Trong các hệ kiểm soát giải phóng tại dạ dày, hệ nổi có nhiều triển vọng để cải thiện những bất lợi của dạng bào chế quy ước, ngoài những ưu điểm của dạng thuốc giải phóng kéo dài thì dư
TỔNG QUAN
DƯỢC CHẤT DILTIAZEM HYDROCLORID
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của diltiazem hydroclorid [8]
- Tên khoa học: 3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)]-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro -1,5-benzothiazepin-4(5H) hydroclorid [8]
- Công thức phân tử: C22H26N2O4S HCl [8]
1.1.2 Tính chất hóa lý và đặc tính sinh dược học
- Diltiazem hydroclorid (DTZ) tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng nhỏ, không mùi
- Độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 236 nm hoặc 240 nm
- DTZ được xếp vào nhóm I (tan tốt, thấm tốt) trong phân loại hệ thống sinh dược học bào chế (BCS); Log P = 2,70; hệ số thấm: P eff = 3.10 -5 cm/s [10]
- Độ tan: Dễ tan trong nước, cloroform, acid formic, methanol, hơi tan trong alcol khan, không tan trong ether Diltiazem là dược chất có độ tan phụ thuộc pH, tan tốt trong môi trường pH thấp, độ tan giảm dần khi pH môi trường tăng từ 1,2 – 7,4 Hình 1.2 biểu diễn độ tan của diltiazem trong các dung dịch pH khác nhau [7], [11], [12]
Hình 1.2 Độ tan của diltiazem hydroclorid theo pH [11]
1.1.3 Độ ổn định Ở trạng thái rắn, diltiazem có độ ổn định cao Bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối 33% hoặc 79% trong 57 ngày không gây ra bất kỳ sự thay đổi hóa lý nào Diltiazem ổn định sau ba tuần bảo quản trong điều kiện nhiệt độ 44 o C, độ ẩm tương đối 75% Trong dung dịch đệm (pH 1-7), diltiazem thủy phân dần thành desacetyl diltiazem Dược chất duy trì độ ổn định (điều kiện nhiệt độ phòng) ở pH 5 và pH 2 trong tương ứng 42 ngày và 15 ngày Sự thủy phân tăng lên trong điều kiện chiếu tia UV, dược chất ổn định nhất ở pH 5 [13]
Thuốc được hấp thu tốt, bị chuyển hóa lần đầu qua gan Sinh khả dụng của thuốc khoảng 40%, có thể tăng khi dùng dài ngày Nồng độ đỉnh trong huyết thanh thường đạt được trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống viên nén và 4 - 11 giờ sau khi uống nang giải phóng kéo dài Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu của viên nang giải phóng kéo dài, tuy nhiên tốc độ hấp thu có thể tăng nếu uống viên nang giải phóng kéo dài vào bữa ăn có nhiều mỡ [3], [14]
Diltiazem có thể tích phân bố cao khoảng từ 3 - 8 lít/kg, được phân bố nhanh và rộng khắp vào các mô trong cơ thể Khoảng 70 - 85% gắn vào protein huyết tương, nhưng chỉ có 30 - 40% gắn vào albumin Diltiazem chuyển hóa nhanh và chủ yếu ở gan thành một vài chất chuyển hóa có hoạt tính là N-monodesmethyl và desacetyl diltiazem Thời gian bán thải của diltiazem trung bình khoảng 6 - 8 giờ nhưng có thể dao động từ
1.1.5 Chỉ định và liều dùng
Diltiazem hydroclorid được chỉ định điều trị trong các trường hợp: Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal; tăng huyết áp nhẹ và vừa, đặc biệt tăng huyết áp có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành, kể cả người đái tháo đường; nhịp nhanh trên thất [3]
Liều dùng Điều trị đau thắt ngực: Liều với viên nén quy ước là 30 mg/lần x 4 lần/ngày Liều duy trì thông thường: 180 - 360 mg/ngày Viên nang giải phóng kéo dài: 120 mg hoặc
180 mg, ngày uống 1 lần [3] Điều trị tăng huyết áp: Viên nang giải phóng kéo dài: 180 – 240 mg/lần/ngày, liều duy trì thông thường hàng ngày: 120 - 540 mg Viên nén giải phóng kéo dài: Uống lúc đầu 180 – 240 mg mỗi ngày, một số trường hợp đáp ứng với liều thấp hơn Viên nén quy ước: Uống lúc đầu 30 mg/lần x 3-4 lần/ngày [15]
1.1.6 Một số chế phẩm chứa diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài
Viên nang cứng Diacor LP 120 mg của nhà sản xuất Dexo Laboratoire (Pháp), với dạng bào chế là viên nang cứng chứa pellet bao màng kiểm soát giải phóng trong 12 giờ Viên Diacor LP 120 mg được dùng làm viên đối chiếu trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hường về Bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang diltiazem giải phóng kéo dài Trong nghiên cứu này, đã đánh giá thử hoà tan in vitro của viên đối chiếu trong 8 giờ (sử dụng phép thử độ hoà tan số 5 trong USP33, chuyên luận viên chứa diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài), sau 6 giờ thử hoà tan DTZ giải phóng ra khỏi dạng bào chế khoảng 80% và thời điểm 8 giờ viên giải phóng được 88,4% Trong nghiên cứu này, tác giả xác định độ hoà tan của viên đối chiếu tuân theo mô hình động học bậc 1 [16] Viên nang Zaldem CR của nhà sản xuất Algorithm, (Lebanon) chứa pellet được bao màng ethyl cellulose kiểm soát giải phóng Nghiên cứu cho thấy độ hoà tan in vitro của viên không phụ thuộc môi trường hoà tan Động học giải phóng từ viên khi thử trên thiết bị cánh khuấy tuân theo mô hình động học Higuchi [17]
Viên nén Bi-Tildiem của nhà sản xuất Sanofi (Pháp) là viên nén được bao 2 lớp, tá dược kiểm soát giải phóng là dầu thầu thầu Viên thử giải phóng in vitro trong 24 giờ trên thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy 75 vòng/phút, cho thấy cơ chế giải phóng dược chất tuân theo động học bậc 0, sự giải phóng thuốc không phụ thuộc nồng độ, hàm lượng thuốc theo thời gian [17]
Viên nén giải phóng kéo dài Cardizem LA với hàm lượng 120, 180, 240, 300 và
360 mg của nhà sản xuất Biovail Corporation (Canada) Viên được thiết kế với liều dùng
1 lần/ngày Quá trình dược động học của viên diễn ra như sau: sau 3 – 4 giờ uống sẽ phát hiện được nồng độ thuốc trong huyết tương, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 11-
18 giờ, thời gian bán thải của viên sau khi uống từ khoảng 6 - 9 giờ [15].
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VÀ THỬ ĐỘ HOÀ TAN DILTIAZEM
1.2.1 Phương pháp định lượng diltiazem hydroclorid trong viên
1.2.1.1 Định lượng sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Quy trình định lượng diltiazem hydroclorid theo dược điển Việt Nam V như sau: Dung dịch A: Hòa tan 1,16 g acid d-camphor sulfonic trong dung dịch natri acetat 0,01M Pha động: Dung dịch A: Acetonitril : methanol (50:25:25); dung dịch chuẩn: Có nồng độ chính xác khoảng 0,1 mg/mL; dung dịch thử: được xử lý, pha loãng để có nồng độ diltiazem chính xác khoảng 0,1 mg/mL; điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm), được nhồi pha tĩnh C (5 àm); detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước súng
240 nm; tốc độ dũng: 1,6 mL/min; thể tớch tiờm: 20 àL Hàm lượng: % diltiazem hydroclorid trong mẫu thử được tính theo công thức: Kết quả = (ru /rs) × (Cs/Cu) × 100
5 Trong đó: ru là diện tích pic của mẫu thử, rs là diện tích pic của mẫu chuẩn, Cs là nồng độ của DTZ trong dung dịch chuẩn (mg/mL), Cu là nồng độ của DTZ trong dung dịch thử (mg/mL) [8]
Najma sultana và cộng sự đã xây dựng phương pháp định lượng diltiazem hydroclorid trong nguyên liệu và một số mẫu viên nén bằng phương pháp sắc kí lỏng, pha đảo Chất phõn tớch được rửa giải trờn cột Hypersil, ODS, C18 (150 ì 4,6 mm, 5 à) Pha động bao gồm methanol - nước (80:20 tt/tt, pH 3,1 được điều chỉnh bằng acid phosphoric); tốc độ dòng là 0,5 mL/phút ở nhiệt độ phòng; thời gian lưu khoảng 2,6 phút với đỉnh đối xứng Các nghiên cứu được thực hiện trên hệ thống HPLC được trang bị detector UV tại bước sóng 236 nm Flurbiprofen được sử dụng làm chuẩn nội Phương pháp cho kết quả phân giải tốt giữa diltiazem và chuẩn nội Phương pháp này đặc hiệu cho DTZ và có thể loại được ảnh hưởng của tá dược Đường chuẩn tuyến tính trong khoảng nồng độ từ 0,195 - 50 àg/mL (R 2 = 0,999) Phương phỏp cú độ đỳng 94,1- 99,39%, độ chính xác trung gian 0,035 - 2,2% Do đó phương pháp có thể được sử dụng như một lựa chọn để phân tích diltiazem và các hợp chất liên quan của nó trong công thức viên [18]
1.2.1.2 Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-VIS
Hà Huy Thái và cộng sự xây dựng phương pháp định lượng dược chất trong viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg bằng phương pháp đo quang phổ UV-VIS Sử dụng dung môi pha mẫu là methanol và nước cất Mẫu chuẩn và thử được đem đo quang ở 2 bước sóng 236 nm và 250 nm Dựa vào độ hấp thụ của mẫu chuẩn và mẫu thử tính được nồng độ dược chất trong mẫu thử, từ đó tính được hàm lượng dược chất trong mẫu thử Kết quả thẩm định cho đường chuẩn tuyến tớnh trong khoảng 1-16 àg/mL (R 2 =0,997)
Tỷ lệ thu hồi trung bình của các mẫu trong khoảng 98,0 - 102,0% Độ lặp lại cho RSD
0,998), mô tả tốt tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ DTZ trong dung dịch ở bước sóng 236 nm trong khoảng nồng độ từ 0,12 đến 14,4 àg/mL
Tỷ lệ thu hồi trung bình của các mẫu thử T1, T2, T3 nằm trong khoảng 98,0 - 102,0 % (98,8 - 101,04%) và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) đạt yêu cầu ≤ 2,0% (0,4 - 1,48%), phương pháp định lượng đạt chỉ tiêu độ đúng
4 Độ lặp lại Kết quả 6 lần định lượng của mẫu tự tạo có RSD ≤ 2,0 % (0,54 %), phương pháp đạt chỉ tiêu độ lặp lại
5 Độ chính xác trung gian
Kết quả giữa 2 ngày định lượng khác nhau không có sự khác biệt có nghĩa thống kê p = 0,089 (p > 0,05) và các giá trị có RSD ≤ 2,0 % (0,54 và 1,01 %), phương pháp đạt chỉ tiêu độ chính xác trung gian
Nhận xét: Phương pháp định lượng dược chất đã được thẩm định và đạt các chỉ tiêu về: Độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại và độ chính xác trung gian Do đó có thể áp dụng để định lượng diltiazem hydroclorid trong các mẫu viên nghiên cứu
3.1.2.2 Kết quả đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu diltiazem hydroclorid
➢ Xác định hình thái tiểu phân của dược chất
Hình dạng và kích thước tiểu phân dược chất được đánh giá sơ bộ dưới kính hiển vi quang học
Hình 3.1 Tinh thể diltiazem hydroclorid
Nhận xét: Dược chất tồn tại chủ yếu ở dạng tinh thể dạng hình hộp chữ nhật; phân bố kớch thước tiểu phõn quan sỏt được chủ yếu nằm trong khoảng 150 – 250 àm
➢ Nhiệt độ nóng chảy, hàm ẩm và độ trơn chảy của nguyên liệu diltiazem hydroclorid tóm tắt trong bảng 3.4
35 Bảng 3.4: Đặc tính vật lý của diltiazem hydroclorid
Nhiệt độ nóng chảy (ºC) 208,5 – 211,2 Hàm ẩm (TB ± SD, n = 3) (%) 0,35 ± 0,02 Chỉ số Carr CI (TB ± SD, n = 3) 29,67 ± 0,42
Nhận xét: Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy của nguyên liệu cho kết quả giống với tài liệu tham khảo [53] Hàm ẩm của nguyên liệu thấp, ít hút ẩm, dù mẫu thử được để trong điều kiện 30ºC, độ ẩm tương đối 75% Độ trơn chảy của dược chất ở mức kém
3.1.2.3 Kết quả đánh giá tương tác giữa diltiazem hydroclorid và một số tá dược dự kiến sử dụng trong nghiên cứu
➢ Đánh giá tương tác qua sự thay đổi màu sắc
KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN NỔI GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
3.2.1 Kết quả xây dựng công thức viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng
Do viên nổi bào chế theo hướng này chưa đạt được chỉ tiêu độ hoà tan đề ra trong phần xác định tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm ở mục 3.1.1, nên kết quả xây dựng công thức phần viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng được trình bày ở phụ lục 4 Dưới đây là một số kết quả thu được từ quá trình phát triển công thức viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng:
Sau quá trình sàng lọc công thức thu được mẫu viên VN2-MB2 đạt được một số ưu điểm như sau:
- Về khả năng nổi: Viên có khả năng nổi tốt, với thời gian tiền nổi dưới 10 phút và viên duy trì được thời gian nổi trong suốt 30 giờ thử độ hoà tan
- Về độ bền màng: Viên có màng bao giữ được tính nguyên vẹn, chịu được áp lực do khí
CO2, không bị bục, rách trong suốt quá trình thử hoà tan
- Về động học giải phóng: nghiên cứu tiến hành khớp dữ liệu giải phóng với các mô hình động học, cho thấy trong 24 giờ đầu thử hoà tan, viên có khả năng tuân theo động học giải phóng bậc 0, với R 2 hc = 0,9884 và AIC = 37,2131 Có nghĩa sự giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào độ tan của dược chất và không phụ thuộc vào nồng độ, hàm lượng thuốc theo thời gian
Tuy nhiên viên VN2-MB2 gặp phải một số nhược điểm sau:
- Về khả năng giải phóng in vitro, kết quả giải phóng còn thấp, sau các thời điểm 6 và 12 giờ, tỉ lệ giải phóng dược chất là 21,3% và 41,6%, rất sát với giới hạn dưới
▪ Viên bao với polyme tạo màng kiếm soát giải phóng là Eudragit RL kết hợp với lượng chất hoá dẻo khoảng 20% (kl/kl) làm cho quá trình bao các viên dễ gặp hiện tượng dính, chập viên, làm màng bao không nguyên vẹn Do bản chất màng Eudragit là tá dược bao có độ dính cao, lại dùng lượng lớn chất hoá dẻo, làm cho tính bám dính của polyme kiểm soát giải phóng tăng thêm
▪ Trong quá trình xử lý hiện tượng này, đã tăng lượng tá dược chống dính talc để cải thiện được hiện tượng dính viên, tuy nhiên kết quả giải phóng dược chất lại giảm xuống
▪ Hiệu suất bao viên: Quá trình bao có hiệu suất thấp chỉ khoảng 30% Bảng PL 4.2 là công thức màng bao tinh toán cho mẻ 10 gam viên nhân Tức là độ tăng khối lượng màng bao đạt 7% so với khối lượng viên nhân thì chỉ cần bao hết 10 mL dịch bao
39 chuẩn bị, nhưng thực tế quá trình bao viên, luôn phải bao gấp 3 lần lượng dịch bao (khoảng 30 mL dịch bao)
Từ những hạn chế của viên bào chế theo hướng viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng, tiếp theo tiến hành nghiên cứu xây dựng công thức viên nổi sinh khí có cấu trúc cốt thân nước
3.2.2 Kết quả xây dựng công thức viên nén nổi sinh khí giải phóng kéo dài cấu trúc cốt thân nước
Tiến hành bào chế viên nổi tại dạ dày, kiểm soát giải phóng theo cơ chế cốt polyme thân nước Dưới đây là các khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên tới đặc tính viên, trước hết là khả năng nổi và kết quả giải phóng dược chất từ viên
3.2.2.1 Ảnh hưởng của loại polyme kiểm soát giải phóng đến đặc tính viên
Polyme là tá dược đóng vai trò kiểm soát giải phóng trong dạng viên nổi này, đồng thời tá dược này còn đóng vai trò tạo cốt lưu giữ khí CO2 sinh ra trong quá trình thử hoà tan, làm giảm tỉ trọng giúp viên duy trì khả năng nổi Từ đó, tiến hành đánh giá ảnh hưởng của các loại polyme kiểm soát giải phóng có độ nhớt khác nhau đến đặc tính viên Thiết kế công thức tóm tắt trong bảng 3.8
Bảng 3.8 Công thức viên nổi cốt thân nước khi thay đổi loại polyme kiểm soát giải phóng
Thành phần (mg) CT1 CT2 CT3
Ghi chú: Các công thức trên đều chứa thành phần cố định giống nhau là: DTZ 120 mg; NaHCO 3
150 mg; PVP K30 15 mg; lactose 67 mg; Mgst 10 mg; talc 10 mg; Aerosil-200 8 mg; EtOH 96% 0,3 mL; khối lượng trung bình viên là 680 mg
Tiến hành bào chế viên theo quy trình mục 2.3.1 Viên hình trụ tròn, chày dập đường kính 12 mm, khối lượng viên 680 mg; đánh giá khả năng nổi và độ hoà tan của viên theo mục 2.3.2 Kết quả thu được thể hiện trong bảng PL 4.8 và hình 3.3
40 Hình 3.3 Độ hoà tan của mẫu viên CT1, CT2, CT3
Khả năng nổi: Các công thức thử đều cho khả năng nổi đạt yêu cầu với thời gian tiền nổi dưới 1 phút và thời gian nổi trên 30 giờ
Kết quả thử độ hoà tan: Khả năng kiểm soát giải phóng dược chất được cải thiện theo thứ tự CT1, CT2, CT3 khi sử dụng polyme có độ nhớt tăng dần tương ứng theo thứ tự HPMC K4M CR, HPMC K15M CR, HPMC K100 CR Do có khả năng kiểm soát giải phóng tốt nhất, nên HPMC K100M CR là tá dược được chọn cho các khảo sát tiếp theo Tuy vậy, CT3 vẫn cho tỉ lệ giải phóng nằm ngoài khoảng yêu cầu
Tiếp theo, tiến hành tăng khối lượng viên từ 680 mg lên 750 và 1000 mg, mục đích để tăng lượng polyme kiểm soát giải phóng trong viên đồng thời giảm tỉ lệ dược chất trong các mẫu viên
3.2.2.2 Ảnh hưởng khi tăng lượng polyme kiểm soát giải phóng tới đặc tính viên
Tiến hành tăng khối lượng viên lên 750 và 1000 mg Tăng khối lượng viên kéo theo thay đổi hình dạng viên do chày hình trụ không đủ để đong lượng bột từ viên CT3.1 và CT3.2 Thay đổi hình dạng viên từ hình trụ sang hình oval với bộ chày cối 19 x11 mm cho viên có khối lượng 750 mg và bộ chày cối 21,5 x10,5 mm cho viên có khối lượng
1000 mg Thiết kế công thức tóm tắt trong bảng 3.9
Bảng 3.9 Công thức viên nổi cốt thân nước khi tăng lượng polyme kiểm soát giải phóng
Thành phần (mg) CT3 CT3.1 CT3.2
T ỉ lệ g iải ph ón g dư ợc c hấ t (% )
CT1CT2CT3Giới hạn dướiGiới hạn trên
Bộ chày cối (mm) 12 19 x 11 21,5 x 10,5 Bào chế các mẫu viên theo quy trình mục 2.3.1 Tiến hành đánh giá khả năng nổi và tỉ lệ giải phóng dược chất theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2 Kết quả thu được thể hiện trong bảng PL 4.9 và hình 3.4
Hình 3.4 Độ hoà tan của mẫu viên CT3, CT3.1, CT3.2
Khả năng nổi: Các công thức thử đều cho khả năng nổi đạt yêu cầu với thời gian tiền nổi dưới 1 phút và thời gian nổi trên 30 giờ
KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NỔI CỐT THÂN NƯỚC
3.3.1 Mô tả quy trình bào chế cho lô 1000 viên
3.3.1.1 Công thức cho lô 1000 viên
Từ kết quả của phần tối ưu hoá công thức trong mục 3.2.3, áp dụng cho quy mô
1000 viên, công thức cho lô được tóm tắt trong bảng 3.22
Bảng 3.22 Công thức cho quy mô 1000 viên
Thành phần Công thức cho
3.3.1.2.Thiết bị sử dụng cho từng giai đoạn ở quy mô 1000 viên
Tóm tắt thiết bị cho lô 1000 viên trong bảng 3.23
Bảng 3.23 Thiết bị sử dụng cho quy mô 1000 viên
Giai đoạn Quy mô 50 viên/mẻ Quy mô 1000 viên/lô Thông số quy trình dự kiến Trộn bột kép Chày, cối Máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL 10
Tốc độ cánh trộn 8 Hz, tốc độ cánh cắt 0 Hz
Nhào ẩm Chày, cối Máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL 10
Tốc độ cánh trộn 6 Hz, tốc độ cánh cắt 10 Hz
Tạo hạt Xát hạt qua rây
Xát hạt qua rây 500 mesh
Sấy hạt Tủ sấy binder
Tủ sấy tĩnh (tăng thời gian sấy) 40ºC/12 giờ
Sửa hạt Rây 500 mesh Rây 500 mesh
(hoàn tất) Túi trộn Thiết bị trộn chữ V Tốc độ trộn 44 vòng/phút
Dập viên Máy dập viên quay tròn 8 chày
Máy dập viên quay tròn
3.3.1.3 Quy trình bào chế viên nén quy mô 1000 viên
56 Quy trình bào chế viên nổi diltiazem hydroclorid quy mô 1000 viên/lô được tóm tắt trong sơ đồ hình 3.14
Hình 3.14 Quy trình bào chế viên nổi diltiazem hydroclorid quy mô 1000 viên/lô
3.3.2 Xác định một số thông số trọng yếu trong quy trình bào chế viên
3.3.2.1 Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế Ảnh hưởng của các thông số quy trình (CPPs) tới chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của viên (CQAs) được tóm tắt trong bảng 3.24 Phần bàn luận chi tiết đối với từng ô trong bảng sẽ được trình bày trong bảng PL 3.4 phụ lục 3
Bảng 3.24 Đánh giá rủi ro ban đầu của các yếu tố thuộc về quy trình tới chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của viên
Thông số qui trình trọng yếu Trộn bột kép Nhào ẩm Tạo hạt Sấy hạt Sửa hạt Trộn trơn Dập viên
Thời gian trộn, tốc độ trộn
Thời gian nhào ẩm, tốc độ nhào ẩm
Cỡ rây Thời gian sấy, nhiệt độ sấy Cỡ rây Thời gian trộn, tốc độ trộn
Tốc độ dập viên Định lượng Đồng đều khối lượng Độ hòa tan
*Màu đỏ: Ảnh hưởng lớn; Màu vàng: Ảnh hưởng trung bình; Màu xanh: Ít hoặc không ảnh hưởng
Nhận xét: Từ đánh giá rủi ro trên, đã xác định được các ảnh hưởng của thông số quy trình tới các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của viên Từ đây, tiến hành lựa chọn cách lấy mẫu và dự kiến các thông số cần thẩm định Cách lấy mẫu, các thông số cần thẩm định và yêu cầu cụ thể cần đạt được với từng giai đoạn tóm tắt trong bảng 3.25
Bảng 3.25 Dự kiến lượng mẫu lấy và thông số thẩm định từng giai đoạn
Giai đoạn Lấy mẫu Thông số thẩm định Yêu cầu
1g/mẫu/vị trí × 10 vị trí (theo sơ đồ) × 3 thời điểm (4, 8, 12 phút)
Thời gian trộn Tốc độ trộn cánh đảo Độ phân tán hàm lượng RSD ≤ 2%
Nhào ẩm Quan sát khối ẩm
Thời gian cấp tá dược dính
Tốc độ trộn (cánh cắt, cánh đảo)
Tính chất khối ẩm: Không bết dính
Tạo hạt Quan xát hạt tạo thành Cỡ rây xát, tạo hạt Tính chất hạt: Đồng đều không dính bết Sấy hạt 3g/mẫu x 3 vị trí (thời điểm cuối)
Thời gian sấy Nhiệt độ sấy Hàm ẩm 2-5 %
1 g/mẫu × 10 vị trí × 3 thời điểm (2, 4, 6 phút)
Thời gian trộn Tốc độ trộn Độ phân tán hàm lượng RSD ≤ 2%
Một số chỉ tiêu bán thành phẩm
Bột trơn chảy từ mức khá trở lên (CI = 16 – 20)
Tốc độ dập viên Độ đồng đều khối lượng (20, 40 và
10 viên * 3 lần/lô Độ cứng (20, 40 và 60 phút): 5- 7 kp
10 g viên * 3 lần/lô Độ mài mòn (20, 40 và 60 phút): Dưới 1%
6 viên * 1 lần/lô Độ hòa tan
Khối lượng trung bình, độ lệch chuẩn của khối lượng tuân theo quy tắc của biểu đồ kiểm soát Shewhart
3.3.3 Kết quả thẩm định các thông số qui trình trọng yếu
Quy trình bào chế được đánh giá trên 3 lô, quy mô mỗi lô 1000 viên
Rây, cân diltiazem hydroclorid, các tá dược gồm: Avicel PH-101, HPMC K100M
CR, NaHCO3, qua rây 180 mesh; tá dược trơn bao gồm: Magnesi stearat, Aerosil 200 và talc rây qua rây 125 mesh
3.3.3.2 Giai đoạn trộn bột kép
Chuyển khối bột vào thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL-10 Do lượng dược chất trong khối bột lớn hơn 10% tổng khối lượng trộn bột kép, nên sẽ tiến hành trộn một giai đoạn Thứ tự đưa nguyên liệu vào thiết bị: HPMC K100M CR, NaHCO3, diltiazem hydroclorid và Avicel PH-101
Tiến hành trên máy nhào trộn cao tốc GHL-10 Qua đánh giá, lựa chọn tốc độ trộn cánh đảo là 8 Hz, tốc độ cánh chém 0 Hz (không sử dụng khí thổi) Lấy mẫu xác định phân bố hàm lượng dược chất tại các thời điểm 4, 8, 12 phút, với số mẫu n = 10, khối lượng 1 g/mẫu đem đi định lượng theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2 Sơ đồ mô tả vị trí lấy mẫu tương đối tóm tắt trong hình 3.15
Hình 3.15 Vị trí lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc GLH-10
Kết quả xác định mức độ phân tán hàm lượng dược chất trong các mẫu được tóm tắt trong bảng 3.26
Bảng 3.26 Kết quả đánh giá mức độ phân tán hàm lượng giai đoạn trộn bột kép
4 phút 8 phút 12 phút 8 phút 8 phút
P value 0,505 (tính cho 3 lô tại thời điểm 8 phút)
Nhận xét: Thời gian nhào trộn 4 phút khối bột chưa đạt độ đồng đều về phân tán hàm lượng dược chất (RSD > 2%) Tăng thời gian trộn bột kép lên 8 hoặc 12 phút giúp cải thiện độ đồng đều về phân tán hàm lượng trong khối bột kép (RSD ≤ 2%) Từ kết quả này, chọn thông số thời gian trộn bột kép là 8 phút với tốc độ cánh trộn lả 8 Hz, tốc độ cánh cắt là 0 Hz trong điều kiện không thổi khí trên thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL-10
Tiến hành trộn bột kép với các thông số đã lựa chọn trên cho lô 02 và 03 và đánh giá chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng dược chất trong khối bột Kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng dược chất được tóm tắt trong bảng 3.26 cho thấy RSD đều nhỏ hơn 2%, độ phân tán hàm lượng dược chất là tương tự nhau giữa 3 lô, giá trị P = 0,505 > 0,05
Khối bột sau khi hoàn thành trộn bột kép, tiếp tục được nhào ẩm trên thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL-10 Trong quá trình vận hành thiết bị, thông số được lựa chọn là: Tốc độ cánh đảo 6 Hz, cánh cắt 10 Hz, tổng thời gian nhào là 15 phút với 3 lần cấp tá dược dính
Chuẩn bị dung dịch tá dược dính: Cân 31,76 g PVP K30 cho vào cốc có mỏ chứa
200 mL ethanol 96%, khuấy đến tan hoàn toàn
Cách phối tá dược dính: Tại thời điểm bắt đầu nhào ẩm (0 phút) rót khoảng 100 mL dung dịch tá dược dính, sau 5 phút rót thêm 100mL, sau 5 phút tráng cốc 3 lần với tổng lượng dung môi 100 mL rồi rót vào khối bột đang nhào ẩm, tiến hành nhào thêm 5 phút Thông số điều chỉnh: Giảm lượng ethanol 96% từ 400 mL xuống còn 300 mL (do nhào ẩm trong máy là ở không gian kín, có nắp, còn nhào ẩm ở giai đoạn quy mô nhỏ, sử dụng chày và cối để nhào ẩm, không có nắp đậy, nên lượng ethanol 96º bị bay hơi nhiều) để đảm bảo khả năng nhào ẩm tốt và giúp khối bột không bị quá ẩm Áp dụng các thông số này cho lô 2 và lô 3 thu được kết quả khối ẩm có độ kết dính thích hợp, không quá ướt cũng không quá khô, đồng nhất, đảm bảo cho quá trình tạo hạt
3.3.3.4.Giai đoạn xát hạt, tiến hành xát hạt qua rây 500 mesh
Hạt sau khi được nhào ẩm và tạo hạt trên máy nhào trộn cao tốc GHL-10, được chuyển qua xát hạt qua rây 500 mesh
Quan sát Tính chất hạt sau xát ở cả 3 lô: Hạt chắc, đồng đều, ít bị dính bết trên rây
3.3.3.5 Giai đoạn sấy, sửa hạt
60 Khối hạt sau khi tạo thành được chuyển sang khay inox, đem sấy trong tủ sấy tĩnh ở 40 0 C qua đêm (12 giờ) đến khi đạt được độ ẩm từ 2 - 5% Tiến hành đánh giá độ ẩm: lấy mẫu tại 3 điểm trên khay inox để xác định độ ẩm, các điểm lấy mẫu như hình 3.16 Kết quả đánh giá hàm ẩm tóm tắt trong bảng 3.27
Hình 3.16 Vị trí lấy mẫu đo hàm ẩm Bảng 3.27 Kết quả đánh giá hàm ẩm 3 lô sau sấy hạt
3,32 ±0,14 3,55 ± 0,05 3,84 ± 0,06 Kết quả đánh giá độ ẩm sau khi sấy của cả 3 lô 1, 2 và 3, ở 40ºC trong 12 giờ đều nằm trong giới hạn yêu cầu từ 2 – 5 % Sau khi sấy hạt, sửa hạt qua rây 500 mesh
3.3.3.6 Giai đoạn trộn đồng nhất
Sau quá trình sửa hạt, đưa khối hạt, sau đó cho lần lượt magnesi stearat, talc và Aerosil 200 vào máy trộn chữ V đầu máy BY800 Vận hành thiết bị, tốc độ trộn 44 vòng/phút (thông số động cơ hiển thị trên màn hình là 300), lấy mẫu tại các thời điểm 2,
4 và 6 phút xác định phân bố hàm lượng dược chất Tiến hành lấy mẫu tại 10 vị trí, do không có thiết bị lấy mẫu chuyên dụng, nên bột trong thiết bị trộn được đổ ra khay inox và lấy mẫu tại những vị trí khác nhau Kết quả thu được như bảng 3.28
Bảng 3.28 Kết quả đánh giá mức độ phân tán hàm lượng giai đoạn trộn hoàn tất
2 phút 4 phút 6 phút 4 phút 4 phút
P Value 0,77 (tính cho 3 lô tại thời điểm 4 phút)
Kết quả cho thấy thời gian nhào trộn 2 phút khối bột chưa đạt độ đồng đều về phân tán hàm lượng dược chất (RSD> 2%) Thời gian nhào trộn là 4 và 6 phút, khối bột đạt độ đồng đều về phân tán hàm lượng dược chất Tuy nhiên, khi nhào trộn lâu khối bột có xu hướng bị tách lớp Nên để đảm bảo độ đồng đều về phân tán hàm lượng, lựa chọn thời gian trộn là 4 phút với tốc độ trộn là 44 vòng/ phút
Tiến hành trộn trơn lô 02 và 03 với các thông số được lựa chọn khi khảo sát lô 01, kết quả đánh giá độ đồng đều về phân tán hàm lượng dược chất của hai lô này tóm tắt trong bảng 3.28 Kết quả cho thấy RSD đều nhỏ hơn 2%, độ phân tán hàm lượng dược chất là tương tự nhau giữa các lô, giá trị P > 0,05
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN
Các mẫu viên nghiên cứu độ ổn định được lấy từ 3 lô trong phần xây dựng quy trình bào chế lô 1000 viên/lô; mỗi lô đánh giá độ ổn định gồm 200 viên, kí hiệu các lô L01;
64 L02; L02; viên được đóng trong túi nhôm, hàn kín, 10 viên/túi; bảo quản ở điều kiện bảo quản dài hạn và điều kiện lão hóa cấp tốc trong thời gian 3 tháng Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá gồm: tính chất, thời gian tiền nổi, thời gian nổi, độ hoà tan, hàm lượng diltiazem hydroclorid trong viên
3.4.1 Kết quả theo dõi hình thức viên
Hình thức viên không thay đổi trong suốt quá trình bảo quản ở cả hai điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện bảo quản dài hạn, viên giữ nguyên dạng hình dạng, không bị biến màu
3.4.2 Kết quả theo dõi hàm lượng viên Đánh giá sự thay đổi hàm lượng của viên ở các điều kiện bảo quản, kết quả theo dõi hàm lượng dược chất trong viên được thể hiện trong bảng 3.32 và bảng 3.33
Bảng 3.32 Hàm lượng diltiazem hydroclorid bảo quản ở điều kiện dài hạn
Thời gian bảo quản (Tháng) Hàm lượng diltiazem hydroclorid (%)
Bảng 3.33 Hàm lượng diltiazem hydroclorid bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Thời gian bảo quản (Tháng) Hàm lượng diltiazem hydroclorid (%)
Nhận xét: Sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện bảo quản dài hạn và điều kiện cấp tốc, sự thay đổi hàm lượng ở các mẫu thử nghiệm là không đáng kể Hàm lượng viên tại các thời điểm đánh giá hàm lượng nằm trong khoảng 98 – 103%
3.4.3 Kết quả theo dõi khả năng nổi và độ hoà tan của viên
➢ Khả năng nổi Đánh giá khả năng nổi của viên trong các điều kiện bảo quản theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2 Tại các thời điểm đánh giá, kết quả cho thấy viên vẫn duy trì khả năng nổi
65 đạt yêu cầu với thời gian tiền nổi khoảng 1 phút, viên duy trì nổi trong suốt 30 giờ thử hoà tan in vitro
➢ Độ hoà tan Đánh giá sự thay đổi độ hoà tan ở các điều kiện bảo quản dài hạn và lão hoá cấp tốc theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.2 Hệ số tương đồng f2 được dùng để so sánh đồ thị giải phóng dược chất tại các thời điểm lấy mẫu bảo quản so với thời điểm ban đầu Kết quả theo dõi độ hoà tan của viên được thể hiện trong bảng 3.34 và 3.35
Bảng 3.34 Độ hoà tan mẫu viên tối ưu trong điều kiện bảo quản dài hạn
Phần trăm DTZ giải phóng theo thời gian (giờ) (TB ±
3 6,29 ± 0,75 27,05 ± 1,25 47,09 ± 3,12 92,45 ± 1,87 90,68 Bảng 3.35 Độ hoà tan mẫu viên tối ưu trong điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc
Phần trăm DTZ giải phóng theo thời gian (giờ) (TB ± SD, n = 6) f 2
Nhận xét: Độ hoà tan ở cả 2 điều kiện dài hạn và lão hoá cấp tốc sau 3 tháng nghiên cứu đều nằm trong khoảng giới hạn yêu cầu Hệ số tương đồng f2 về độ hoà tancủa viên nghiên cứu ở cả điều kiện dài hạn và lão hoá cấp tốc sau các thời điểm bảo quản so với thời điểm ban đầu đều trên 60% Các kết quả này cho thấy độ hoà tan của các mẫu viên bảo quản ở điều kiện dài hạn và lão hoá cấp tốc không có sự thay đổi đáng kể sau 3 tháng nghiên cứu độ ổn định
BÀN LUẬN
VỀ XÁC ĐỊNH CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG
4.1.1 Về xác định chỉ tiêu chất lượng cho viên
Vai trò của cách tiếp cận theo hướng chất lượng bởi thiết kế (QbDs) trong việc lựa chọn chỉ tiêu chất lượng cho sản phẩm
Do chưa có viên đối chiếu chứa diltiazem hydroclorid kiểm soát giải phóng tại dạ dày, nên nguồn tham khảo chủ yếu dựa vào các nghiên cứu khoa học đã được công bố, dữ liệu các viên giải phóng kéo dài trên thị trường và dược điển [9],[21] Quá trình lựa chọn các tiêu chuẩn cho viên nghiên cứu cũng như quá trình phát triển công thức đã tiếp cận theo hướng chất lượng theo thiết kế (QbDs) [56] Theo cách tiếp cận này, các chỉ tiêu chất lượng cho viên nổi được xác định và có yêu cầu cụ thể ngay từ trước khi nghiên cứu xây dựng công thức viên Từ đó dựa theo các tiêu chuẩn đề ra này sẽ làm định hướng cho quá trình phát triển công thức viên
Về lựa chọn dạng bào chế là viên nổi giải phóng kéo dài tại dạ dày
Diltiazem hydroclorid thường sử dụng trong các bệnh lý mạn tính, nên thường phải dùng liên tục, dài ngày Dược chất có thời gian bán thải khoảng (6-8 giờ), nên nếu dùng dạng bào chế quy ước sẽ phải dùng 3 – 4 lần/ngày, ảnh hưởng tuân thủ điều trị, dẫn đến giảm hiệu quả sử dụng, vì vậy dạng thuốc giải phóng kéo dài là phù hợp Như đã đề cập ở phần tổng quan, dạng viên diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường chủ yếu ở dạng viên nang cứng chứa pellet kiểm soát giải phóng hoặc viên nang cứng chứa các đơn vị viên nén
60 mg kiểm soát giải phóng [16], [57] Diltiazem hydroclorid có nhiều tính chất phù hợp với hệ kiểm soát giải phóng tại dạ dày như có tính tan tốt ở môi trường pH acid, bền với acid dịch vị và hấp thu tốt ở vị trí đầu ruột non Do đó, hệ kiểm soát giải phóng tại dạ dày chứa diltiazem hydroclorid là một dạng bào chế phù hợp, dạng thuốc lưu giữ và giải phóng tại dạ dày, gần với vùng hấp thu tối ưu là đầu ruột non, làm tăng khả năng hấp thu thuốc [6]
Trong đề tài này, đã thử nghiệm hai hướng nghiên cứu viên nổi tại dạ dày là dạng viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng và viên nổi sinh khí có cấu trúc cốt thân nước và đã xây dựng được công thức viên nổi sinh khí có cấu trúc cốt thân nước Viên nổi giải phóng kéo dài cốt thân nước có kĩ thuật bào chế đơn giản hơn so với viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng, có khả năng nổi nhanh dưới 1 phút và duy trì thời gian nổi trong suốt thời gian thử hoà tan in vitro
Về tiêu chuẩn lựa chọn cho viên nghiên cứu
68 Dược chất khá phù hợp với dạng bào hấp thu tại dạ dày và có rất nhiều nghiên cứu về hệ nổi tại dày với dược chất này, tuy nhiên chưa có dạng viên nổi giải phóng kéo dài lưu hành trên thị trường
Các tiêu chuẩn ban đầu đối với dạng viên nổi được tham khảo từ chuyên luận viên nén trong dược điển Việt Nam V như: Tính chất, độ mài mòn đồng đều khối lượng, định lượng [8], [9] Chỉ tiêu về khả năng nổi được tham khảo thêm từ các bài báo nghiên cứu, và đề ra được chỉ tiêu cho thời gian tiền nổi là dưới 15 phút (là thời gian lưu tối thiểu trong dạ dày) và viên cần phải duy trì khả năng nổi trong suốt quá trình thử hoà tan in vitro Viên cần có thời gian tiền nổi phù hợp, vì thời gian lưu lại dạ dày thường ngắn, và phụ thuộc vào từng người [5] Do đó nghiên cứu đưa ra thời gian tiền nổi là 15 phút là thời gian viên nổi trên bề mặt dịch vị Ngoài ra, viên cần có kích thước đủ lớn để không bị tống qua môn vị xuống đường tiêu hoá bên dưới
Về lựa chọn phương pháp thử hoà tan
Dược điển Mỹ có quy định về phép thử hoà tan cho viên nang giải phóng kéo dài diltiazem hydroclorid Nhưng dạng viên nang và viên nổi có cơ chế giải phóng dược chất khác nhau, nên các phép thử độ hoà tan đưa ra trong USP chỉ mang tính chất tham khảo Một số nghiên cứu về viên nổi giải phóng kéo dài diltiazem hydroclorid đã công bố trên thế giới cũng đã áp dụng các phép độ hoà tan của viên nang giải phóng kéo dài cho viên nổi, như trong nghiên cứu viên nổi diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài của Manoj N Gambhire, tác giả đã áp dụng phép thử độ hoà tan số 4 cho viên uống 24 giờ trong chuyên luận viên nang diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài cho nghiên cứu của mình [21] Trong Patent EP 0514814A1 về công thức viên nang giải phóng kéo dài Trong công thức viên đóng nang gồm pellet giải phóng ngay và pellet GPKD Viên được thử độ hoà tan bằng thiết bị cánh khuấy ở môi trường pH 1,2 trong 30 giờ Kết quả thử độ hoà tan tại các thời điểm được thể hiện trong bảng PL4.15, đồ thị GPDC thể hiện trên hình 3.17 Hệ số tương đồng về đồ thị hoà tan giữa viên tối ưu trong nghiên cứu và viên nang GPKD f2 51,74%, cho thấy đồ thị giải phóng dược chất giữa hai công thức là tương đồng Đồ thị giải phóng dược chất của viên nang GPKD có dạng đường gấp khúc là do sự kết hợp của hai thành phần pellet trong công thức viên Viên nang GPKD được thử giải phóng in vivo trên người kết quả cho thấy viên có thể duy trì nồng độ thuốc trong khoảng điều trị trong 24 giờ [58] Các kết quả này đưa ra để làm rõ hơn về lựa chọn phép thử độ hoà tan sử dụng cho nghiên cứu này
69 Hình 3.17 Độ hoà tan của mẫu viên tối ưu và viên nang GPKD
VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NỔI DILTIAZEM
4.2.1 Về kết quả bào chế viên nén nổi bao màng kiểm soát giải phóng
Về công thức viên nhân
Qua đánh giá thử độ hoà tan in vitro, VN2 là mẫu viên nhân được chọn VN1 không được chọn làm viên nhân, vì trong quá trình sàng lọc, nhận thấy rằng viên VN1 có sự tăng kích thước viên (do sử dụng HPMC K100M CR có khả năng hút nước, trương nở), khiến màng bao dễ bục, rách gây bùng liều Hơn nữa nếu chọn VN1, sẽ có 2 yếu tố kiểm soát giải phóng là qua màng bao khuếch tán và qua cốt polyme, do đó có thể khó dự đoán cơ chế giải phóng dược chất chính xác từ viên Trong nghiên cứu của Srisagul Sungthongjeen và cộng sự, nghiên cứu bào chế viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng theophyllin [41], viên nhân được lựa chọn cũng là viên nhân giải phóng ngay, bào chế bằng phương pháp dập thẳng, viên nhân được phủ lên một lớp tá dược sinh khí NaHCO3 và lớp bao kiểm soát giải phóng ngoài cùng
Về đặc tính màng bao kiểm soát giải phóng
Màng bao kiểm soát giải phóng có màng ethyl cellulose, màng bao Eudragit Màng bao Eudragit được lựa chọn, do màng này có một số đặc điểm phù hợp với hệ viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng trong đề tài này như có độ mềm dẻo, đàn hồi cao, giúp viên có khả năng chịu được áp lực do khí CO2 sinh ra từ viên nhân trong quá trình thử hoà tan Màng ethyl cellulose không được sử dụng do màng này có tính chất giòn, đàn hồi kém hơn so với màng bao Eudragit, nên khó có thể duy trì tính nguyên vẹn trong suốt quá trình thử hoà tan, gây nguy cơ bùng liều [35], [59] Ảnh hưởng của độ tăng khối lượng màng bao
T ỉ lệ dược ch ất giải ph ón g (%)
Thời gian (giờ) tối ưu viên nang GPKDGiới hạn dướiGiới hạn trên
70 Độ tăng khối lượng màng bao ở mức 3% khối lượng viên, thì khả năng chịu đựng áp suất do CO2 sinh ra từ viên kém, làm viên bị bục ngay trong quá trình đánh giá thời gian tiền nổi Độ tăng khối lượng màng bao ở mức 7 và 11% đã cải thiện về độ bền màng, màng bao có khả năng đàn hồi tốt trước áp lực từ khí sinh ra từ viên nhân Tuy nhiên, nếu màng bao dày hơn, làm đường đi của dịch môi trường khuếch tán vào trong viên dài hơn, kéo dài thời gian tiền nổi của viên, có thể làm cho viên không đạt thời gian tiền nổi theo yêu cầu Khi khối lượng màng bao tăng lên dẫn đến làm giảm tốc độ giải phóng dược chất, do làm tăng quãng đường khuếch tán dược chất qua màng bao từ viên ra môi trường hòa tan Trong đánh giá ảnh hưởng của độ tăng khối lượng màng bao (đối với công thức màng bao MB1), dù viên được bao dày hơn, nhưng khả năng duy trì hình dạng màng trong suốt quá trình 30 giờ thử hoà tan vẫn chưa đạt được Khối lượng màng bao tăng lên chỉ có tác dụng kiểm soát giải phóng dược chất trong khoảng 6 giờ đầu, sau đó không duy trì được khả năng kiểm soát giải phóng như mong muốn Ảnh hưởng của chất hoá dẻo
Ba chất hoá dẻo đã sử dụng là dibuthyl phthalat (DBP), diethyl phthalat (DEP) và triethyl citrat (TEC) Khi thay đổi thành phần chất hoá dẻo, tính chất màng bao cũng thay đổi Độ bền màng bao được cải thiện đáng kể nhất là khi sử dụng chất hoá dẻo TEC, sau đó đến DEP Nguyên nhân có thể do sự tương hợp thành phần hoá học của chất hoá dẻo với polyme bao màng Màng bao kiểm soát giải phóng sử dụng trong nghiên cứu là màng bao Eudragit RL, có khoảng 10% nhóm chức NH4 + nên thân nước hơn, phù hợp với các chất hoá dẻo có đặc tính thân nước [32] [60] Cho nên, trong 3 chất hoá dẻo sử dụng, TEC cho tính thân nước hơn cả, nên tương hợp với màng bao nhất, làm tăng độ bền màng bao Độ bền màng bao được cải thiện đã làm cho khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên tốt hơn, hiện tượng bùng liều do rách màng đã được cải thiện So với DBP, chất hoá dẻo TEC gây hiện tượng dính viên trong quá trình bao nhiều hơn Ảnh hưởng của lượng tá dược chống dính talc
Sử dụng lượng talc từ 0,3 lên 1,2 g trong công thức màng bao, hiện tượng dính chập viên được khắc phục, tuy nhiên độ hoà tan của viên lại sát với giới hạn dưới ở những thời điểm đầu Do talc là tá dược chống dính, có tính chất sơ nước, khi tăng lượng talc, ảnh hưởng đầu tiên đối với viên là thời gian tiền nổi tăng lên, tiếp đến là làm khả năng kiểm soát giải phóng dược chất trong viên giảm xuống Đề xuất một số hướng bào về viên nổi theo hướng bao màng kiểm soát giải phóng để đạt được độ hoà tan theo yêu cầu
Do độ hoà tan của viên tại những thời điểm đầu thấp, nên có thể tăng độ hoà tan viên tại những thời điểm này bằng cách bao thêm một lớp dược chất bên ngoài lớp màng bao kiểm soát giải phóng Lúc này viên có cấu trúc gồm viên nhân, lớp màng bao kiểm soát giải phóng và lớp dược chất bao ngoài cùng giải phóng ngay Hoặc một hướng cải thiện khác là có thể tiến hành thêm một số khảo sát để điều chỉnh công thức màng bao đạt độ hoà tan yêu cầu Viên nổi bao màng kiểm soát giải phóng vẫn có tiềm năng để tiếp tục cải thiện và phát triển
4.2.2 Về kết quả bào chế viên nén nổi sinh khí có cấu trúc cốt thân nước Ảnh hưởng của loại polyme kiểm soát giải phóng
Diltiazem hydroclorid tan tốt trong nước, nên viên nổi nghiên cứu đã sử dụng polyme thân nước có độ nhớt cao tạo cốt mới mục đích kiểm soát giải phóng dược chất [7] Khi khảo sát các loại polyme kiểm soát giải phóng có độ nhớt khác nhau đã lựa chọn loại polyme có độ nhớt cao nhất là HPMC K100M CR dùng trong công thức, do cần phải duy trì khả năng kiểm soát giải phóng dược chất trong thời gian dài, và polyme có độ nhớt cao có khả năng lưu giữ khí CO2 trong cốt viên tốt hơn, có ý nghĩa trong việc duy trì khả năng nổi của viên Ảnh hưởng của tá dược sinh khí NaHCO 3
Tá dược sinh khí là một thành phần quan trọng đối với hệ nổi, giúp cho viên có được khả năng nổi, và cũng ảnh hưởng tới kết quả giải phóng dược chất của hệ Kết quả khảo sát cho thấy, tá dược sinh khí làm tăng khả năng kiểm soát giải phóng, viên sử dụng lượng đủ lớn giúp viên nổi ổn định, làm diện tích tiếp xúc viên với môi trường hoà tan giảm xuống Ngoài ra, bản chất của diltiazem là độ tan giảm dần trong môi trường acid tới kiềm, NaHCO3 có tính kiềm, cũng góp phần vào làm giảm độ tan của dược chất, dẫn tới giảm tỉ lệ giải phóng dược chất khi tăng lượng NaHCO3 Ảnh hưởng của tá dược độn
Công thức sử dụng lactose có kết quả giải phóng dược chất cao hơn so với các công thức sử dụng Avicel, do lactose là tá dược độn tan trong nước, nên có thể tạo kênh dẫn môi trường thấm sâu vào cấu trúc viên làm dược chất bị hoà tan nhanh hơn Trong khi đó Avicel PH-101 là dẫn chất của cellulose không tan trong nước, khi tiếp xúc với dịch môi trường thử hoà tan, Avicel bị trương nở, lưu giữ lại trong cốt polyme làm cấu trúc cốt viên bền chắc hơn
Nhận thấy rằng, khi lượng độn dùng trong công thức viên nhiều, ảnh hưởng mới thể hiện rõ tới khả năng giải phóng dược chất, còn dùng lượng khoảng dưới 10%, ảnh hưởng này không rõ ràng nữa Mục đích của khảo sát ảnh hưởng tá dược độn là để lựa chọn một
72 loại độn ít ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất của viên Avicel PH-101 được chọn làm tá dược độn, vì tá dược này ít làm ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất khi dùng với lượng ít, trơn chảy tốt hơn lactose, thuận lợi cho quá trình phát triển nâng cấp quy mô giai đoạn sau Ảnh hưởng của lượng polyme
Lượng polyme có ảnh hưởng lớn đến độ hoà tan của viên và có thể ảnh hưởng cả đến tổng thời gian nổi của viên Cụ thể khi dùng với lượng tối thiểu 367 mg, kết quả giải phóng dược chất cao vượt ra ngoài khoảng yêu cầu, do lượng dùng ít, nên chiều dài đường khuếch tán của dược chất ra môi trường hoà tan trong cốt viên ngắn hơn Hơn nữa do lượng dùng ít, nên phải tăng lượng độn Avicel-PH 101 vào để đủ khối lượng viên 1000 mg, tá dược này có tính trương nở, làm tăng khả năng trương nở của viên, góp phần làm tăng tốc độ giải phóng dược chất
Tuy nhiên nếu dùng một lượng nhiều hơn, kết quả giải phóng lại không giảm tỉ lệ nghịch với lượng polyme nữa, mà lại có xu hướng tăng Do khi sử dụng nhiều polyme, viên trương nở nhanh cùng với quá trình CO2 sinh ra từ viên, làm môi trường hoà tan sớm thấm sâu vào cấu trúc viên, làm dược chất trong viên khuếch tán nhanh hơn khỏi cốt viên, dẫn tới tốc độ giải phóng tăng lên Ảnh hưởng của lượng PVP K30
PVP K30 có ảnh hưởng đến kết quả giải phóng với lượng trên 60 mg, còn ở dưới ngưỡng đó kết quả giải phóng gần như tương đương ở các công thức khảo sát Biến PVP K30 này có ảnh hưởng nhiều hơn đến phần quy trình bào chế, khảo sát thực hiện ngoài đánh giá ảnh hưởng tới các chỉ tiêu đầu ra là độ hoà tan và khả năng nổi, yếu tố quy trình cũng được xét đến trong khảo sát này Khi dùng lượng PVP K30 là 60 và 80 mg (chiếm 6 – 8% khối lượng viên), hạt tạo ra chắc, nhưng quá trình nhào ẩm, tạo hạt gặp khó khăn do khối bột dính bết PVP K30 đóng vai trò là tá dược dính trong viên, cách phối hợp tá dược này vào khối bột kép trong quá trình nhào ẩm có thể tạo các kênh dẫn môi trường hoà tan vào viên (do PVP K30 tan trong nước, đóng vai trò tạo kênh cải thiện độ hoà tan trong một số nghiên cứu) Do đó, với những ảnh hưởng trên, PVP K30 được lựa chọn làm 1 biến đầu vào trong phần tối ưu hoá công thức
Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức
Về thiết kế thí nghiệm và phân tích mối tương quan giữa biến đầu vào và biến đầu ra
Sau quá trình sàng lọc công thức và đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần trong công thức tới một số đặc tính của viên Đã chọn ra được 3 biến đầu vào có ảnh hưởng đến
VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NGHIÊN CỨU
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên tối ưu trên 3 lô quy mô 1000 viên/lô ở điều kiện bảo quản dài hạn và lão hoá cấp tốc Kết quả đánh giá cho thấy, trong thời gian 3 tháng theo dõi tất cả các mẫu viên đều đạt yêu cầu về tính chất, hàm lượng, khả năng nổi và độ hòa tan
Tuy nhiên, độ hoà tan của các viên nghiên cứu ở điều kiện lão hoác cấp tốc tăng nhẹ Theo nghiên cứu của Wei-Youh Kuu và cộng sự, khi NaHCO3 bảo quản ở nhiệt độ 40ºC, độ ẩm môi trường cao, sẽ làm tăng nhanh phản ứng chuyển NaHCO3 thành Na2CO3 [62].
2NaHCO3 → Na2CO3 + CO2 + H2O Khí CO2 sinh ra có khả năng tạo các vi lỗ xốp trong viên, làm cấu trúc viên thay đổi, khi thử độ hoà tan, dịch môi trường thấm vào trong cấu trúc viên qua các lỗ xốp này, làm dược chất bị khuếch tán nhanh hơn ra môi trường thử hoà tan, dẫn đến kết quả giải phóng
75 dược chất tăng lên Ngoài ra, CO2 cũng có thể sinh ra khi gốc HCl của DTZ phản ứng tới tá dược sinh khí NaHCO3 trong điều kiện môi trường ẩm, do đó có thể gợi ý bao bì đóng gói phải là vỉ nhôm – nhôm để tránh ẩm trong quá trình bảo quản
Viên cần nghiên cứu thêm về độ ổn định ở điều kiện dài hạn và lão hoá cấp tốc để có thêm dữ liệu đánh giá độ ổn định viên.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Sau thời gian nghiên cứu, đề tài đã thu được một số kết quả như nhau:
1 Đã xác định được chỉ tiêu chất lượng và nghiên cứu tiền công thức
- Một số chỉ tiêu chất lượng trọng yếu được xác định gồm: Định lượng, độ đồng đều khối lượng, thời gian tiền nổi, thời gian nổi, độ hoà tan
- Đã nghiên cứu tiền công thức gồm: Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu diltiazem hydroclorid; đánh giá tương tác – tương kị dược chất và các tá dược
2 Đã xây dựng được công thức viên nén nổi diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài
120 mg theo hướng chất lượng bởi thiết kế (QbDs)
- Đã nghiên cứu bào chế viên nổi giải phóng kéo dài theo 2 hướng, trong đó hướng bào chế viên nổi giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã thành công và đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng đề ra Công thức viên tối ưu có thành phần: Diltiazem hydroclorid 120 mg; HPMC K100M CR 442 mg; NaHCO3: 225 mg; PVP-K30 31,76 mg; Avicel PH-101
136 mg; magnesi stearat 16 mg; talc: 16 mg; Aerosil-200 13 mg; ethanol 96% 0,4 mL; khối lượng trung bình viên 1000 mg Viên bào chế theo công thức tối ưu đạt các chỉ tiêu chất lượng đã đề ra, trong đó viên có thời gian tiền nổi dưới 1 phút, duy trì nổi trong suốt quá trình thử hoà tan in vitro Độ hoà tan tại 6 giờ là 26,70 ± 0,95 %; tại 12 giờ là 50,58 ± 0,25 %; tại 30 giờ là 93,40 ± 2,17 % đạt tiêu chuẩn USP 2023
3 Đã xây dựng được quy trình bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài 120 mg quy mô 1000 viên/lô
- Đã xác định được các thông số quy trình trọng yếu và thẩm định được các thông số đó trên quy mô 1000 viên/lô
- Đã đề xuất được chỉ tiêu chất lượng cơ sở cho viên nén nổi diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài 120 mg
4 Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nghiên cứu
- Đã đánh giá được độ ổn định của viên nghiên cứu ở điều kiện bảo quản dài hạn và lão hoá cấp tốc trong thời gian 3 tháng, các chỉ tiêu chất lượng đánh giá nằm trong khoảng yêu cầu
- Hoàn thiện quy trình bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài 120 mg ở quy mô lớn hơn
- Xây dụng tiêu chuẩn cơ sở cho viên từ các chỉ tiêu chất lượng cơ sở đề xuất và tiếp tục theo dõi độ ổn định của viên nghiên cứu.
