quy mô lớn Hơn nữa, sản phẩm dễ dàng xử lýhơn tại đầu ra của máy đùn, hình dạng và kích thước hạt có thể được điều chỉnh phùhợp cho bước tiếp theo của quá trình mà không cần nghiền

1.3.2.2 Phương pháp bay hơi dung môi (Solvent method)

Hỗn hợp hoạt chất và chất mang được hòa tan trong dung môi thích hợp, bayhơi dưới áp suất giảm để loại dung môi, thu được chất rắn, hỗn hợp cuối cùng đượcnghiền và rây Phương pháp này ngăn chặn sự phân hủy nhiệt của hoạt chất hoặc chất

mang vì cần nhiệt độ thấp cho sự bay hơi dung môi Tuy nhiên, hệ có nguy cơ táchpha khi loại dung môi bằng cách sấy ở nhiệt độ cao, dẫn đến khó đạt trạng thái bãohòa hoạt chất trong hệ phân tán, để khắc phục vấn đề này các kỹ thuật sấy như phunsấy, đông khô được sử dụng Ngoài ra, phương pháp này cần chi phí cao, dùng lượnglớn dung môi, khó khăn trong loại bỏ dung môi hữu cơ, lựa chọn dung môi bay hơiphổ biến, khó khăn trong việc tái tạo dạng tinh thể.

1.3.2.3 Phương pháp kết hợp với chất hấp phụ bề mặt – SDa (Solid dispersion with absorbent)

HPTR thường được dùng để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan.HPTR là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặckhung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp Cónhiều phương pháp để chế tạo HPTR như: phương pháp đun chảy, bay hơi dung môi,phương pháp kết hợp, phương pháp nghiền Có nhiều chất mang được sử dụng trongHPTR như: các polymer PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose (MC, HPMC),polymethacrylat, polyacrylat, ure, dextrose Bằng phương pháp phù hợp, các chấtmang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn

là các chất ít tan trong nước.43 Mặc dù HPTR có nhiều ưu điểm trong việc cải thiện

độ hòa tan của các dược chất kém tan trong nước, tuy nhiên, phương pháp này cònnhiều giới hạn khi ứng dụng trong quy mô công nghiệp.44 Khó khăn trong quá trìnhtạo hạt, khó dập viên hoặc độ chảy kém của HPTR là một số nguy cơ không nhỏ khilên quy mô công nghiệp.45 Tình trạng vô định hình có mức năng lượng hoạt hóa caocủa hoạt chất trong HPTR dẫn tới khuynh hướng chuyển dạng tinh thể kém tan trongquá trình bảo quản Quá trình biến đổi này dẫn tới giảm độ hòa tan của viên Như vậy,hai khó khăn chính của HPTR khi lên quy mô công nghiệp là quá trình bào chế và độ

ổn định kém của HPTR

Nhằm cải thiện thuộc tính của HPTR, cần phải cải thiện khả năng chảy và thuộctính nén của hệ phân tán Các lõi trơ có khả năng chảy tốt và khả năng dập viên phùhợp có thể được sử dụng để hấp phụ HPTR ở dạng nóng chảy hoặc dung dịch trên bềmặt nhằm cải thiện các thuộc tính này của HPTR Sự kết hợp giữa HPTR và công

nghệ hấp phụ bề mặt có thể sử dụng để tạo các hạt HPTR với tiềm năng ứng dụngtrong công nghiệp rất lớn.45 Gần đây, các chất hấp phụ bề mặt dạng trơ đã được sửdụng rất nhiều như một chất mang tượng trưng cho HPTR nhằm cải thiện độ hòa tancủa thuốc Thông thường, các chất hấp phụ bề mặt dạng trơ được sử dụng khi trongcông thức cần bổ sung thêm chất lỏng hoặc dạng bán rắn, các chất hấp phụ bề mặt sẽchuyển được dạng bột ẩm thành dạng bột khô Các chất hấp phụ bề mặt dạng trơ phổbiến trong dược phẩm là calciphosphat khan, kaolin, magnesi carbonat, magnesisilicat, magnesi oxyd, tinh bột, sillic dioxid Bằng việc sử dụng các chất hấp phụ bềmặt dạng trơ, HPTR dạng nóng chảy hoặc dung dịch có thể được hấp phụ trên các lỗhoặc bề mặt thô (do lực Vanderwaals) của chất hấp phụ, như vậy, có thể tăng khảnăng trơn chảy và dập viên của khối bột, ứng dụng trong quá trình dập viên hoặcđóng nang.

1.3.3 Chất mang trong HPTR

Chất mang là các chất tan tốt và độ hòa tan nhanh trong nước, được sử dụngtrong dược phẩm để cải thiện tính tan của dược chất Các chất mang cần phải cónhững đặc điểm sau:

- Tính tan ổn định trong nước và trong dịch tiêu hóa

- Trơ về dược lý học

- Nhiệt độ nóng chảy không được quá cao so với dược chất

- Không bị phân hủy ở nhiệt độ nóng chảy

°C (ví dụ: PEG 1000 có nhiệt độ nóng chảy khoảng 30 – 40 °C, PEG 4000 khoảng

50 - 58°C, PEG 6000 nóng chảy ở khoảng 61 °C) PEG có phân tử khối từ 4000 –

6000 được sử dụng phổ biến trong điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy vì độtan trong nước vẫn tốt, ít hút ẩm và nhiệt độ nóng chảy trên 50 °C.46

* PVP

Là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrrolidon, phân tử khối từ 2500 đến 3000000.Các PVP được phân loại theo chỉ số K, hệ số K là độ nhớt của dung dịch 0,1% PVPtan trong nước Đây là các polymer tan tốt trong nhiều dung môi nên thích hợp đểđiều chế HPTR bằng phương pháp hòa tan Độ dài của mạch polymer có ảnh hưởngđến độ hòa tan của dược chất trong HPTR, khi mạch dài PVP trở nên khó tan vànhớt.47

* Ure

Là sản phẩm đào thải của quá trình chuyển hóa protein trong cơ thể người Uretan rất tốt trong nước, có thể tan vào nước theo tỷ lệ 1:1, ngoài ra còn có thể tan tốttrong nhiều dung môi hữu cơ khác Nghiên cứu về SKD cho thấy dược chất chứanhóm sulfathiazol được hấp thu tốt hơn khi tạo hỗn hợp eutectic với ure.48

* Đường

Mặc dù đường và các chất tương tự có khả năng tan rất tốt trong nước nhưngmột số đường lại có độc tính và không phù hợp làm chất mang để điều chế HPTR.Đường lactose là chất mang phổ biến để điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy,ngoài ra có thể sử dụng một số đường khác làm chất mang như chitosan, manitol 49

* Chất nhũ hóa

Chất nhũ hóa cải thiện tính thấm của dược chất và độ hòa tan của dược chất.Tuy vậy các chất nhũ hóa thường gây kích ứng niêm mạc nên thường sử dụng cùngmột chất mang khác Các chất diện hoạt phù hợp làm chất mang cho những dược chất

có liều thấp và khó tan trong nước Một số chất diện hoạt có thể sử dụng: poloxamer,gelucire® 44/14, muối mật và dẫn xuất

1.3.4 Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR

1.3.4.1 Phương pháp phân tích quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR)

Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo nguyên tử ởdạng rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các phân tử Phương pháp này

cho phép xác định cấu trúc đa hình vì các liên kết hydro trong các nhóm chức và cácdạng cấu trúc khác nhau Phương pháp này có một hạn chế là chi phí cao và khôngphát hiện được mẫu có tỷ lệ kết tinh dưới 5 - 10% Kích thước mẫu yêu cầu từ 2 – 20

1.3.4.3 Phân tích nhiễu xạ tia X (XRD)

Nhiễu xạ X (XRD) là một kỹ thuật phân tích không phá hủy, cung cấp thông tin

về cấu trúc tinh thể, giai đoạn, định hướng tinh thể, và các thông số cấu trúc khác,chẳng hạn như kích thước trung bình hạt hay các khuyết tật tinh thể Đỉnh nhiễu xạtia X được tạo ra do sự giao thoa của một chùm tia X nhiễu xạ ở góc độ cụ thể từ bềmặt mạng trong một mẫu Các đỉnh giao thoa đặc trưng bởi sự phân bố của các nguyên

tử trong mạng tinh thể Trên phổ nhiễu xạ tia X, phần kết tinh tạo ra các peak nhiễu

xạ hẹp và nhọn, phần vô định hình có peak rộng hơn Từ tỷ lệ giữa các cường độ này

có thể suy ra tỷ lệ kết tinh trong mẫu.50

1.3.4.4 Phương pháp phân tích kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope – SEM)

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope - SEM), là một loạikính hiển vi điện tử có thể tạo ra ảnh với độ phân giải cao của bề mặt mẫu vật bằngcách sử dụng một chùm điện tử (chùm các electron) hẹp quét trên bề mặt mẫu Việctạo ảnh của mẫu vật được thực hiện thông qua việc ghi nhận và phân tích các bức xạphát ra từ tương tác của chùm điện tử với bề mặt mẫu vật

SEM được sử dụng để nghiên cứu các hình thái của dược chất và trạng thái đahình của dược chất Kích thước mẫu yêu cầu khoảng 2 mg.46

1.3.5 Ưu nhược điểm của HPTR

1.3.5.1 Ưu điểm

- Tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấpthu và tăng SKD của các dược chất này

- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng điều chế rắn

- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể

- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất

- Có thể điều chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng điều chế giảiphóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau.51

1.3.5.2 Nhược điểm

- Sự không ổn định về mặt lý hóa: trong quá trình bảo quản hệ phân tán có thểxảy ra hiện tượng tách pha, hoặc dưới tác dụng của độ ẩm và nhiệt độ dược chất từdạng vô định hình có thể bị kết tinh tạo lại dạng tinh thể ban đầu bền hơn nhưng ít

tan hơn Nghiên cứu của Ford & Rubinstein (1981) cho thấy có sự giảm độ hòa tan

của dược chất trong các hệ phân tán clorpropamid ure trong quá trình bảo quản Nhiềunghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của HPTR phụ thuộc vào chất mang, tỷ lệ dượcchất và chất mang có trong hệ và điều kiện bảo quản Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ

có tác động xấu trên phân tán rắn nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý Do đó khi đưa dượcchất vào HPTR cần nghiên cứu độ ổn định của hệ theo thời gian và điều kiện bảoquản để chọn các HPTR vừa có khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chấtđồng thời có độ ổn định cao để có thể sử dụng để điều chế các thuốc có SKD cao.51

- Khó khăn trong lựa chọn phương pháp điều chế và điều kiện sản xuất: khi sửdụng phương pháp đun chảy việc sử dụng nhiệt độ cao có thể làm phân hủy dược chấtvà/ hoặc chất mang Trong phương pháp dung môi, việc sử dụng các dung môi hữu

cơ gây ra nhiều vấn đề đáng lưu ý đối với môi trường và sức khỏe con người.51 Điềukiện sản xuất cũng ảnh hưởng tới các thông số lý hóa của HPTR Nhiều nghiên cứucho thấy tốc độ gia nhiệt, nhiệt độ lớn nhất sử dụng, thời gian duy trì nhiệt độ cao,phương pháp làm lạnh và tốc độ và phương pháp nghiền bột ảnh hưởng tới các đặctính của HPTR điều chế bằng phương pháp đun chảy Bản chất của dung môi sử dụng,

tỷ lệ dung môi/ dược chất hoặc chất mang/dung môi cũng như tốc độ và phương pháp

sử dụng để làm bay hơi dung môi cũng gây những ảnh hưởng đáng kể tới các đặc tính

lý hóa của hệ

- Khó khăn trong việc phát triển các dạng điều chế và mở rộng quy mô sản xuất:trở ngại lớn trong việc phát triển các dạng điều chế rắn sử dụng các dược chất đượcphân tán trong HPTR là việc nghiền, rây, trộn và nén khá phức tạp do HPTR thườngmịn và dính Bên cạnh đó, tốc độ gia nhiệt và làm lạnh HPTR ở quy mô lớn rất khác

so với ở quy mô nhỏ Đồng thời khi quy mô sản xuất tăng lên, chi phí sản xuất tănglên rất nhiều, cùng với đó là những yêu cầu về xử lý dung môi, hóa chất với số lượnglớn cũng là thách thức đối với nhà sản xuất.51,52

1.3.5.3 Ứng dụng của HPTR trong ngành Dược

- Cải thiện độ tan của dược chất

- Đạt được độ đồng đều hàm lượng với những thuốc có liều nhỏ

- Ổn định các dược chất kém bền, ngăn sự phân hủy dược chất trong quá trìnhđiều chế như phản ứng thủy phân, phản ứng oxy hóa khử, sự racemic hóa

- Phân tán dược chất trong pha lỏng hoặc khí - Điều chế dạng thuốc giải phóngkéo dài

- Giảm tác dụng không mong muốn do khả năng liên kết không chọn lọc củadược chất Ví dụ dược chất trong hệ phân tán sẽ giảm tỷ lệ liên kết với màng tế bàohồng cầu, các NSAIDs trong HPTR giảm kích ứng niêm mạc dạ dày.

- Che mùi vị khó chịu của dược chất Ví dụ thuốc chống trầm cảm famoxetin có

vị đắng rất khó uống, điều chế hệ phân tán của HPTR chứa famoxetin tan trong nước

để bệnh nhân dễ uống hơn

1.4 TỔNG QUAN VỀ VIÊN PHỐI HỢP OLMESARTAN VÀ AMLODIPIN 1.4.1 Viên phối hợp liều cố định

Thuốc phối hợp liều cố định (Fixed-dose combination - FDC) là thuốc trongcông thức có sự phối hợp theo một tỷ lệ cố định các liều của từ hai dược chất trở lên.Các thuốc đơn thành phần được đóng gói phối hợp trong cùng một đơn vị đóng gói

để sử dụng cùng một lúc với nhau không thuộc loại này.53

Nhiều loại công thức FDC dùng đường uống, đường tiêm và đường hít khácnhau có sẵn trên thị trường Trong số các đường dùng của các sản phẩm FDC, đườnguống phổ biến hơn nhiều so với bất kỳ đường dùng nào khác

FDC đóng vai trò quan trọng trong điều trị các loại bệnh như tim mạch,HIV/AIDS, sốt rét và lao,…

1.4.2 Ưu nhược điểm của thuốc phối hợp liều cố định

1.4.2.1 Ưu điểm

- FDC mang lại cơ hội kết hợp nhiều loại thuốc với các cơ chế dược lý khácnhau vào một đơn vị định lượng Điều này đã bổ sung các giá trị lâm sàng quan trọngtrong một số lĩnh vực điều trị như tăng huyết áp, vi-rút, đường huyết và cholesterol

- Tác dụng điều trị hiệp đồng của hai hoạt chất Điều này đã được ghi nhận đốivới Aggrenox®, một sự kết hợp của hai loại thuốc kháng tiểu cầu, dipyridamol vàaspirin, cho thấy hiệu quả tốt hơn so với việc sử dụng đồng thời các loại thuốc này

- FDC của amoxicillin và kali clavulanat làm tăng hiệu quả của amoxicillin, bởi

vì kali clavulanat là chất ức chế beta lactamase, bảo vệ amoxicillin khỏi bị phân hủybởi beta lactamase do nhiều tổ chức vi sinh vật tạo ra Sự kết hợp này giúp mở rộngphổ kháng khuẩn của amoxicillin một cách hiệu quả