Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc 1.1.3 Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm sốt giải phóng 13 1.2 TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID 20 1.2.1 Công thức hóa học 20 1.2.2 Tính chất lý hố 20 1.2.3 Dƣợc động học 20 1.2.4 Tác dụng dƣợc lý chế tác dụng .21 1.2.5 Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng 22 1.2.6 Tác dụng không mong muốn 22 1.2.7 Chống định 23 1.2.8 Một số chế phẩm glipizid thị trƣờng 23 1.2.9 Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid 23 1.2.10 Một số nghiên cứu hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid 24 1.3 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .27 1.3.1 Một số nghiên cứu đánh giá khả giải phóng in vitro viên glipizid 27 1.3.2 Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid dịch sinh học 29 1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo viên glipizid .34 CHƢƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 38 2.1.1 Nguyên liệu 38 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 39 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử chất chuẩn 40 2.1.4 Động vật thí nghiệm .40 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 40 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 40 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng 44 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .51 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD chó thí nghiệm 51 2.2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 57 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID 58 3.1.1 Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại 58 3.1.2 Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 60 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 64 3.2.1 Kết đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu 64 3.2.2 Kết xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 65 3.2.3 Kết xây dựng cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc 86 3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 10 000 VIÊN/LƠ 98 3.3.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD .98 3.3.2 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài 100 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 115 3.4.1 Kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở 115 3.5.2 Đánh giá độ ổn định 119 3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 121 3.5.1 Kết đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu 121 3.5.2 Xây dựng thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó 122 3.5.3 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm 130 CHƢƠNG BÀN LUẬN 137 4.1 VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 137 4.1.1 Về lựa chọn dạng bào chế 137 4.1.2 Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 138 4.1.3 Về xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 148 4.2 VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUI MƠ 10000 VIÊN 155 4.2.1 Giai đoạn trộn khô 155 4.2.2 Giai đoạn nhào ẩm 157 4.2.3 Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt 158 4.2.4 Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 159 4.2.5 Giai đoạn dập viên 160 4.2.6 Về trình bao màng kiểm sốt giải phóng 160 4.3 VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 163 4.3.1 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng 163 4.3.2 Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định 164 4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 164 4.4.1 Về đánh giá sinh khả dụng in vitro so sánh với viên đối chiếu 164 4.4.2 Về xây dựng thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó phƣơng pháp HPLC 165 4.4.3 Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài 166 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 170 KẾT LUẬN 170 ĐỀ XUẤT 171 DANH SÁCH CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ASTT Áp suất thẩm thẩu CA Cellulose acetat DC Dƣợc chất FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dƣợc phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (high performace liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) IVIVC Tƣơng quan in vitro- in vivo LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) MgSt Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu (Ultra performance liquid chromatoghraphy) WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa glipizid thị trƣờng 23 Bảng 1.2 Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid dịch sinh học 30 Bảng 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 38 Bảng 2.2 Các thiết bị dùng nghiên cứu 39 Bảng 2.3 Mơ hình thử thuốc chó thí nghiệm 55 Bảng 3.1 Độ hấp thụ dung dịch glipizid đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 58 Bảng 3.2 Kết phù hợp phƣơng pháp sắc ký .60 Bảng 3.3 Sự phụ thuộc tuyến tính nồng độ glipizid diện tích pic .61 Bảng 3.4 Độ lặp lại phƣơng pháp định lƣợng HPLC .62 Bảng 3.5 Độ phƣơng pháp HPLC 63 Bảng 3.6 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 64 Bảng 3.7 Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác 66 Bảng 3.8 Cơng thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác 67 Bảng 3.9 Cơng thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác 70 Bảng 3.10 Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác 71 Bảng 3.11 Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác 73 Bảng 3.12 Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ Aerosil 74 Bảng 3.13 Độ cứng viên glipizid với lực dập khác 75 Bảng 3.14 Biến độc lập khoảng biến thiên 76 Bảng 3.15 Thiết kế thí nghiệm kết biến phụ thuộc 77 Bảng 3.16 Giá trị R2 luyện cho biến đầu vào 78 Bảng 3.17 Giá trị đầu phần mềm dự đoán .81 Bảng 3.18 Kết đánh giá số tiêu chất lƣợng 82 Bảng 3.19 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên lô quy mô 1000 viên 82 Bảng 3.20 Tỷ lệ % glipizid giải phóng viên cốt viên đối chiếu môi trƣờng pH khác .84 Bảng 3.21 Công thức màng bao viên có loại polyme khác .87 Bảng 3.22 Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác .88 Bảng 3.23 Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác 89 Bảng 3.24 Cơng thức màng bao viên có loại lƣợng chất hóa dẻo khác 90 Bảng 3.25 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày khác 93 Bảng 3.26 Tỷ lệ % glipizid giải phóng viên bao 95 Bảng 3.27 Mơ hình động học giải phóng viên bao, viên cốt viên đối chiếu 97 Bảng 3.28 Công thức lô 10 000 viên/lô 98 Bảng 3.29 Các nguy gây ổn định đến quy trình bào chế 100 Bảng 3.30 Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định 101 Bảng 3.31 Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu 102 Bảng 3.32 Bảng kết độ phân tán hàm lƣợng glipizid lô thời điểm trộn 103 Bảng 3.33 Kết khảo sát tốc độ quay máy nhào trộn cao tốc 105 Bảng 3.34 Độ ẩm hạt (%) với thời gian sấy khác 107 Bảng 3.35 Độ phân tán hàm lƣợng giai đoạn trộn tá dƣợc trơn lô 108 Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lƣợng lô lô giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 108 Bảng 3.37 Phân bố kích thƣớc hạt quy mô 10 000 viên 109 Bảng 3.38 Đặc tính viên thời điểm với tốc độ dập vịng/phút 110 Bảng 3.39 Lựa chọn thơng số bao máy bao phim 111 Bảng 3.40 Khối lƣợng trung bình viên sau bao lô 113 Bảng 3.41 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ lơ theo thời gian 114 Bảng 3.42 Tiêu chuẩn hạt glipizid giải phóng kéo dài (TB±SD) 115 Bảng 3.43 Độ đồng khối lƣợng lô 116 Bảng 3.44 Lực gây vỡ viên lô bào chế 116 Bảng 3.45 Kết độ hịa tan lơ sản xuất 116 Bảng 3.46 Hàm lƣợng glipizid (%) lô sản xuất 116 Bảng 3.47 Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nhân 117 Bảng 3.48 Độ đồng khối lƣợng lô viên bao 117 Bảng 3.49 Kết độ hịa tan lơ sản xuất 118 Bảng 3.50 Hàm lƣợng glipizid (%) lô sản xuất 118 Bảng 3.51 Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén glipizid giải phóng kéo dài 118 Bảng 3.52 Độ hịa tan (%) lơ đƣợc bảo quản điều kiện thực sau 06 tháng 119 Bảng 3.53 Độ hịa tan (%) lơ đƣợc bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc sau 06 tháng 120 Bảng 3.54 Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản điều kiện thực 120 Bảng 3.55 Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 120 Bảng 3.56 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian môi trƣờng pH 121 Bảng 3.57 Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc phƣơng pháp 124 Bảng 3.58 Mối tƣơng quan tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với nồng độ GLI huyết tƣơng chó 125 Bảng 3.59 Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) 126 Bảng 3.60 Khảo sát độ độ lặp lại ngày (n=6) khác ngày 127 Bảng 3.61 Tỷ lệ thu hồi chuẩn nội phƣơng pháp 128 Bảng 3.62 Tỷ lệ thu hồi glipizid phƣơng pháp 128 Bảng 3.63 Kết độ ổn định mẫu trình xử lý mẫu dài ngày 129 Bảng 3.64 Nồng độ glipizid huyết tƣơng chó sau uống liều đơn thuốc thử (T) 130 Bảng 3.65 Nồng độ glipizid huyết tƣơng chó sau uống liều đơn thuốc chứng (R) Ozidia 10 mg 131 Bảng 3.66 Thông số dƣợc động học viên đối chiếu 132 Bảng 3.67 Thông số dƣợc động học viên thử 132 Bảng 3.68 Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc ln[Cmax] 134 Bảng 3.69 Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc ln[AUC 0-∞] 134 Bảng 3.70 Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc ln[MRT] 135 Bảng 3.71 So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số 136 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất máu theo thời gian số dạng thuốc uống Hình 1.2 Mơ hình giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc Hình 1.3 Cấu trúc hệ Geomatrix® 11 Hình 1.4 Sơ đồ biểu diễn cơng nghệ RingCap 11 Hình 1.5 Sơ đồ biểu diễn nhân cốc 12 Hình 1.6 Sự lắp ráp modul hệ cốt Dome 12 Hình 1.7 Quá trình giải phóng dƣợc chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán 15 Hình 2.1 Các giai đoạn bào chế viên nhân chứa glipizid 10mg 41 Hình 3.1 Mối tƣơng quan mật độ quang nồng độ dung dịch glipizid môi trƣờng khác 59 Hình 3.2 Sắc ký đồ mẫu trắng (a), mẫu chuẩn (b) mẫu thử (c) 61 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích pic nồng độ glipizid 62 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10mg môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 64 Hình 3.5 Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên có loại polyme khác 66 Hình 3.6 Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid có tỷ lệ dƣợc chất: HPMC K4M khác 68 Hình 3.7 Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân có tỷ lệ HPMC K4M- HPMC K100LV khác 70 Hình 3.8 Ảnh hƣởng tá dƣợc độn tới khả giải phóng dƣợc chất 71 Hình 3.9 Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid GPKD có lƣợng tá dƣợc dính khác theo thời gian 73 Hình 3.10 Đồ thị ảnh hƣởng tá dƣợc trơn tới khả giải phóng dƣợc chất 74 Hình 3.11 Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên glipizid có lực dập viên khác theo thời gian 75 Hình 3.12 Ảnh hƣởng biến độc lập tới khả giải phóng dƣợc chất 79 Hình 3.13 Tỷ lệ % glipizid giải phóng lơ nghiên cứu viên đối chiếu 81 Hình 3.14 Tỷ lệ % glipizid giải phóng thay đổi tốc độ khuấy 83 Hình 3.15 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao chứa loại polyme khác 87 Hình 3.16 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao với loại tá dƣợc tạo kênh khác 88 Hình 3.17 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác 90 Hình 3.18 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian viên bao màng có loại chất hóa dẻo khác 91 Hình 3.19 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian viên bao màng có lƣợng chất hóa dẻo khác 91 Hình 3.20 Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc sau thử hòa tan 93 Hình 3.21 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày khác 94 Hình 3.22 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với tốc độ khuấy khác 95 Hình 3.23 Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất lô quy mô 10 000 viên/lô viên đối chiếu môi trƣờng pH 6,8 114 Hình 3.24 Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng(a), huyết tƣơng có chứa chuẩn chuẩn nội (b) huyết tƣơng sau chó uống thuốc 2,5 (c) 123 Hình 3.25 Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với nồng độ glipizid 125 Hình 3.26 Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian chó sau uống liều đơn thuốc thử thuốc đối chiếu 131 20 10 10 GLI TOL mAU mAU 20 0 10 12 14 Minutes PL7.519 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 20 20 10 10 GLI TOL mAU mAU chiếu (R2) thời điểm 2,5 sau uống thuốc -10 -10 10 12 14 Minutes PL7.20 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 15 15 GLI mAU 10 mAU 10 TOL 5 0 10 12 14 Minutes PL7.21 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 3,5 sau uống thuốc 20 GLI 10 10 mAU mAU 20 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.22 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.23 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 30 30 20 20 TOL 10 mAU mAU GLI 10 0 10 12 14 Minutes PL7.24 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.25 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 10 10 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.26 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 10 sau uống thuốc 20 20 mAU mAU GLI 10 10 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.27 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 20 10 10 TOL mAU mAU 20 0 10 12 14 Minutes PL7.28 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 16 sau uống thuốc 20 10 10 mAU mAU 20 TOL GLI 0 10 12 14 Minutes PL7.29 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 24 sau uống thuốc 40 GLI 20 20 mAU mAU 40 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.30 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T1) thời điểm 10 sau uống thuốc GLI 20 20 mAU 30 mAU 30 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.31 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T3) thời điểm sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.32 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T4) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 10 10 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.33 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T5) thời điểm 10 sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.34 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T6) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 20 20 10 10 mAU 30 mAU 30 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.35 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R1) thời điểm 10 sau uống thuốc GLI 20 20 10 10 mAU 30 mAU 30 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.36 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R3) thời điểm sau uống thuốc 20 20 10 10 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.37 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R4) thời điểm 10 sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.38Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R5) thời điểm sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.39 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R6) thời điểm 10 sau uống thuốc Phụ lục MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID TRONG CHẾ PHẨM 60 60 40 40 20 20 0 mAU mAU PL8.1 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên nhân Minutes 60 60 40 40 20 20 0 mAU mAU PL8.2 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP Minutes PL8.3 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng lão 60 60 40 40 20 20 0 Minutes mAU mAU hóa cấp tốc PL8.4 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng bảo 60 60 40 40 20 20 0 Minutes mAU mAU quản điều kiện thường PHỤ LỤC 9: CoA CỦA NGUYÊN LIỆU GLIPIZID