đinh thị thu uyên tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài

v BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ THU UYÊN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI DILTIAZEM HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘ

v

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH THỊ THU UYÊN

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI DILTIAZEM HYDROCLORID 120 MG

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH THỊ THU UYÊN

MÃ SINH VIÊN: 1901775

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI DILTIAZEM HYDROCLORID 120 MG

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên

2 HVCH Nguyễn Thanh Tùng Nơi thực hiện:

Bộ môn Công nghiệp Dược

Khoa Bào chế và Công nghệ Dược phẩm

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc nhất đến

PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người thầy giàu kinh nghiệm, nhiều tâm huyết,

người đã luôn giúp đỡ, ủng hộ, truyền cho tôi niềm đam mê nghiên cứu khoa học và luôn tạo điều kiện tốt nhất trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành khóa luận này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy

đã luôn dành cho tôi sự quan tâm, tận tình chỉ bảo cho tôi từ những điều nhỏ nhất khi mới bước chân vào con đường nghiên cứu khoa học, chia sẻ nhiều câu chuyện trong công việc cũng như ngoài cuộc sống để tôi có những định hướng đúng đắn trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến DS Nguyễn Thanh Tùng, người anh luôn đồng

hành, sẵn sàng sẻ chia và giúp đỡ tôi, đưa cho tôi những lời khuyên cùng với kiến thức

bổ ích trên con đường thực hiện đề tài này

Tôi cũng xin cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên ở Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã nhiệt tình giúp đỡ, sẵn sàng tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến anh Bùi Trung Hiếu, chị Hoàng Thị Ánh Nhật và các

anh chị khóa 73 trong nhóm nghiên cứu đã hướng dẫn, truyền đạt kinh nghiệm nghiên

cứu cho tôi Cảm ơn các bạn Trịnh Hồng Đạo, bạn Vũ Khắc Huy, bạn Lê Ngọc Linh vì

đã luôn đồng hành, động viên tinh thần, cùng san sẻ những niềm vui cũng như khó khăn

trong suốt quá trình thực hiện khoá luận Cảm ơn chị Nguyễn Thị Vân Anh, em Lê Minh Hiếu và các em trong nhóm nghiên cứu đã chia sẻ, ở bên cạnh quan tâm, nhiệt tình hỗ

trợ tôi trong quá trình nghiên cứu

Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, trong suốt 5 năm học đại học đã luôn hết mình truyền đạt những tri thức, luôn cho tôi cảm thấy gắn bó, ấm áp, để lại cho tôi rất nhiều kí ức tươi đẹp

Tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ tôi, những người thân trong gia đình

và bạn bè vì sự yêu thương, luôn quan tâm, động viên và là hậu phương vững chắc, luôn ủng hộ tôi vô điều kiện trên mọi bước đường, để tôi có được như ngày hôm nay Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn cho bản thân mình vì đã luôn nỗ lực, cố gắng không biết mệt mỏi trong suốt khoảng thời gian vô giá vừa qua

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Đinh Thị Thu Uyên

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt

1 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế và sinh dược

học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr 116 - 121

2 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về bào

chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, tr 132 - 154

3 Bộ môn Hoá Dược Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Hoá dược, tập 1, Nhà

xuất bản Y học, tr 224 - 225

4 Bộ Y Tế (2020), Quyết định số 5332/QĐ-BYT Về việc ban hành tài liệu chuyên

môn "Thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh động mạch vành"

5 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr 534

6 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr 350 - 352

& PL 6.7

7 Bùi Trung Hiếu (2023), Nghiên cứu bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid

giải phóng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội

8 Lê Đình Quang (2019), Nghiên cứu bào chế viên hai lớp amoxicillin và acid

clauvuanic giải phóng kéo dài, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược

Hà Nội

9 Nguyễn Phương Đông (2018), Nghiên cứu bào chế viên nén nổi verapamil

hydroclorid giải phóng kéo dài, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Học viện Quân y

10 Phạm Văn Hữu (2016), "Mối liên quan rối loạn điện giải với rối loạn nhịp tim,

các nguyên nhân gây hạ kali máu ở người lớn, biểu hiện lâm sàng và điều chỉnh",

Hội nghị khoa học tim mạch (năm 2024)

Tiếng Anh

11 Amit J.K et al (2011), "Hydrodynamically balanced systems (HBS): Innovative

approach of gastro retention: a review", Int J Pharm Tech Res, 3(3), pp

1495-1508

12 ASEAN (2015), ASEAN guideline for the conduct of bioequivalence study

13 Atyabi F et al (1996), "Controlled drug release from coated floating ion exchange

resin beads", Journal of controlled release, 42(1), pp 25-28

14 Bala R et al (2019), "Natural gums and mucilage as matrix formers in sustained

released dosage forms",Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(10),

pp 5119-5125

15 Brittain H.G (1994), Analytical profiles of drug substances and excipients,

Academic Press, pp 53-98

16 Bruschi M.L (2015), Strategies to modify the drug release from pharmaceutical

systems, Woodhead Publishing, pp 74

17 Costa P et al (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles",

European journal of pharmaceutical sciences ,13(2), pp 123-133

18 Dash S et al (2010), "Kinetic modeling on drug release from controlled drug

delivery systems", Acta Pol Pharm, 67(3), pp 217-223

19 Dubey J et al (2013), "Floating drug delivery system: a review", International

Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(8), pp 2893

20 Gaikwad V.D et al (2012), "Formulation and evaluation of floating matrix tablets

of diltiazem hydrochloride", Asian Journal of Pharmaceutics (AJP), 6(4)

21 Gambhire M.N et al (2007), "Development and in vitro evaluation of an oral

floating matrix tablet formulation of diltiazem hydrochloride", Aaps Pharmscitech, 8, pp E166-E174

22 Ghori M.U et al (2015), "Hydrophilic matrices for oral control drug delivery",

American Journal of Pharmacological Sciences, 3(5), pp 103-109

23 Glatting G et al (2007), "Choosing the optimal fit function: comparison of the

Akaike information criterion and the F‐test", Medical physics, 34(11), pp

4285-4292

24 Gupta M.K et al (2018), "Preformulation studies of diltiazem hydrochloride

from tableted microspheres", Journal of Drug Delivery, 8(1), pp 64-69

25 Han X et al (2013), "Preparation and evaluation of sustained-release diltiazem

hydrochloride pellets", Asian journal of pharmaceutical sciences, 8(4), pp

244-251

26 Höglund P et al (1989), "Pharmacokinetics of diltiazem and its metabolites after

single and multiple dosing in healthy volunteers", Therapeutic drug monitoring,

11(5), pp 558-566

27 Kaushik A.Y et al (2015), "Role of excipients and polymeric advancements in

preparation of floating drug delivery systems", International journal of pharmaceutical investigation, 5(1), pp 1

28 Kuu W-Y et al (1998), "Effect of relative humidity and temperature on moisture

sorption and stability of sodium bicarbonate powder", International journal of pharmaceutics, 166(2), pp 167-175

29 Li J et al (2016), "Formulation and development of ternary hybrid matrix tablets

of diltiazem hydrochloride", Powder technology, 294, pp 66-70

30 Lodh H et al (2020), "Floating drug delivery system: A brief review", Asian

Journal of Pharmacy and Technology, 10(4), pp 255-264

31 Narayana C.R et al (2012), "Formulation and evaluation of bilayer floating

tablets of diltiazem hydrochloride for bimodal release", International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 3(2), pp 301-305

32 Nayak A.K., Malakar J et al (2010), "Gastroretentive drug delivery technologies:

Current approaches and future potential", Journal of Pharmaceutical Education and Research, 1(2), pp 1

33 Nikhade A et al (2014), "UV spectrophotometric estimation of diltiazem

hydrochloride in bulk and tablet dosage form using area under curve method", World J Pharm Pharm Sci, 3(8), pp 1217-1224

34 Ramaiyan D et al (2012), "Floating drug delivery systems: A novel approach",

International Journal of Pharmaceutical Development & Technology

35 Rowe R.C et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros

Digitales-Pharmaceutical Press

36 Sapkal S.B et al (2012), "Formulation and evaluation of gastro retentitive

floating tablet of acyclovir", World J of pharmacy and pharm Sci, 1(4),

1402-1412

37 Sarojini S et al (2012), "An overview on various approaches to gastroretentive

dosage forms", Int J Drug Dev Res , 4(1), pp 1-13

38 Shahi S.R et al (2014), "Development and evaluation of bilayer floating tablets

of diltiazem HCl", Int J Pharm Pharm Sci, 6, pp 62-65

39 Sheskey P.J et al (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients,

(Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association), pp 468 - 472

40 Sheth P.R et al (1984), "The hydrodynamically balanced system (HBS™): a

novel drug delivery system for oral use", Drug development, 10(2), pp 313-339

41 Singh B.N et al (2000), "Floating drug delivery systems: an approach to oral

controlled drug delivery via gastric retention", Journal of Controlled release,

63(3), pp 235-259

42 Srikanth M.K et al (2012), "Statistical design and evaluation of a propranolol

HCl gastric floating tablet", Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(1), pp 60-69

43 Sumalatha B et al (2015), "Formulation and evaluation of floating in situ gel

based gastroretentive drug delivery of diltiazem HCl", Pharma science monitor

44 Suresh G et al (2013), "Formulation and evaluation of floating gastroretentive

drug delivery system of diltiazem hydrochloride", Int J Pharm Bio Sci,4(2), pp 538-548

45 The United States Pharmacopeial Convention (2023), "Diltiazem Hydrochloride

Extended-Release Capsules", The United States Pharmacopoeia

46 Tiwari S.B et al (2011), "Drug–polymer matrices for extended release",

Controlled release in oral drug delivery, Springer, pp 131-159

47 Varasteghan H et al (2019), "Formulation and Evaluation of Novel Bilayer

Floating and Sustained Release Drug Delivery System of Diltiazem HCl",

International Journal of Drug Development and Research, 10(4), pp 1-3

48 Wang L et al (2017), "Design and evaluation of hydrophilic matrix system

containing polyethylene oxides for the zero-order controlled delivery of

water-insoluble drugs", Aaps Pharmscitech, 18, pp 82-92

Website

49 Bệnh viện đa khoa Hồng Ngọc - kiến thức y khoa về giải phẫu dạ dày (2024),

"https://hongngochospital.vn/vi/giai-phau-da-day", (truy cập gần nhất lúc 8h00 ngày 03/06/2024)

50 Cổng thông tin điện tử Bộ Y Tế (2024), "https://moh.gov.vn/", (truy cập gần nhất

lúc 8h00 ngày 03/06/2024)

51 Cục quản lý dược (2024), "

https://drugbank.vn/tim-kiem?search=diltiazem&entity=hoatChat", (truy cập gần nhất lúc 8h00 ngày 03/06/2024)

52 Trang Thông tin điện tử về thuốc trên cơ sở dữ liệu của Anh (EMC) (2024),

"https://www.medicines.org.uk/emc/search?q=%22diltiazem+hydrochloride%2

2", (truy cập gần nhất lúc 8h00 ngày 03/06/2024)

"2014-salt-reduction-saves-lives", (truy cập gần nhất lúc 8h00 ngày 03/06/2024)

https://www.who.int/vietnam/vi/news/detail/27-09-2014-world-heart-day-54 Trang Thông tin điện tử của Thư viện y học quốc gia Hoa Kỳ (2024),

"https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=DILT

PL1

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Phương pháp và kết quả thẩm định phương pháp định lượng

diltiazem hydroclorid bằng quang phổ hấp thụ tử ngoại Phụ lục 2 Kết quả thử độ hoà tan của các mẫu viên công thức quy hoạch thực

nghiệm Phụ lục 3 Phương pháp, kết quả đánh giá một số đặc tính, chỉ tiêu chất lượng

trong mẫu nghiên cứu Phụ lục 4 Kết quả, hình ảnh đánh giá một số đặc tính của mẫu viên công thức

tối ưu Phụ lục 5 Một số kết quả đánh giá khác

PL2

PHỤ LỤC 1

PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM HYDROCLORID BẰNG QUANG PHỔ HẤP THỤ TỬ NGOẠI PL1.1 Phương pháp, cách chuẩn bị mẫu trong thẩm định phương pháp định lượng diltiazem hydroclorid

❖ Tính đặc hiệu

Chuẩn bị các mẫu:

Mẫu tá dược (P): Các tá dược với tỷ lệ lớn nhất dự định khảo sát được (nếu tá

dược tan hoàn toàn trong dung môi pha mẫu)

Mẫu chuẩn (S): Pha loãng chất chuẩn đến nồng độ như phần định lượng

Mẫu thử (T): Bao gồm dược chất và tá dược với tỷ lệ lớn nhất dự định khảo sát Mẫu trắng (B): Dung môi pha mẫu

Tiến hành: Đo giá trị độ hấp thụ của các mẫu P, T, S tại bước sóng 236nm với

mẫu trắng B Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ hấp thụ: Tá dược được đánh giá

là không làm ảnh hưởng đến độ hấp thụ của dược chất nếu “Hàm lượng” (giá trị độ hấp thụ) của dung dịch P không quá 2,0 % so với dung dịch T

Các dung dịch dùng để thẩm định tính đặc hiệu:

Mẫu chuẩn gốc: Cân một lượng DTZ chính xác khoảng 60mg chuyển vào BĐM

50mL, thêm khoảng 30mL methanol, siêu âm 30 phút Thêm methanol vừa đủ, lắc đều, đem ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong, thu được mẫu chuẩn gốc

Mẫu chuẩn (S): Hút chính xác 1,0ml mẫu chuẩn gốc cho vào BĐM 100ml, thêm

nước tinh khiết vừa đủ, lắc đều Ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn

lấy dịch trong, thu được mẫu chuẩn (S)

Mẫu tá dược gốc: Cân mỗi tá dược trong công thức với tỷ lệ khảo sát cao nhất

chuyển vào BĐM 50mL, thêm khoảng 30mL methanol, siêu âm 30 phút để các thành phần tan hết hoặc phân tán đều Thêm methanol đến đủ thể tích, lắc đều, đem ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong thu được mẫu tá dược gốc

Mẫu tá dược (P): Hút chính xác 1,0 mL mẫu tá dược gốc cho vào BĐM 100 mL,

thêm nước tinh khiết vừa đủ, lắc đều Ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong, thu được mẫu tá dược P

Mẫu thử (T): Hút chính xác 1,0 mL mẫu dược chất gốc và 1,0 mL mẫu tá dược

gốc cho vào BĐM 100 mL, thêm nước tinh khiết vừa đủ, lắc đều Ly tâm với tốc độ

5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong, thu được mẫu thử T (nồng độ chính xác khoảng 12 µg/mL)

PL3

Mẫu trắng (B): Hút chính xác 1,0 mL methanol cho vào BĐM 100 mL Ly tâm

với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong, thu được mẫu trắng

❖ Độ đúng

Chuẩn bị 3 loại mẫu tự tạo có hàm lượng dược chất chính xác bằng khoảng 75,0%; 100,0%; 125,0% (ký hiệu là T1, T2, T3) so với hàm lượng dược chất trong công thức bào chế (90mg; 120mg; 150mg) Pha loãng bằng dung môi pha mẫu đến nồng độ dược chất thích hợp (nằm trong khoảng tuyến tính đã được xây dựng), định lượng dược chất trong các mẫu, xác định tỷ lệ thu hồi Với mỗi loại mẫu, định lượng lặp lại 3 lần Yêu cầu: Phương pháp được đánh giá là đạt độ đúng nếu tỷ lệ thu hồi trung bình của mỗi nồng độ phải nằm trong khoảng 98,0 – 102,0 % và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) không quá 2,0%

Các dung dịch dùng để thẩm định độ đúng:

Cân lần lượt lượng diltiazem hydroclorid chính xác khoảng 90,0 mg, 120,0 mg, 150,0 mg (tương ứng với mẫu thử T1, T2, T3) chuyển vào các BĐM 100 mL Cân các

tá dược trong công thức, mỗi tá dược chính xác khoảng 60,0 mg chuyển vào mỗi BĐM

50 mL trên, thêm khoảng 30 mL methanol, siêu âm 30 phút để các thành phần hòa tan hoàn toàn hoặc phân tán đều Thêm methanol đến vừa đủ thể tích, lắc đều, ly tâm 25

mL dịch với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong Hút chính xác 1,0

mL dịch trên cho vào BĐM 100 mL, thêm nước tinh khiết đến vạch, lắc đều Ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong thu được các dung dịch thử T1, T2, T3 lần lượt có nồng độ diltiazem hydroclorid chính xác khoảng 9 μg/mL,