Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn quan tâm đặc biệt gợi ý quý báu PGS TS Nguyễn Đăng Hòa, GS TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS Đàm Thanh Xuân, PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, PGS TS Phạm Ngọc Bùng, PGS TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, PGS.TS Nguyễn Văn Hân… Tôi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế giúp đỡ tơi q trình cơng tác, học tập thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học, Phịng Tổ chức cán tồn thể Bộ mơn, Phịng ban nhà trường, quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cảm ơn phối hợp giúp đỡ cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trình thực đề tài Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt năm qua Hoàng Văn Đức ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC BẢNG .ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 FELODIPIN .3 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lí hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Liều dùng .5 1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipin 1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN .7 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Độ ổn định vật lý 1.2.3 Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vơ định hình 11 1.2.4 Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vơ định hình 12 1.2.5 Một số chất mang dùng hệ phân tán rắn 12 1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 13 1.3 VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 18 1.3.1 Hệ cốt thân nước 18 iii 1.3.2 Cơ chế giải phóng thuốc 18 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose 20 1.3.4 Các nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài 23 1.3.5 Các nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc felodipin 25 1.4 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ 26 1.4.1 Khái niệm 26 1.4.2 QbD nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài 31 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 33 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu .34 2.1.3 Chất chuẩn, thuốc đối chiếu 34 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 35 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.3.1 Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) 35 2.3.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 36 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén 38 2.3.4 Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan độ hòa tan felodipin 39 2.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn .46 2.3.6 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 47 2.3.7 Các phương pháp khác 48 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU 49 3.1.1 Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER 49 iv 3.1.2 Độ hịa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER .50 3.2 HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU 51 3.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN 53 3.2.1 Định lượng felodipin hòa tan in vitro phương pháp UV-VIS 53 3.2.2 Định lượng felodipin phương pháp HPLC 54 3.2.3 Định lượng felodipin hòa tan in vitro HPLC .60 3.2.4 Định lượng felodipin dịch sinh học HPLC – MS/MS 61 3.3 BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN 62 3.3.1 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi 62 3.3.2 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 69 3.3.3 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy 74 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM .79 3.4.1 Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 79 3.4.2 Ứng dụng chất lượng theo thiết kế xây dựng cơng thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài 83 3.4.3 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên .88 3.4.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mơ 1000 viên/lô 91 3.5 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MƠ 10.000 VIÊN/LÔ 95 3.5.1 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô 95 3.5.2 Thẩm định quy trình sản xuất với lơ qui mô 10.000 viên/lô 101 3.6 ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO 102 v 3.6.1 Đề xuất thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD .102 3.6.2 Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài .102 3.7 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC .106 3.7.1 Đánh giá tương đương in vitro viên môi trường pH1,2, pH4,5 pH6,5 106 3.7.2 Đánh giá động học giải phóng thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu 107 3.7.3 Đánh giá tương đương sinh học in vivo viên người tình nguyện so sánh với thuốc đối chiếu 108 CHƯƠNG BÀN LUẬN 114 4.1 Về phương pháp định lượng felodipin 114 4.2 Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin 117 4.3 Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước 129 4.4 Về nghiên cứu xây dựng thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.000 viên/lô .139 4.5 Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước 142 4.6 Về đánh giá tương đương sinh học viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu .144 4.7 So sánh kết đề tài nghiên cứu với nghiên cứu công bố .147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 151 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ .152 TÀI LIỆU THAM KHẢO .153 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AIC ASD AUC AUMC BCS BP CM CMAs CPPs CQAs DĐVN DSC EP FbD FDP FTIR GLP GMP HHVL HME HPLC HPMC HPTR Akaike Information Criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion) Area under curve (Diện tích đường cong nồng độ – thời gian) Area under moment curve (Diện tích đường cong nồng độ x thời gian – thời gian) Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutical classification system) British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Chất mang Critical material attributes (Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) Critical process parameters (Các thơng số quy trình quan trọng) Critical quality attributes (Các thuộc tính chất lượng quan trọng) Dược điển Việt Nam Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) Formulation by Design (Xây dựng công thức theo thiết kế) Felodipin (Fourier transform infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier) Good Laboratory Practice (Thực hành thí nghiệm tốt ) Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt) Hỗn hợp vật lý Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy) High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hydroxy propyl methyl cellulose Hệ phân tán rắn vii ICH IVIVC LLOQ LQC MQC MRT QbD QbT QCS QRM QTPP PLX POE PVP SEM TGA US FDA International Conference on Harmonization (Hiệp hội hòa hợp quốc tế) In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương đương độ hòa tan tương đương sinh học) Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) Low quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp) Middle quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình) Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra) Quality control sample (Mẫu kiểm tra) Quality risk management (Quản lý rủi ro chất lượng) Quality target product profile (Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm) Poloxame Polyoxyethylen Polyvinyl pyrrolidon Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) Thermo gravimetric analysis (Phân tích trọng lượng nhiệt) The United States Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Mỹ) USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) XRD X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ ổn định felodipin nguyên liệu nhiệt Bảng 1.2 Một số thuốc GPKD chứa felodipin có thị trường Bảng 2.3 Nguyên liệu hóa chất 33 Bảng 2.4 Danh mục thiết bị nghiên cứu 34 Bảng 2.5 Điều kiện khối phổ định lượng felodipin dịch sinh học 43 Bảng 2.6 Chất chuẩn định lượng felodipin dịch sinh học .43 Bảng 2.7 Tương quan số Carr tính chất trơn chảy hạt/bột 47 Bảng 3.8 Độ hòa tan thuốc đối chiếu (n=12, X ) 50 Bảng 3.9 Tóm tắt động học giải phóng thuốc đối chiếu 50 Bảng 3.10 Hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén felodipin GPKD 5,0 mg 51 Bảng 3.11 Hồ sơ mục tiêu chất lượng HPTR felodipin 52 Bảng 3.12 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng 363,2 nm .53 Bảng 3.13 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng 363,2nm 54 Bảng 3.14 Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định độ đặc hiệu 55 Bảng 3.15 Kết khảo sát độ tích hợp hệ thống sắc ký 55 Bảng 3.16 Kết khảo sát tính tuyến tính phương pháp 56 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ phương pháp 57 Bảng 3.18 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 57 Bảng 3.19 Độ xác trung gian phương pháp định lượng felodipin 58 Bảng 3.20 Tóm tắt kết thẩm định định tính, định lượng felodipin phương pháp HPLC 59 Bảng 3.21 Kết thẩm định phương pháp định lượng felodipin hòa tan HPLC 60 Bảng 3.22 Tóm tắt kết thẩm định phương pháp định lượng felodipin dịch sinh học HPLC – MS/MS 61 Bảng 3.23 Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi 62 Bảng 3.24 Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi 68 ix Bảng 3.25 Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 69 Bảng 3.26 Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 73 Bảng 3.27 % FDP hòa tan từ HPTR tối ưu phương pháp phun sấy .73 Bảng 3.28 Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy 74 Bảng 3.29 Sàng lọc cơng thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy 77 Bảng 3.30 Bảng tổng hợp kết đánh giá độ tan định lượng HPTR 78 Bảng 3.31 Sàng lọc công thức viên nén FDP GPKD .79 Bảng 3.32 Kí hiệu mức biến đầu vào 83 Bảng 3.33 Kí hiệu yêu cầu biến đầu 83 Bảng 3.34 % GPDC từ viên bào chế theo công thức thiết kế (n=3, 𝐗) .83 Bảng 3.35 Kết kiểm soát số tiêu chất lượng trình bào chế viên đề xuất yêu cầu chất lượng 87 Bảng 3.36 Giải phóng FDP từ viên công thức tối ưu (n=12, X ± SD) 87 Bảng 3.37 Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến GPDC từ viên 88 Bảng 3.38 Lực gây vỡ viên % felodipin giải phóng từ viên trần viên bao 90 Bảng 3.39 Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg .91 Bảng 3.40 Công thức kết đánh giá ảnh hưởng tá dược độn 91 Bảng 3.41 Kết đánh giá ảnh hưởng tá trơn 92 Bảng 3.42 Khảo sát quy trình bào chế viên nén quy mô 1000 viên/lô 93 Bảng 3.43 Các thơng số q trình bao viên .94 Bảng 3.44 Đánh giá chất lượng viên nén GPKD sau bao 94 Bảng 3.45 Khảo sát thông số kỹ thuật trình bào chế hệ phân tán rắn 95 Bảng 3.46 Bảng đánh giá chất lượng HPTR bào chế .96 Bảng 3.47 Độ phân tán hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 1) .97 Bảng 3.48 Độ đồng hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 2, lô 3) 97 Bảng 3.49 Độ phân tán hàm lượng felodipin mẫu cốm dập viên 98 Bảng 3.50 Tỷ trọng biểu kiến khối bột 98 Bảng 3.51 Tỷ trọng biểu kiến, tỉ trọng thô số Carr hạt 98 Bảng 3.52 Khối lượng trung bình viên trình dập .99 Bảng 3.53 % giải phóng dược chất từ viên nhân lơ 99 x Bảng 3.54 % giải phóng dược chất từ viên nhân lơ 99 Bảng 3.55 % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 99 Bảng 3.56 Độ cứng mẫu viên 99 Bảng 3.57 Độ tăng khối lượng màng phim 100 Bảng 3.58 Độ hòa tan dược chất từ mẫu viên lô 100 Bảng 3.59 Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn felodipin 101 Bảng 3.60 Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm bột viên lô sản xuất 101 Bảng 3.61 Kết giải phóng FDP từ viên nhân lô 101 Bảng 3.62 Lực gây vỡ viên giải phóng dược chất từ viên bao phim 101 Bảng 3.63 Kết theo dõi độ ổn định Lô 1, (n=3; X  SD ) .102 Bảng 3.64 Kết theo dõi độ ổn định Lô (n=3; X  SD ) 103 Bảng 3.65 Kết theo dõi độ ổn định Lô (n=3; X  SD ) 103 Bảng 3.66 Kết theo dõi độ ổn định độ hòa tan (n=12, X ) 104 Bảng 3.67 Dữ liệu giải phóng mơi trường pH khác (n=12; X ) 106 Bảng 3.68 Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu viên đối chiếu 107 Bảng 3.69 Một số thông số dược động học NTN sau uống thuốc Thử .109 Bảng 3.70 Một số thông số dược động học NTN sau uống thuốc Chứng 109 Bảng 3.71 Phân tích phương sai giá trị Cmax 110 Bảng 3.72 Phân tích phương sai giá trị AUC0-t 110 Bảng 3.73 Phân tích phương sai giá trị AUC0-∞ 111 Bảng 3.74 Phân tích phương sai giá trị MRT 111 Bảng 3.75 Kết so sánh giá trị Tmax mẫu T R kiểm định phi tham số Wilcoxon 111 Bảng 3.76 So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số .112 Bảng 3.77 Các thông số dược động học trung bình (n=12) 112 Bảng 3.78 Tóm tắt số liệu so sánh SKD 113 xi PLX Manitol Hình thức Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Độ đồng hàm lượng Thấp Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình Hình thức Cao Tính tan Thấp Khi bổ sung manitol, HPTR có dạng cầu trịn hơn, bề mặt trơn nhẵn, tiểu phân rời, xu hướng bị bết dính Manitol ảnh hưởng đến độ hòa tan đầu tiên, sau manitol ảnh hưởng đến độ hịa tan HPTR Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Thấp Khi bổ sung PLX HPTR với tỷ lệ khác nhau, trình điều chế thể chất HPTR khơng có khác biệt Với tỷ lệ làm tăng độ hịa tan FDP Khơng tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Thấp FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình Cao Trong phương pháp phun sấy, đặc tính vật lý HPTR ảnh hưởng lớn cơng thức qui trình Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ tan, độ hòa tan FDP từ mẫu HPTR tăng so với FDP nguyên liệu Q trình bào chế FDP khơng bị ảnh hưởng dung môi/ nhiệt độ Độ đồng hàm lượng Thấp HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy đạt độ đồng hàm lượng tất HPTR khảo sát Dạng thù hình Cao FDP HPTR tồn dạng vơ định hình so với FDP ngun liệu dạng tinh thể Phương Hình thức pháp bào chế PL-85 Bảng PL9.11 Cập nhật nguy ảnh hưởng đến chất lượng HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy sau nghiên cứu Yếu tố ảnh hưởng PVP K30 Thuộc tính chất lượng quan trọng Hình thức Tính tan Định lượng PEG 4000 Độ đồng HL Dạng thù hình Hình thức Tính tan PEG 6000 PLX Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy Trung bình Cao Thấp HPTR tương đối ổn định đặc tính vật lý thay đổi tỷ lệ chất mang Khi bổ sung PVP K30 làm tăng độ hòa tan FDP Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Trên phổ nhiễu xạ tia X DSC mẫu HPTR, FDP tồn dạng vô định hình Trong khoảng tỷ lệ 1:2 – 1:5, HPTR tương đối ổn định đặc tính vật lý Mức độ cải thiện độ hòa tan FDP hai chất mang gần nhau, FDP cải thiện tính tan rõ rệt tăng dần theo tỷ lệ chất mang Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vô định hình Khi thay đổi tỷ lệ PLX HPTR, q trình điều chế đặc tính vật lý HPTR khơng có khác biệt Với tỷ lệ làm tăng độ tan độ hòa tan dược chất, kể HHVL Tuy nhiên, tỷ lệ PLX từ trở lên độ hịa tan FDP khơng tăng nhanh khoảng tỷ lệ PLX Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy cho hình thức đáp ứng mục tiêu với tất HPTR khảo sát Độ tan, độ hòa tan FDP từ mẫu HPTR tăng so với FDP nguyên liệu Quá trình bào chế FDP không bị ảnh hưởng dung môi/ nhiệt độ HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy đạt độ đồng hàm lượng tất HPTR khảo sát FDP HPTR tồn dạng vô định hình so với FDP nguyên liệu dạng tinh thể Thấp Trung bình Trung bình Trung bình Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Hình thức Thấp Trung bình Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Phương Hình thức pháp bào chế Tính tan Thấp Thấp Trung bình Cao Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Thấp Cao PL-86 Bảng PL9.12 Nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR Thuộc tính Thành phần cơng thức chất lượng Đun nóng Phân tán Phân tán Làm lạnh Nghiền quan trọng chảy DC PVP Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Cao Cao Thấp Cao Cao Cao Cao Cao Cao Cao Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Cao Cao Thấp Bảng PL9.13 Mô tả nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR Các yếu Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ tố ảnh chất lượng ảnh hưởng HPTR quan hưởng trọng Đun Hình thức Thấp Giai đoạn đun nóng chảy giai đoạn ban đầu nóng tạo hỗn hợp chất mang nóng chảy, chưa có Tính tan chảy FDP nên chưa ảnh hưởng đến chất lượng Định lượng HPTR Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Phân tán Hình thức Thấp Giai đoạn phân tán dược chất hỗn DC hợp nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý HPTR Tính tan Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán đồng FDP đặc tính hịa tan, trộn lẫn FDP hỗn hợp chất mang nóng chảy Định lượng Cao Dược chất chịu tác động nhiệt độ cao, nên ảnh hưởng đến độ ổn định nhiệt FDP Độ đồng Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán hàm lượng dược chất hay không HPTR Dạng thù Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán hình đồng FDP đặc tính hịa tan, trộn lẫn FDP hỗn hợp chất mang nóng chảy nên ảnh hưởng đến dạng kết tinh/ vơ định hình HPTR Phân tán Hình thức Thấp Giai đoạn phân tán PVP hỗn hợp PVP nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý K30 HPTR PL-87 Làm lạnh Nghiền Tính tan Cao Định lượng Cao Độ đồng Cao hàm lượng Dạng thù Cao hình Hình thức Cao Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Hình thức Thấp Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến hình thành liên kết hydro PVP FDP nên ảnh hưởng đến tính tan Dược chất tiếp tục chịu tác động nhiệt độ cao, nên ảnh hưởng đến độ ổn định nhiệt FDP Phân tán thêm chất mang vào HPTR nên ảnh hưởng đến độ đồng hàm lượng Liên quan đến hình thành liên kết hydro PVP FDP tương tác liên phân tử HPTR Là giai đoạn quan trọng, tùy theo tốc độ làm lạnh mà có kết HPTR dạng vơ định hình/ kết tinh nên ảnh hưởng đến tồn thuộc tính chất lượng HPTR Giai đoạn nghiền tác động học đến HPTR ảnh hưởng đến thuộc tính chất lượng HPTR xác định mục tiêu phân bố kích thước hạt HPTR qua cỡ rây xác định Bảng PL9.14 Cập nhật nguy thơng số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR sau nghiên cứu Các Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy yếu tố chất lượng ảnh ảnh HPTR quan hưởng hưởng trọng Đun Hình thức Thấp PEG, PLX có nhiệt độ nóng chảy thấp (50nóng 58oC), nhiên để chảy lỏng hồn tồn nâng Tính tan chảy nhiệt độ lên 70 0C, thời gian 30 phút Định lượng (30phú Độ đồng chất mang nóng chảy hoàn toàn thành hỗn hợp t) chất lỏng hàm lượng Dạng thù hình Phân Hình thức Thấp FDP trộn lẫn hịa tan hồn tồn hỗn tán DC hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy (khuấy thời gian 30 phút 70 0C nên giai đoạn 55 v/p, ảnh hưởng đến hình thức HPTR o 70 C) Tính tan Cao FDP dược chất có khả hình thành thủy tinh (glass-forming ability-GFA) cao nên dễ đạt trạng thái vơ định hình có nhóm PL-88 Định lượng Thấp Độ đồng hàm lượng Thấp Dạng thù hình Thấp Hình thức Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ đồng hàm lượng Thấp Dạng thù hình Thấp Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Nghiền Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Phân tán PVP (khuấy 55 v/p, 70oC) Làm lạnh (010oC) Thấp chức có liên kết quay bào chế HPTR với polyme Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng khả phân tán đồng FDP với chất mang FDP chịu tác động nhiệt độ 70 0C 30 phút, FDP dược chất bền với nhiệt nên khơng bị phân hủy FDP hịa tan hoàn toàn hỗn hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy nên đảm bảo độ đồng hàm lượng HPTR FDP hịa tan hồn tồn hỗn hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy nên giai đoạn ảnh hưởng đến thuộc tính kết tinh/ vơ định hình FDP PVP phân tán, hịa tan hỗn hợp nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý HPTR Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến hình thành liên kết hydro PVP FDP điều kiện nóng chảy nên ảnh hưởng đến tính tan FDP chịu tác động nhiệt độ 70 0C 30 phút, FDP dược chất bền với nhiệt nên không bị phân hủy Phân tán tạo thành hỗn hợp nóng chảy chứa FDP chất mang, chất diện hoạt nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP hịa tan hồn tồn hỗn hợp chất mang nóng chảy nên giai đoạn ảnh hưởng đến thuộc tính kết tinh/ vơ định hình FDP Quá trình làm lạnh nhanh (0-10oC) 30 phút góp phần làm ổn định nhiệt động lực học tạo thành HPTR vơ định hình mà khơng q đột ngột để xảy phân hủy dược chất Giai đoạn nghiền tác động học đến HPTR ảnh hưởng đến thuộc tính chất lượng HPTR xác định mục tiêu phân bố kích thước hạt HPTR qua cỡ rây 250 PL-89 Phụ lục 9.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén Bảng PL9.15 Nhận định ban đầu nguy ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Thuộc tính Thành phần công thức chất lượng HPTR Tá dược Tá dược Tá dược Công thức quan trọng cốt độn trơn màng bao Thuộc tính Trung Cao Cao Cao Cao vật lý bình Định lượng Cao Trung Trung Cao Thấp bình bình Độ đồng Cao Cao Cao Cao Thấp hàm lượng Độ hịa tan Cao Cao Cao Cao Trung bình Bảng PL9.16 Mô tả nhận định ban đầu nguy ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Các yếu tố ảnh hưởng HPTR Thuộc tính chất lượng HPTR quan trọng Mức ảnh hưởng Thuộc tính vật lý Trung Trong cơng thức qui trình HPTR cố bình định 50mg, chiếm 22% khối lượng viên Do ảnh hưởng trung bình đến đặc tính vật lý viên nén Cao HPTR yếu tố trực tiếp liên quan đến hàm lượng FDP viên Cao HPTR chứa dược chất FDP yếu tố trực tiếp liên quan đến độ đồng hàm lượng Cao HPTR yếu tố trực tiếp liên quan độ hòa tan FDP viên Cao Tá dược cốt chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên Trung Tá dược cốt không tương kỵ với FDP, bình có có vai trị kiểm sốt giải phóng Cao Tá dược cốt chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên trung bình, liên quan trực tiếp đến độ nén, độ trơn chảy khối bột Cao Yếu tố kiểm sốt giải phóng thuốc, FDP điều chế dạng HPTR dễ tan, nên polyme kiểm sốt giải phóng thuốc yếu tố trọng yếu Cao Tá dược độn chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hòa tan Tá dược cốt Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hịa tan Tá dược độn Thuộc tính vật lý (kích cỡ, khả bẻ đơi) Minh chứng làm rõ PL-90 Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hịa tan Tá dược trơn Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hòa tan Màng bao Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hịa tan Trung Tá dược độn khơng tương kỵ với FDP, tham bình gia kiểm sốt giải phóng dược chất Cao Tá dược độn chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên, liên quan trực tiếp đến độ nén, độ trơn chảy khối bột Cao Tá dược độn tham gia chế giải phóng thuốc chế làm tăng tính thấm nước, tạo vi mao quản Cao Tá dược trơn liên quan đến hình thức viên bóng đẹp, chống dính chày cối, yếu tố trực tiếp cải thiện hình thức viên Cao Tá dược trơn không tương kỵ với FDP liên quan trực tiếp đến độ đồng hàm lượng Cao Là yếu tố trực tiếp liên quan đến khả trơn chảy khối bột, giúp đạt độ đồng Cao Các tá dược trơn sơ nước nên có khả làm giảm độ hòa tan FDP Cao Bao phim bảo vệ viên chiếm khối lượng khoảng 4-5%, làm tăng độ cứng viên, liên quan trực tiếp đến hình thức viên Thấp Màng bao phim không tương kỵ với FDP Thấp Màng bao phim không tương kỵ với FDP Cao Màng bao ảnh hưởng đến độ hòa thời điểm đầu làm giảm hòa tan FDP Bảng PL9.17 Cập nhật nguy tá dược cốt ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các yếu tố ảnh hưởng HPMC K4M HPMC E4M HPMC E15LV Thuộc tính chất lượng HPTR quan trọng Độ hòa tan Mức ảnh hưởng Minh chứng làm rõ Cao Độ hòa tan Cao Độ hòa tan Cao E4M phối hợp với K4M độ hòa tan thấp, giảm mạnh so với viên có E4M Khi thay đổi tỷ lệ cốt E4M khoảng (2535%) độ hòa tan thay đổi lớn Trong khoảng nghiên cứu, hàm lượng E4M tăng dần giải phóng dược chất chậm dần mức độ ảnh hưởng gấp đôi E15LV Khi phối hợp 5% E15LV với 25-35% E4M, độ hịa tan cơng thức tăng nhanh Trong khoảng nghiên cứu, hàm lượng E15LV tăng dần giải phóng dược chất chậm dần PL-91 Bảng PL9.18 Cập nhật nguy tá dược độn ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các yếu tố Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ ảnh hưởng chất lượng ảnh HPTR quan hưởng trọng Lactose Độ hịa tan Cao Cơng thức viên với tỷ lệ tá dược độn monohydrat lactose monohydrat Avicel khác nhau, cho độ hịa tan mơ hình giải phóng thay đổi nhiều Avicel Độ hòa tan Cao Thay lactose monohydrat Avicel, độ cứng viên cải thiện, lực gây vỡ viên tăng đáng kể, nhiên độ hòa tan mơ hình giải phóng khó kiểm sốt Lactose Độ hòa tan Cao Khi thay lactose monohydrat lactose khan khan, độ cứng viên, độ trơn chảy khả chịu nén khối bột tốt độ hòa tan thời điểm đạt yêu cầu mục tiêu, mơ hình giải phóng thuốc gần với thuốc đối chiếu Plendil Bảng PL9.19 Cập nhật nguy tá dược trơn, màng bao ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các Thuộc tính chất Mức Minh chứng làm rõ yếu tố lượng HPTR ảnh ảnh quan trọng hưởng hưởng Magiesi Độ hòa tan Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn Aerosil, stearat magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1-2,5%) Aerosil tăng dần tỷ lệ tá dược trơn khối cốm trơn Talc chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức viên độ hịa tan khơng thay đổi Màng Độ hịa tan Thấp Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% bao khối lượng viên lực gây vỡ viên tăng từ 45,4 lên 66,8 N Viên bao phim có hình thức đẹp, ổn định chất lượng trình bảo quản màng bao khơng ảnh hưởng đến giải phóng dược chất PL-92 Bảng PL9.20 Cập nhật giảm nguy công thức ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các Thuộc tính chất Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy yếu tố lượng HPTR ảnh ảnh quan trọng hưởng hưởng HPTR Thuộc tính vật Thấp Trong cơng thức qui trình HPTR cố định lý 50mg, chiếm 22% khối lượng viên Công thức Định lượng Thấp tối ưu hóa tiêu để đảm Độ đồng Thấp bảo độ trơn chảy khối bột Ngoài ra, FDP hệ phân tán rắn cải thiện độ tan hàm lượng Độ hòa tan Thấp ổn định chất lượng HPTR trình dập viên bảo quản nên làm biến đổi độ hịa tan viên nén Tá Thuộc tính vật Thấp Tá dược cốt polyme HPMC E4M, E15LV dược lý ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý viên cốt Định lượng Thấp Cơng thức tối ưu hóa tiêu Độ đồng Thấp để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ảnh hưởng hàm lượng Độ hòa tan Cao Là yếu tố kiểm sốt độ hịa tan, kết nghiên cứu cho thấy thay đổi loại tỷ lệ cốt ảnh hưởng lớn đến độ hịa tan Tá Thuộc tính vật Cao Khi thay đổi tá dược độn độ cứng viên, độ dược lý (kích cỡ, khả trơn chảy khả chịu nén khối bột độn bẻ đôi) thay đổi Định lượng Thấp Công thức tối ưu hóa tiêu Độ đồng Thấp để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ảnh hưởng hàm lượng Độ hịa tan Cao Khi thay đổi tá dược độn độ hịa tan mơ hình giải phóng thuốc thay đổi nhiều Tá Thuộc tính vật Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn nghiên cứu dược lý Aerosil, magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1trơn 2,5%) thay đổi tỷ lệ tá dược trơn khối cốm Định lượng trơn chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức Độ đồng viên, định lượng, độ đồng hàm lượng hàm lượng độ hịa tan khơng thay đổi Độ hịa tan Màng Thuộc tính vật Cao Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% bao lý khối lượng viên lực gây vỡ viên tăng từ 45,4 lên 66,8 N Định lượng Thấp Màng bao không ảnh hưởng đến định lượng độ đồng hàm lượng thành phần Độ đồng màng bao không tương kỵ với FDP Kết hàm lượng nghiên cứu cho thấy màng bao không ảnh Độ hịa tan hưởng đến giải phóng dược chất PL-93 Phụ lục 9.4 Xây dựng qui trình bào chế viên nén Bảng PL9.21 Nhận định ban đầu nguy thông số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Thuộc tính Giai đoạn qui trình chất lượng Trộn đồng Trộn hồn Dập viên Bao phim Đóng gói quan trọng tất Thuộc tính Thấp Thấp Cao Cao Thấp vật lý Định lượng Trung bình Trung bình Cao Thấp Thấp Độ đồng Cao Cao Cao Thấp Thấp hàm lượng Độ hịa tan Trung bình Trung bình Cao Trung bình Thấp Bảng PL9.22 Mơ tả nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Các Thuộc Mức Minh chứng làm rõ yếu tố tính chất ảnh ảnh lượng hưởng hưởng quan trọng Trộn Thuộc Thấp Giai đoạn trộn đồng ảnh hưởng đến đồng tính vật lý đồng khối bột Tuy nhiên, nguy ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) xem thấp Định Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan đến đồng lượng bình khối bột ảnh hưởng đến định lượng Tuy nhiên, khối bột cần đạt tiêu yêu cầu phát triển công thức nên nguy giảm thiểu, nguy ảnh hưởng trung bình Độ đồng Cao Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến hàm đồng khối bột, yếu tố ảnh hưởng đến lượng độ đồng hàm lượng, nguy ảnh hưởng cao Độ hòa Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến tan bình đồng khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá độn, nguy ảnh hưởng trung bình Trộn Thuộc Thấp Giai đoạn trộn hồn tất ảnh hưởng đến hồn tính vật lý đồng khối bột Tuy nhiên, nguy ảnh hưởng tất đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) xem thấp Định Trung Giai đoạn trộn hoàn tất liên quan đến đồng lượng bình khối bột ảnh hưởng đến định lượng Tuy nhiên, khối bột cần đạt tiêu yêu cầu phát triển cơng thức nên nguy giảm thiểu, nguy ảnh hưởng trung bình PL-94 Độ đồng hàm lượng Dập viên Bao phim Đóng gói Giai đoạn trộn hoàn tất liên quan trực tiếp đến đồng khối bột, yếu tố ảnh hưởng đến độ đồng hàm lượng, nguy ảnh hưởng cao Độ hòa Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến tan bình đồng khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá độn, tá dược trơn, nguy ảnh hưởng đến độ hịa tan trung bình Thuộc Cao Kích cỡ chày cối, lực dập tốc độ dập ảnh hưởng tính vật lý trực tiếp đến viên nén Định Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên lượng có nguy bị gián đoạn Ngồi ra, tốc độ chảy khối bột tốc độ dập viên ảnh hưởng Do đó, xây dựng công thức tối ưu để đạt độ trơn chảy nguy từ giai đoạn dập viên đến định lượng cao Độ đồng Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên hàm có nguy bị gián đoạn Ngoài ra, tốc độ chảy khối lượng bột tốc độ dập viên ảnh hưởng Do đó, nguy từ giai đoạn dập viên đến độ đồng cao Độ hòa Cao Lực dập, tốc độ dập ảnh hưởng trực tiếp đến cấu tan trúc viên liên quan đến khả giải phóng dược chất Thuộc Cao Giai đoạn bao phim liên quan trực tiếp đến hình tính vật lý thức viên, làm tăng độ cứng nên nguy ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý cao Định Thấp FDP dược chất bền với nhiệt nên thông số lượng qui trình bao phim ảnh hưởng đến định lượng Độ đồng Thấp FDP dược chất bền với nhiệt nên thơng số hàm qui trình bao phim ảnh hưởng đến độ đồng lượng hàm lượng Độ hòa Trung Giai đoạn bao phim nhiệt độ 50-55oC nên có khả tan bình ảnh hưởng đến số tá dược có nhiệt nóng chảy thấp làm ảnh hưởng đến độ hòa tan Thuộc Thấp Giai đoạn đóng gói sơ cấp (dập vỉ, đóng lọ) thứ tính vật lý cấp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm Định Thấp lượng Độ đồng Thấp hàm lượng Độ hòa Thấp tan Cao PL-95 Bảng PL9.23 Cập nhật nguy thơng số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy chất lượng ảnh quan trọng hưởng Thuộc tính Thấp Trộn đồng 15 phút máy trộn lập vật lý phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng Định lượng Thấp lô đạt yêu cầu CV < 2% Độ đồng Thấp Các lô đạt yêu cầu định lượng, độ đồng hàm lượng/ khối lượng Công thức viên tối ưu lựa chọn hàm lượng Độ hòa tan Thấp dễ dàng đảm bảo độ đồng khối bột Do đó, giai đoạn khơng ảnh hưởng đến độ hịa tan Trộn hồn Thuộc tính Thấp Giai đoạn trộn hồn tất phút máy trộn tất vật lý lập phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng (5 phút) Định lượng Thấp lô CV