Nghiên cứu bào chế viên gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài với sự trợ giúp của máy tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Võ Thụy Cẩm Vy NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLICLAZID 30 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI SỰ TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2009 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Võ Thụy Cẩm Vy NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLICLAZID 30 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI SỰ TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH Chuyên ngành: Công nghiệp Dược & Bào chế Thuốc Mã số: 02 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Văn Giáp GS.TS Lê Quan Nghiệm THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2009 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Võ Thụy Cẩm Vy iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương ĐỐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP 49 2.1 VẬT LIỆU & THIẾT BỊ 49 2.2 KIỂM NGHIỆM VIÊN GLICLAZID SR 30 MG 51 2.3 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯNG GLICLAZID 54 2.4 ĐIỀU CHẾ VIÊN GLICLAZID SR 30 MG 58 2.5 ÁP DỤNG CÁC PHẦN MỀM MÁY TÍNH 59 2.6 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ 62 2.7 THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 63 Chương KẾT QUẢ 69 3.1 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯNG GLICLAZID 69 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLICLAZID SR 30 MG VỚI SỰ TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH 81 3.3 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ 101 3.4 THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 109 Chương BÀN LUẬN 121 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 139 DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASEAN Hiệp hội nước khu vực Đông Nam Á CADD Computer-Aided Drug Development (Phát triển thuốc với trợ giúp vi tính) CV Hệ số phân tán (Coefficient of variation) EC Ethyl cellulose ĐTĐ Đái tháo đường FDA Cơ quan quản lý Thực phẩm Dược phẩm Mỹ (United States Food and Drug Administration) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC Hydroxylpropylmethyl cellulose HPC Hydroxylpropyl cellulose IR Hồng ngoại (Infrared) ICH Hội nghị Hài hòa Quốc tế (International Conference on Harmonization) NTN Người tình nguyện PTN Phòng thí nghiệm R&D Nghiên cứu phát triển (Research & Development) SE Sai số chuẩn (Standard error of the mean) SKD Sinh khả dụng STT Số thứ tự SR Sustained Release (Phóng thích kéo dài) MR Modified Release (Phóng thích biến đổi) TDKD Tác dụng kéo dài TĐSH Tương đương sinh học TB Trung bình TLTK Tài liệu tham khảo USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) UV Tử ngoại (Ultraviolet) WHO Tổ chức Y tế giới (World Health Organisation) v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số điều kiện sắc ký độ nhạy phương pháp HPLC 11 dùng định lượng gliclazid dịch sinh học Bảng 1.2 Bảng 1.3 Một số polymer tạo khung xốp phóng thích kéo dài Quy định chung điều kiện thử nghiệm độ ổn định 13 33 Bảng 1.4 Bảng phân tích phương sai cho mô hình chéo x 42 Bảng 2.5 Danh mục nguyên liệu điều chế viên Gliclazid SR 30 mg 49 Bảng 2.6 Danh mục phần mềm chuyên dụng thông minh 49 Bảng 2.7 Danh mục thiết bị bào chế kiểm nghiệm viên Gliclazid SR 50 Bảng 2.8 Danh mục hóa chất dùng kiểm nghiệm nghiên 50 cứu TĐSH viên Gliclazid SR 30 mg Bảng 2.9 Danh mục thiết bị dùng nghiên cứu TĐSH 50 Bảng 2.10 Mô hình thử nghiệm tương đương sinh học 66 Bảng 3.11 Tương quan độ hấp thu nồng độ gliclazid chuẩn 70 (pH = 1,2) Bảng 3.12 Tương quan độ hấp thu nồng độ gliclazid chuẩn 71 (pH = 6,8) Bảng 3.13 Kết thẩm định độ độ xác (pH = 1,2) 73 Bảng 3.14 Kết thẩm định độ độ xác (pH = 6,8) 73 Bảng 3.15 Tương quan diện tích đỉnh nồng độ gliclazid chuẩn 74 Bảng 3.16 Kết thẩm định độ độ xác hóa học 75 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ độ xác ngày 77 Bảng 3.18 Kết thẩm định độ xác liên ngày 78 Bảng 3.19 Tương quan nồng độ gliclazid chuẩn diện tích đỉnh 78 Bảng 3.20 Độ phục hồi (hiệu suất chiết) 80 Bảng 3.21 Độ ổn định mẫu gliclazid huyết tương 80 Bảng 3.22 Các công thức thăm dò cho viên Gliclazid SR 30 mg 81 (hệ tá dược S) Bảng 3.23 Độ hòa tan công thức thăm dò với hệ tá dược S 82 vi Bảng 3.24 Các công thức thăm dò cho viên Gliclazid SR 30 mg 83 (Hệ tá dược T) Bảng 3.25 Độ hòa tan công thức thăm dò với hệ tá dược T 83 Bảng 3.26 So sánh độ ổn định công thức với hai hệ tá dược 84 Bảng 3.27 Mô hình công thức viên Gliclazid SR 30 mg 86 Bảng 3.28 Dữ liệu thực nghiệm (công thức độ hòa tan) 87 Bảng 3.29 Xu hướng mức độ liên quan tá dược với độ hòa tan 88 2 Bảng 3.30 Các giá trị R luyện R thử mô hình chọn lọc 93 Bảng 3.31 Kết thực nghiệm kiểm chứng độ hòa tan 95 Bảng 3.32 So sánh độ hòa tan dự đoán độ hòa tan thực nghiệm 95 Bảng 3.33 So sánh độ hòa tan viên Gliclazid SR với viên Diamicron MR 96 Bảng 3.34 Sự thay đổi độ hòa tan thay đổi x1 cố định x2 97 Bảng 3.35 Sự thay đổi độ hòa tan thay đổi x2 cố định x1 97 Bảng 3.36 Hàm lượng độ hòa tan (%) gliclazid lô pilot 100 Bảng 3.37 So sánh tính chất viên Gliclazid SR 30 mg quy mô PTN với 100 quy mô pilot Bảng 3.38 Sự thay đổi hình thức cảm quan nhiệt độ 25 oC/ độ ẩm 60% 102 Bảng 3.39 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid nhiệt độ 25 oC/ độ ẩm 60% 102 Bảng 3.40 Sự thay đổi độ hòa tan nhiệt độ 25 oC/ độ ẩm 60% 103 o 104 o 104 Bảng 3.41 Sự thay đổi hình thức cảm quan nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75% Bảng 3.42 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75% o Bảng 3.43 Sự thay đổi độ hòa tan nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75% 105 Bảng 3.44 Sự thay đổi hình thức cảm quan nhiệt độ 40 oC/ độ ẩm 75% 106 o Bảng 3.45 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid nhiệt độ 40 C/ độ ẩm 75% o Bảng 3.46 Sự thay đổi độ hòa tan nhiệt độ 40 C/ độ ẩm 75% o o 106 107 Bảng 3.47 Hàm lượng gliclazid trung bình 30 C 40 C (độ ẩm 75%) 108 Bảng 3.48 Độ hòa tan viên Diamicron MR 30 mg pH 1,2 110 Bảng 3.49 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg pH 1,2 110 Bảng 3.50 Độ hòa tan viên Diamicron MR 30 mg pH 4,5 111 Bảng 3.51 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg pH 4,5 111 Bảng 3.52 Độ hòa tan viên Diamicron MR 30 mg pH 6,8 112 Bảng 3.53 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg pH 6,8 112 vii Bảng 3.54 Nồng độ gliclazid (μg/ ml) huyết tương thời điểm 115 (giờ) sau uống viên Diamicron MR 30 mg Bảng 3.55 Nồng độ gliclazid (μg/ ml) huyết tương thời điểm 116 (giờ) sau uống viên Gliclazid SR 30 mg Bảng 3.56 Các thông số dược động học sau uống liều đơn (60 mg/ 116 người) thuốc thử thuốc đối chiếu (TB ± SE, n = 24) Bảng 3.57 Phân tích yếu tố ảnh hưởng dựa giá trị AUC0-∞ (μg/ 117 ml.giờ) Bảng 3.58 Phân tích yếu tố ảnh hưởng dựa giá trị Cmax (μg/ ml) 117 Bảng 3.59 Trắc nghiệm t dựa giá trị AUC0-∞ (μg/ ml.giờ) 118 Bảng 3.60 Trắc nghiệm t dựa giá trị Cmax (μg/ ml) 118 Bảng 3.61 Tóm tắt kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng 118 Bảng 3.62 Kết so sánh tương đương sinh học trung bình 119 viii DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ Hình 1.1 Cấu trúc phân tử hoạt chất gliclazid Hình 1.2 Cơ chế gây phóng thích insulin gliclazid người ĐTĐ týp Hình 1.3 Nguyên lý vận hành công nghệ logic mờ- thần kinh 26 Hình 1.4 Chu trình mô hình hóa, tối ưu hoá dự đoán 28 Hình 1.5 Minh họa hàm mục tiêu tối ưu hóa 30 Hình 1.6 Nguyên lý vận hành mạng thần kinh phối hợp với 30 thuật toán di truyền Hình 3.7 Sự liên quan tuyến tính nồng độ gliclazid độ hấp 71 thu môi trường pH = 1,2 Hình 3.8 Sự liên quan tuyến tính nồng độ gliclazid độ hấp 72 thu môi trường pH = 6,8 Hình 3.9 Sự liên quan tuyến tính diện tích đỉnh nồng độ 74 gliclazid Hình 3.10 Sắc ký đồ huyết tương trắng (a), huyết tương chứa 76 thuốc thử (b) gliclazid chuẩn (c) nồng độ μg/ ml Hình 3.11 Đường biểu diễn tương quan nồng độ gliclazid 79 huyết tương với diện tích đỉnh Hình 3.12 Ảnh hưởng polymer I polymer II trên: a Độ hòa tan c Độ hòa tan b Độ hòa tan d Độ hòa tan 91 e Độ hòa tan 12 Hình 3.13 Độ hòa tan viên Gliclazid SR vs viên Diamicron MR 96 Hình 3.14 Sự giảm hàm lượng gliclazid 30 oC 40 oC (độ ẩm 108 75%) Hình 3.15 Phương trình Arrhenius để ước tính tuổi thọ viên Gliclazid SR 30 mg 109 ix Hình 3.16 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg so với 113 Diamicron MR 30 mg môi trường pH 1,2 Hình 3.17 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg so với 113 Diamicron MR 30 mg môi trường pH 4,5 Hình 3.18 Độ hòa tan viên Gliclazid SR 30 mg so với 114 Diamicron MR 30 mg môi trường pH 6,8 Hình 3.19 Đường cong nồng độ thuốc trung bình huyết tương 120 Gliclazid SR so với Diamicron MR Sơ đồ 3.1 Quy trình điều chế viên nén Gliclazid SR 30 mg 99 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TLTK- 18 - 136 U.S Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2001), Guidance for Industry: Statistical approaches to establishing bioequivalence 137 U.S Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2003), bioequivalence Guidance for orally for Industry: administered Bioavailability drug and products-General considerations 138 U.S Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2003), Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 139 U.S Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2007), Approved Drug products with therapeutic equivalence evaluation, 27th edition 140 USP 29-NF21, The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD (2006), In vitro and in vivo evaluation of dosage forms 141 USP 26-NF21, The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD (2002), General guidances – Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design 142 USP 26-NF21, The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD (2002), Glipizide tablets- In vivo Bioequivalence and in vitro dissolution testing 143 US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (1997), Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TLTK- 19 - 144 Özgen A.G et all (1998), “Effects of Gliclazide and Insulin Therapy on Thromboxane B2 and 6-Keta-PGF1a Levels in Type II Diabetic Patients”, Tr J of Medical Sciences, 28, pp 431-435 145 Van der Wal P.S., Heine R.J (2001), “Characteristics of pancreatic b-cell secretion in Type diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide”, Dia Res.Cli Prac., 52 , pp 103–111 146 Varshosaz J., Tavakoli N., Kheirolahi F (2006), “Use of Hydrophilic Natural Gums in Formulation of Sustained-release Matrix Tablets of Tramadol hydrochloride”, AAPS PharmSciTech, (1), article 24 147 Verma R K , Garg S (2004), “Development and evaluation of osmotically controlled oral drug delivery system of glipizide”, Eur J.Pharm.Biopharm., 57, pp 513–525 148 WHO (2002), Diabetes mellitus, Fact sheet No138 149 WHO (2006), Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability WHO Technical Report Series, No 937 150 WHO (2005), Revision/ update of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products Working document qas/05.143/rev.1 151 WHO (2006), Technical Report Series 937: WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Fortieth Report, WHO Press Geneva, p.12 152 Wu B., Deng D., Lu Y., Wu W (2008), “Biphasic release of indomethacin from HPMC/pectin/calcium matrix tablet: II Influencing variables, Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TLTK- 20 - stability and pharmacokinetics in dogs”, Eur J Pharm Biopharm., 69, pp 294-302 153 Wu T., Pan W., Chen J., Zhang R (2000), “Formulation optimization technique based on artificial neural network in salbutamol sulfate osmotic pump tablets”, Drug Dev Ind Pharm , 26, pp 211–215 154 Yanagawa T., Araki A., Sasamoto K., Shirabe S., and Yamanouchi T (2004), “Effect of Antidiabetic Medications on Microalbuminuria in Patients With Type Diabetes”, Metabolism, 53 (3), pp 353-357 155 Yang J.F., Wei G.L., Lu R., Liu C.X (2005), “Determination of gliclazide in human plasma by RP-HPLC”, Asi J Drug Metabol Pharmacok., 5(2), pp 145-148 156 Yang J., Wei G.L., Lu R., Liu C.X., Zheng B.Z., Feng P (2006), “Bioavailability of gliclazid sustained release tablet in healthy volunteers”, Asian J Pharmacodyn.Pharmacokin., 6(2), p 153-160 157 Zupancic Bozic D., Vrecer F., Kozjek F (1997), “Optimization of diclofenac sodium dissolution from sustained release formulations using an artificial neural network”, Eur J Pharm Sci , , pp.163–169 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM SINH HÓA CỦA 24 NGƯỜI TÌNH NGUYỆN STT Năm sinh Chiều cao (cm) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 174 168 177 158 175 163 170 171 165 165 162 175 168 167 163 167 173 160 160 159 165 167 159 162 1985 1985 1986 1985 1986 1980 1986 1984 1986 1984 1986 1988 1988 1986 1986 1986 1985 1986 1984 1983 1983 1984 1986 1986 Cân nặng (Kg) 61,5 55 66 58,5 61 57 55 56 55 56 55 68 58 62 54 55 56 53 60 53 56 55 53 56 BMI 22 18 25 22 21 20 18 18 18 19 19 26 20 23 18 18 18 18 23 18 19 18 18 19 Hct (35-50 %) 43,9 42,5 43,3 45,3 38,8 42,6 40 44,4 39,6 41,4 43,8 41,1 36,9 48,9 42,2 42,7 41 41,8 42,9 41,1 38,8 43,8 46,1 45 Hb (12-18 g/dL) 14,5 13,3 13,7 14,5 12 13,4 12,9 14,8 12,7 14,4 14,2 12,9 10,7 16,7 14,3 14,4 12,8 13,8 13,5 14 12,1 14,7 15,7 15,4 Glucose (3,9-6,1 mmol/ L) 3,9 4,4 3,9 4,4 4,1 4,3 4,8 4,6 4,1 3,9 4,4 4,7 4,6 4,4 4,6 4,2 4,4 4,2 4,7 4,6 SGOT (9-35 u/L 16 23 27 32 21 19 23 22 21 26 24 29 22 26 30 23 23 22 31 24 22 19 21 26 SGPT (7-40 u/L) 16 20 29 41 16 17 20 21 15 21 23 40 23 25 17 21 25 17 40 15 15 16 12 31 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn BUN (7-24 mg /dL) 17 16 16 10 23 12 14 10 15 13 17 21 11 12 14 17 16 10 11 Creatinin (0,6-1,6 mg/dL) 1,3 1,2 1,1 1,2 1,2 1,1 0,8 1,3 0,7 0,9 1,3 1,1 1,3 0,9 0,8 0,8 1,2 1,5 1,3 1,2 0,9 HIV HBV - - C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC ĐỘ HÒA TAN VIÊN QUY MÔ PTN SO VỚI VIÊN QUY MÔ PILOT Thời điểm 10 11 12 TB CV Vieân quy mô PTN giờ 23,06 62,5 22,12 56,7 22,81 59,23 24,65 52,96 26,11 60,01 23,69 53,23 21,13 63,02 24,01 55,63 21,96 56,34 23,93 62,11 23,18 51,99 23,77 57,06 23,37 57,57 5,65 6,64 12 77,65 78,08 89,85 76,98 78,03 79,56 85,12 82,45 83,01 77,74 80,39 80,15 80,75 4,71 Viên lô 270107 giờ 26,99 57,95 25,13 56,32 26,96 63,45 23,45 53,66 23,96 56,99 25,88 63,23 23,46 55,02 26,55 59,88 26,78 60,63 27,69 62,65 27,22 61,56 25,97 56,96 25,84 59,03 5,80 5,64 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 12 98,96 90,32 96,99 85,12 79,69 84,13 80,96 78,99 97,01 99,98 88,35 83,06 88,63 8,83 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC 76 NỒNG ĐỘ GLICLAZID TRONG HUYẾT TƯƠNG CỦA 24 NGƯỜI TÌNH NGUYEÄN NTN NTN NTN NTN NTN NTN Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn NTN NTN C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHUÏ LUÏC NTN NTN 11 NTN 13 NTN 15 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn NTN 10 NTN 12 NTN 14 NTN 16 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn