Luận án nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, thuốc ưu tiên lựa chọn ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao mạch, liều dùng thấp, dùng điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực ổn định, sử dụng phổ biến nước [21], [15] Felodipin dược chất thuộc nhóm theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần hồn tồn, khơng tan nước, chuyển hóa qua gan lần đầu có SKD thấp khoảng 15% [143] Thuốc đối chiếu Plendil viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa hệ cốt thân nước theo chế viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên trương nở tạo gel, felodipin hịa tan gel giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định chế khuếch tán hòa tan dần lớp gel Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải lần ngày, sau uống thuốc phân rã hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa huyết tương dễ tạo tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, sinh khả dụng hiệu điều trị không cao Để nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh tượng đỉnh đáy tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh trì nồng độ điều trị 24 để liều dùng cần lần ngày Chúng thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài Sơ đánh giá tương đương sinh học viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu Để thực mục tiêu trên, luận án tiến hành với nội dung nghiên cứu sau đây: Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan độ hòa tan dược chất Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa hệ phân tán rắn Xây dựng thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài Sơ đánh giá tương đương sinh học viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 FELODIPIN 1.1.1 Công thức hố học Hình 1.1 Cấu trúc phân tử felodipin Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridindicarboxylat Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3-5-dicarboxylat Tên chung quốc tế: felodipin (FDP) Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106] 1.1.2 Tính chất lí hố Tinh thể màu trắng vàng nhạt Rất tan nước, tan hồn tồn dung môi hữu ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril Nhiệt độ nóng chảy Tm 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg 45oC; Độ tan 19 mg/l 25C Không bền với ánh sáng độ ẩm, cần bảo quản nơi khô tránh ánh sáng [17], [141], [106], [142] Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) 4,46 [107] FDP tổng hợp phương pháp Hantzsch, q trình tổng hợp felodipin có 02 tạp chất tạo thành dimethyl- diethyl- este felodipin [20] Dưới tác động độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa thể cytochrome P450 felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất khơng có hoạt tính dehyrofelodipin Barbara M (2006) nghiên cứu độ ổn định nhóm dược chất 1,4-dihydropyridin (nhóm nitrophenyl: nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, nimodipin nicardipin, nhóm clorophenyl: amlodipin (với nguyên tử Cl) felodipin (với hai nguyên tử Cl) Hình 1.2 Felodipin bị phân hủy ánh sáng nhiệt độ Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trạng thái rắn không bị phân huỷ nhiệt độ điều kiện độ ẩm thấp Sự phân hủy nhiệt khoảng nhiệt độ 70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt cao Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt vị trí nhóm nitro Các dẫn xuất với nhóm NO2 vị trí meta ổn định so với vị trí ortho FDP chứa hai nguyên tử Clo ổn định nhất, độ ổn định nhiệt ánh sáng tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin [139] Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung dịch FDP 100 μg/ml để ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau giảm 80% sau 10 giờ; nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ phút, giảm 40%/7 phút Các nghiên cứu cho thấy FDP trạng thái rắn bị phân hủy nhiệt mơi trường khơng khí khơ, độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao Sự phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc điều kiện 70 – 90oC / mơi trường khơng khí ẩm Sản phẩm q trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) dẫn xuất nitrozo hình thành kết q trình aromat hóa vịng DHP Độ ổn định FDP bị ảnh hưởng tá dược sử dụng HPTR tá dược cốt thân nước PVP, HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết Phụ lục 1.1 Bảng 1.1 Độ ổn định felodipin nguyên liệu nhiệt Độ ẩm 76,4% 20oC 70oC 80oC -1 -9 -8 k (s ) 4,6 x 10 5,61 x 10 8,47 x 10-8 t0,1 (ngày) 256,19 21,72 14,39 t0,5 (ngày) 1743,66 142,81 94,62 Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k k: hệ số phân hủy, mo, mt hàm lượng FDP thời điểm đầu thời điểm t t0,1, t0,5: thời gian phân hủy 10%, 50% Tính kết 70-90oC, sau FDP phân hủy khoảng 0,01-0,03% 90oC 12,46 x 10-8 9,79 64,37 1.1.3 Dược động học 1.1.3.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần hồn tồn, chuyển hóa qua gan lần đầu có SKD khoảng 15% Trong khoảng liều - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5 – 20 ng/ml, Tmax = 2,5 - giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài trì nồng độ điều trị 24 với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22] Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị FDP huyết tương 2-25 nmol/l SKD FDP bị ảnh hưởng thức ăn đồ uống Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - lần, trung bình 60%, AUC khơng thay đổi Trong nước cam, bánh mì, ngũ cốc ảnh hưởng [19], [14], [143], [146] 1.1.3.2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin FDP tích phân bố trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến mô mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.1.3.3 Chuyển hóa thải trừ FDP chuyển hố mạnh lần đầu gan thông qua enzym CYP 3A4 hệ cytochrome P-450, tất chất chuyển hóa khơng có hoạt tính, thuốc chuyển hóa hồn toàn [19], [14], [143], [146] Thời gian bán thải trung bình pha cuối viên nén FDP giải phóng khoảng 11 - 16 giờ, viên nén FDP GPKD dài khoảng 25 nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng ngày (5.t1/2) Khơng có tích lũy thuốc đáng kể điều trị dài hạn Chất chuyển hóa lần đầu FDP dehydrofelodipin, xuất nhanh sau tiêm tĩnh mạch [146] 1.1.4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường mg/lần/ngày Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu 2,5 mg/lần/ngày, cần, liều tăng lên mg/ngày Liều trì thơng thường 5mg -10mg ngày; liều cao 20 mg FDP ngày không khuyến cáo Liều FDP điều chỉnh trường hợp suy gan nặng Không cần phải giảm liều trường hợp chức thận suy giảm khơng ảnh hưởng đến AUC Cmax [143], [146] 1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipin Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, để trì kéo dài nồng độ điều trị máu suốt thời gian điều trị, thuốc FDP bào chế dạng GPKD (Bảng 1.2) Biệt dược gốc Plendil ER Plendil Plus (Astra Zeneca AB) dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước HPMC 50 mPa.s HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel HPMC 100mg/viên, tá dược độn lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP Polyoxyl 40 castor oil Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25 Bảng 1.2 Một số thuốc GPKD chứa felodipin có thị trường STT Tên thuốc Enfelo Felodil ER Felutam CR Felodipin stada retard Flodicar MR Plendil ER Plendil Plus Mibeplen Renedil Folpik® XL 10 Vascalpha 11 Felodipin 12 Felodipin Hàm lượng Dạng bào chế Công ty Các thuốc lưu hành Việt Nam Viên nén bao mg Aegis Ltd phim GPKD Viên nén bao Korea United mg phim GPKD Pharm.Inc Viên nén bao mg Vellpharm - VN phim GPKD Viên nén bao 2,5; 5; 10 mg Stada - VN phim GPKD Viên nén bao Pymepharco phim GPKD Viên nén bao 2,5; 5; 10 mg Astra Zeneca AB phim GPKD felodipin 5mg Viên nén bao Astra Zeneca AB metoprolol50 mg phim GPKD Viên nén bao Hasan – 5mg phim GPKD Dermapharm VN Một số thuốc khác lưu hành giới 2,5mg, 5mg Viên nén bao Sanofi Aventis 10mg phim GPKD Viên nén bao 2,5mg, 5mg Teva UK Ltd., phim GPKD 10mg Viên nén bao mg Actavis UK Ltd., phim GPKD Viên nén bao Jiangbo mg phim GPKD Pharmaceutical, Inc Viên nén bao Ranbaxy 2,5mg, 5mg phim GPKD Laboratories, Inc., 10mg Gurgaon, India mg NSX Cộng hòa Sip Hàn Quốc Việt Nam Việt Nam Việt Nam Thụy Điển Thụy Điển Việt Nam Pháp Anh Anh Trung Quốc 8/2010 Ấn độ 12/2013 Nguồn: DrugBank 1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.2.1 Khái niệm Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) hệ rắn chứa dược chất vơ định hình phân tán chất mang polyme vơ định hình So với dược chất dạng vơ định hình túy HPTR tinh thể, chất mang polyme HPTR làm tăng ổn định dạng vơ định hình cải thiện tính tan dược chất Tương tác polyme với dược chất làm giảm trạng thái lượng cao dược chất trạng thái vơ định hình độ nhớt polyme làm giảm va chạm phân tử dược chất vơ định hình giúp trì điều kiện q bão hịa ngăn ngừa q trình tái kết tinh Khi điều chế HPTR, lý tưởng nhất, đạt HPTR dược chất - polyme vơ định hình trộn mức độ phân tử dung dịch rắn [93], tốc độ hòa tan cao nhiều so với dạng tinh thể Cấu trúc dung dịch rắn làm tăng độ ổn định vật lý so với dược chất vơ định hình túy tăng chiều dài khuếch tán [93] Thơng thường ASD có độ ổn định hóa học cao, độ ổn định vật lý yếu tố quan trọng cần quan tâm nghiên cứu để trì trạng thái đặc tính đạt [93], [61], [72], [68] 1.2.2 Độ ổn định vật lý HPTR không ổn định nhiệt động lực học, có trạng thái lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái lượng thấp dạng tinh thể ổn định Trong bảo quản tác động độ ẩm nhiệt độ, theo thời gian xảy tượng tách pha tái kết tinh co giãn tăng khả di chuyển phân tử dược chất trạng thái lượng cao [11] Cơ chế làm tăng độ ổn định vật lý HPTR liên quan đến việc làm giảm khả di chuyển phân tử dược chất tương tác liên phân tử (liên kết hydro) dược chất polyme tăng chiều dài khuếch tán, ngăn ngừa phân tử dược chất liên kết tạo pha giàu tái kết tinh [43] Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý HPTR bao gồm: độ ổn định vật lý dược chất vơ định hình túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển động phân tử co giãn cấu trúc dược chất vơ định hình, khả trộn lẫn dược chất polyme, độ hòa tan dược chất polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất polyme, tương tác dược chất - polyme điều kiện bảo quản HPTR [11], [59], [93], [151], [162] Ngoài ra, phương pháp điều chế ảnh hưởng đến độ ổn định HPTR [116] Do đó, cần nghiên cứu độ ổn định HPTR trước ứng dụng vào bào chế dạng thuốc Sự khuếch tán DC phân tán dạng phân tử Tạo mầm Tiểu phân DC dạng vơ định hình Kết tinh Tiểu phân DC chuyển phần sang dạng tinh thể Tiểu phân DC dạng tinh thể Hình 1.3 Đề xuất hình ảnh mơ tả q trình tách pha tái kết tinh dược chất HPTR Độ ổn định vật lý dược chất vơ định hình túy Các nghiên cứu cho thấy tương quan tỷ lệ thuận độ ổn định vật lý dược chất vơ định hình túy với khả chuyển kính độ ổn định vật lý HPTR [162], bị ảnh hưởng phương pháp điều chế [92] Nhiệt độ chuyển kính HPTR Nhiệt độ chuyển kính (Tg) tham số động học liên quan đến chuyển động phân tử trạng thái vơ định hình tượng tách pha tái kết tinh HPTR Tg tiêu chí dùng để mơ tả trạng thái vật lý HPTR [91], [159] hệ polyme dược chất có khả trộn lẫn cao quan sát DSC có Tg đơn, xuất hai Tg xảy tượng tách pha hệ trộn lẫn phần Đối với hệ trộn lẫn, Tg dược chất thấp Tg polyme, dược chất hoạt động chất làm dẻo làm giảm Tg hệ, dược chất có phân tử nhỏ làm phân tách chuỗi polyme Polyme làm tăng Tg hệ cao so với Tg dược chất vơ định hình túy, làm tăng độ ổn định vật lý HPTR Nếu Tg dược chất cao Tg polyme, xảy hiệu ứng chống dẻo phương pháp đùn nóng chảy [61] Phương trình Gordon-Taylor (G-T) dự đốn nhiệt độ chuyển kính HPTR polyme - dược chất [91] Đối với HPTR gồm dược chất - polyme, nhiệt độ chuyển kính hệ tính theo cơng thức: Tgmix = (w1Tg1) + (Kw2Tg2) / w1 + (Kw2) (Phương trình 1.1) Trong đó: Tg1, Tg2 Tgmix nhiệt độ Kelvin chuyển kính thành phần 1, hỗn hợp w1 w2 khối lượng thành phần K số, K ≈ (ρ1Tg1) / (ρ2Tg2), ρ1 ρ2 tỷ lệ thực thành phần 1, Phương trình Gordon-Taylor dựa giả định điều kiện lý tưởng hai thành phần trộn lẫn hoàn toàn mức độ phân tử [91] Do đó, áp dụng phương trình để dự đốn độ trộn lẫn thành phần HPTR cách so sánh giá trị Tgmix lý thuyết với Tgmix thực nghiệm Tuy nhiên, Tg lý thuyết tính tốn từ phương trình Gordon-Taylor giá trị thực nghiệm khác biệt số trường hợp Thứ nhất, tương tác dược chất polyme, làm tăng Tg thực nghiệm cao lý thuyết tương tác dược chất polyme mạnh hai phân tử dược chất ngược lại Thứ hai, HPTR hấp thụ nước làm giảm Tg thực nghiệm nước có hiệu ứng hóa dẻo [91] Chuyển động phân tử co giãn cấu trúc dược chất vơ định hình: Khi nhiệt độ Tg, dạng vơ định hình trạng thái khơng cân bằng, có enthalpy entropy cao dạng kết tinh, làm tăng tốc độ hịa tan dược chất Trạng thái vơ định hình có xu hướng co giãn cấu trúc giải phóng enthalpy entropy để trở trạng thái cân lượng thấp dạng kết tinh, thời gian mà co giãn cấu trúc xảy gọi thời gian co giãn Chuyển động phân tử tương quan với số thời gian co giãn (τ) Trong mơ hình Adam-Gibbs, (τ) tính theo cơng thức: τ = τ0exp(C / (TSc)) (Phương trình 1.2) Trong đó: τ số thời gian co giãn phân tử, τ0 số, T nhiệt độ tuyệt đối, Sc entropy C số liên quan nguyên liệu Phương trình phát triển thêm thành phương trình Adam-Gibbs-Vogel: τ = τ0exp(DT0 / (T (1 －T0/Tg))) (Phương trình 1.3) Trong đó: D tham số cường độ, T0 nhiệt độ mà phân tử không di động, Tg nhiệt độ chuyển kính [24], [25] Khả trộn lẫn dược chất polyme: Ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý HPTR [59], [144], [121] Dược chất polyme có khả trộn lẫn có thuận lợi nhiệt động lực học thu HPTR ổn định vật lý [60], [59], đánh giá qua tiêu độ tan, quan sát hình ảnh kính hiển vi giai đoạn nóng chảy tụt giảm điểm nóng chảy (melting point depression) đo DSC Felodipin nifedipin có khả trộn lẫn với PVP chứng minh dựa tụt giảm điểm nóng chảy [59], [60], [144] Dược chất hịa tan polyme: Khi polyme nóng chảy, dược chất hòa tan dung dịch polyme hòa tan dung dịch lỏng, nồng độ dược chất phân tán thấp độ tan rắn bão hòa dược chất polyme, khơng có tách pha tái kết tinh Độ ổn định vật lý HPTR có tương quan với độ hịa tan rắn dược chất polyme [60], [59], [58] Đánh giá độ hòa tan dược chất polyme cách đo độ nhớt hỗn hợp polyme - dược chất khoảng nhiệt độ Tg polyme thấp Tm dược chất [86] Do hiệu ứng làm dẻo dược chất hòa tan làm giảm độ nhớt hệ, tăng dần hàm lượng dược chất, độ nhớt tiếp tục giảm, đến hàm lượng dược chất vượt độ hòa tan rắn bão hịa, dược chất khơng tan thêm dung dịch polyme độ nhớt bắt đầu tăng Do đó, độ tan dược chất polyme xác định điểm hệ có độ nhớt thấp Tương tự, dựa tụt giảm điểm nóng chảy, DSC, enthanlpy lý thuyết Flory-Huggins dự đoán độ tan dược chất polyme, độ tan felodipin nifedipin PVP [69], [59], [58] Độ hòa tan dược chất polyme phụ thuộc vào phương pháp điều chế HPTR, phương pháp nóng chảy thường cho độ hịa tan cao giá trị dự đoán lý thuyết, kết độ ổn định vật lý HPTR tốt Tương tác dược chất polyme HPTR: Ảnh hưởng quan trọng đến độ ổn định vật lý HPTR [76], liên kết hydro làm hạn chế chuyển động phân tử dược chất tăng khả trộn lẫn độ tan dược chất dung dịch polyme nóng chảy Liên kết hydro hình thành có mặt nhóm chức cho nhận proton: nhóm carbonyl nhận, nhóm amin cho nhóm hydroxyl cho nhận Phương pháp nhận biết tương tác FTIR NMR [91], [87], [39] HPTR với chất mang có chứa nhóm carbonyl PVP hút ẩm làm phá vỡ liên kết hydro dược chất polyme phân tử nước có tính liên kết hydro mạnh làm dược chất tách pha tái kết tinh [75], [162], [124] Qi cộng nghiên cứu cho thấy tượng tách pha xảy HPTR felodipin - PVP vòng 24 điều kiện ẩm [70] 10 PLX Manitol Hình thức Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Độ đồng hàm lượng Thấp Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình Hình thức Cao Tính tan Thấp Khi bổ sung manitol, HPTR có dạng cầu tròn hơn, bề mặt trơn nhẵn, tiểu phân rời, khơng có xu hướng bị bết dính Manitol ảnh hưởng đến độ hòa tan đầu tiên, sau manitol ảnh hưởng đến độ hòa tan HPTR Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Thấp Khi bổ sung PLX HPTR với tỷ lệ khác nhau, trình điều chế thể chất HPTR khơng có khác biệt Với tỷ lệ làm tăng độ hịa tan FDP Khơng tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Thấp FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình Cao Trong phương pháp phun sấy, đặc tính vật lý HPTR ảnh hưởng lớn công thức qui trình Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ tan, độ hòa tan FDP từ mẫu HPTR tăng so với FDP ngun liệu Q trình bào chế FDP khơng bị ảnh hưởng dung môi/ nhiệt độ Độ đồng hàm lượng Thấp HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy đạt độ đồng hàm lượng tất HPTR khảo sát Dạng thù hình Cao FDP HPTR tồn dạng vơ định hình so với FDP nguyên liệu dạng tinh thể Phương Hình thức pháp bào chế PL-85 Bảng PL9.11 Cập nhật nguy ảnh hưởng đến chất lượng HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy sau nghiên cứu Yếu tố ảnh hưởng PVP K30 Thuộc tính chất lượng quan trọng Hình thức Tính tan Định lượng PEG 4000 Độ đồng HL Dạng thù hình Hình thức Tính tan PEG 6000 PLX Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy Trung bình Cao Thấp HPTR tương đối ổn định đặc tính vật lý thay đổi tỷ lệ chất mang Khi bổ sung PVP K30 làm tăng độ hịa tan FDP Khơng tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng Trên phổ nhiễu xạ tia X DSC mẫu HPTR, FDP tồn dạng vơ định hình Trong khoảng tỷ lệ 1:2 – 1:5, HPTR tương đối ổn định đặc tính vật lý Mức độ cải thiện độ hòa tan FDP hai chất mang gần nhau, FDP cải thiện tính tan rõ rệt tăng dần theo tỷ lệ chất mang Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình Khi thay đổi tỷ lệ PLX HPTR, q trình điều chế đặc tính vật lý HPTR khơng có khác biệt Với tỷ lệ làm tăng độ tan độ hòa tan dược chất, kể HHVL Tuy nhiên, tỷ lệ PLX từ trở lên độ hịa tan FDP khơng tăng nhanh khoảng tỷ lệ PLX Không tương kỵ với dược chất nên không làm giảm hàm lượng Tổng lượng chất mang chiếm tỷ lệ lớn HPTR nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP HPTR đánh giá DSC phổ X-ray cho kết FDP tồn trạng thái vơ định hình HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy cho hình thức đáp ứng mục tiêu với tất HPTR khảo sát Độ tan, độ hòa tan FDP từ mẫu HPTR tăng so với FDP nguyên liệu Quá trình bào chế FDP khơng bị ảnh hưởng dung mơi/ nhiệt độ HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy đạt độ đồng hàm lượng tất HPTR khảo sát FDP HPTR tồn dạng vơ định hình so với FDP ngun liệu dạng tinh thể Thấp Trung bình Trung bình Trung bình Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Hình thức Thấp Trung bình Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Phương Hình thức pháp bào chế Tính tan Thấp Thấp Trung bình Cao Định lượng Thấp Độ đồng HL Dạng thù hình Thấp Cao PL-86 Bảng PL9.12 Nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR Thuộc tính Thành phần cơng thức chất lượng Đun nóng Phân tán Phân tán Làm lạnh Nghiền quan trọng chảy DC PVP Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Cao Cao Thấp Cao Cao Cao Cao Cao Cao Cao Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Cao Cao Thấp Bảng PL9.13 Mô tả nhận định ban đầu nguy thông số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR Các yếu Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ tố ảnh chất lượng ảnh hưởng HPTR quan hưởng trọng Đun Hình thức Thấp Giai đoạn đun nóng chảy giai đoạn ban đầu nóng tạo hỗn hợp chất mang nóng chảy, chưa có Tính tan chảy FDP nên chưa ảnh hưởng đến chất lượng Định lượng HPTR Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Phân tán Hình thức Thấp Giai đoạn phân tán dược chất hỗn DC hợp nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý HPTR Tính tan Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán đồng FDP đặc tính hòa tan, trộn lẫn FDP hỗn hợp chất mang nóng chảy Định lượng Cao Dược chất chịu tác động nhiệt độ cao, nên ảnh hưởng đến độ ổn định nhiệt FDP Độ đồng Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán hàm lượng dược chất hay không HPTR Dạng thù Cao Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến phân tán hình đồng FDP đặc tính hịa tan, trộn lẫn FDP hỗn hợp chất mang nóng chảy nên ảnh hưởng đến dạng kết tinh/ vơ định hình HPTR Phân tán Hình thức Thấp Giai đoạn phân tán PVP hỗn hợp PVP nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý K30 HPTR PL-87 Làm lạnh Nghiền Tính tan Cao Định lượng Cao Độ đồng Cao hàm lượng Dạng thù Cao hình Hình thức Cao Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Hình thức Thấp Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến hình thành liên kết hydro PVP FDP nên ảnh hưởng đến tính tan Dược chất tiếp tục chịu tác động nhiệt độ cao, nên ảnh hưởng đến độ ổn định nhiệt FDP Phân tán thêm chất mang vào HPTR nên ảnh hưởng đến độ đồng hàm lượng Liên quan đến hình thành liên kết hydro PVP FDP tương tác liên phân tử HPTR Là giai đoạn quan trọng, tùy theo tốc độ làm lạnh mà có kết HPTR dạng vơ định hình/ kết tinh nên ảnh hưởng đến tồn thuộc tính chất lượng HPTR Giai đoạn nghiền tác động học đến HPTR ảnh hưởng đến thuộc tính chất lượng HPTR xác định mục tiêu phân bố kích thước hạt HPTR qua cỡ rây xác định Bảng PL9.14 Cập nhật nguy thông số qui trình bào chế HPTR ảnh hưởng đến chất lượng HPTR sau nghiên cứu Các Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy yếu tố chất lượng ảnh ảnh HPTR quan hưởng hưởng trọng Đun Hình thức Thấp PEG, PLX có nhiệt độ nóng chảy thấp (50nóng 58oC), nhiên để chảy lỏng hồn tồn nâng Tính tan chảy nhiệt độ lên 70 0C, thời gian 30 phút Định lượng (30phú Độ đồng chất mang nóng chảy hồn tồn thành hỗn hợp t) chất lỏng hàm lượng Dạng thù hình Phân Hình thức Thấp FDP trộn lẫn hịa tan hồn tồn hỗn tán DC hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy (khuấy thời gian 30 phút 70 0C nên giai đoạn 55 v/p, ảnh hưởng đến hình thức HPTR o 70 C) Tính tan Cao FDP dược chất có khả hình thành thủy tinh (glass-forming ability-GFA) cao nên dễ đạt trạng thái vơ định hình có nhóm PL-88 Định lượng Thấp Độ đồng hàm lượng Thấp Dạng thù hình Thấp Hình thức Thấp Tính tan Cao Định lượng Thấp Độ đồng hàm lượng Thấp Dạng thù hình Thấp Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Nghiền Hình thức Tính tan Định lượng Độ đồng hàm lượng Dạng thù hình Thấp Phân tán PVP (khuấy 55 v/p, 70oC) Làm lạnh (010oC) Thấp chức có liên kết quay bào chế HPTR với polyme Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng khả phân tán đồng FDP với chất mang FDP chịu tác động nhiệt độ 70 0C 30 phút, FDP dược chất bền với nhiệt nên không bị phân hủy FDP hịa tan hồn tồn hỗn hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy nên đảm bảo độ đồng hàm lượng HPTR FDP hịa tan hồn tồn hỗn hợp chất mang PEG, PLX nóng chảy nên giai đoạn ảnh hưởng đến thuộc tính kết tinh/ vơ định hình FDP PVP phân tán, hịa tan hỗn hợp nóng chảy, ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý HPTR Giai đoạn trực tiếp ảnh hưởng đến hình thành liên kết hydro PVP FDP điều kiện nóng chảy nên ảnh hưởng đến tính tan FDP chịu tác động nhiệt độ 70 0C 30 phút, FDP dược chất bền với nhiệt nên không bị phân hủy Phân tán tạo thành hỗn hợp nóng chảy chứa FDP chất mang, chất diện hoạt nên đảm bảo độ đồng hàm lượng FDP hịa tan hồn tồn hỗn hợp chất mang nóng chảy nên giai đoạn ảnh hưởng đến thuộc tính kết tinh/ vô định hình FDP Quá trình làm lạnh nhanh (0-10oC) 30 phút góp phần làm ổn định nhiệt động lực học tạo thành HPTR vơ định hình mà khơng q đột ngột để xảy phân hủy dược chất Giai đoạn nghiền tác động học đến HPTR ảnh hưởng đến thuộc tính chất lượng HPTR xác định mục tiêu phân bố kích thước hạt HPTR qua cỡ rây 250 PL-89 Phụ lục 9.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén Bảng PL9.15 Nhận định ban đầu nguy ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Thuộc tính Thành phần cơng thức chất lượng HPTR Tá dược Tá dược Tá dược Công thức quan trọng cốt độn trơn màng bao Thuộc tính Trung Cao Cao Cao Cao vật lý bình Định lượng Cao Trung Trung Cao Thấp bình bình Độ đồng Cao Cao Cao Cao Thấp hàm lượng Độ hòa tan Cao Cao Cao Cao Trung bình Bảng PL9.16 Mơ tả nhận định ban đầu nguy ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Các yếu tố ảnh hưởng HPTR Thuộc tính chất lượng HPTR quan trọng Mức ảnh hưởng Thuộc tính vật lý Trung Trong cơng thức qui trình HPTR cố bình định 50mg, chiếm 22% khối lượng viên Do ảnh hưởng trung bình đến đặc tính vật lý viên nén Cao HPTR yếu tố trực tiếp liên quan đến hàm lượng FDP viên Cao HPTR chứa dược chất FDP yếu tố trực tiếp liên quan đến độ đồng hàm lượng Cao HPTR yếu tố trực tiếp liên quan độ hịa tan FDP viên Cao Tá dược cốt chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên Trung Tá dược cốt khơng tương kỵ với FDP, bình có có vai trị kiểm sốt giải phóng Cao Tá dược cốt chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên trung bình, liên quan trực tiếp đến độ nén, độ trơn chảy khối bột Cao Yếu tố kiểm sốt giải phóng thuốc, FDP điều chế dạng HPTR dễ tan, nên polyme kiểm sốt giải phóng thuốc yếu tố trọng yếu Cao Tá dược độn chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hòa tan Tá dược cốt Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hòa tan Tá dược độn Thuộc tính vật lý (kích cỡ, khả bẻ đơi) Minh chứng làm rõ PL-90 Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hịa tan Tá dược trơn Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hịa tan Màng bao Thuộc tính vật lý Định lượng Độ đồng hàm lượng Độ hòa tan Trung Tá dược độn khơng tương kỵ với FDP, tham bình gia kiểm sốt giải phóng dược chất Cao Tá dược độn chiếm khoảng 35% viên, chiếm phần lớn khối lượng viên, liên quan trực tiếp đến độ nén, độ trơn chảy khối bột Cao Tá dược độn tham gia chế giải phóng thuốc chế làm tăng tính thấm nước, tạo vi mao quản Cao Tá dược trơn liên quan đến hình thức viên bóng đẹp, chống dính chày cối, yếu tố trực tiếp cải thiện hình thức viên Cao Tá dược trơn không tương kỵ với FDP liên quan trực tiếp đến độ đồng hàm lượng Cao Là yếu tố trực tiếp liên quan đến khả trơn chảy khối bột, giúp đạt độ đồng Cao Các tá dược trơn sơ nước nên có khả làm giảm độ hịa tan FDP Cao Bao phim bảo vệ viên chiếm khối lượng khoảng 4-5%, làm tăng độ cứng viên, liên quan trực tiếp đến hình thức viên Thấp Màng bao phim khơng tương kỵ với FDP Thấp Màng bao phim không tương kỵ với FDP Cao Màng bao ảnh hưởng đến độ hòa thời điểm đầu làm giảm hòa tan FDP Bảng PL9.17 Cập nhật nguy tá dược cốt ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các yếu tố ảnh hưởng HPMC K4M HPMC E4M HPMC E15LV Thuộc tính chất lượng HPTR quan trọng Độ hịa tan Mức ảnh hưởng Minh chứng làm rõ Cao Độ hòa tan Cao Độ hòa tan Cao E4M phối hợp với K4M độ hòa tan thấp, giảm mạnh so với viên có E4M Khi thay đổi tỷ lệ cốt E4M khoảng (2535%) độ hòa tan thay đổi lớn Trong khoảng nghiên cứu, hàm lượng E4M tăng dần giải phóng dược chất chậm dần mức độ ảnh hưởng gấp đôi E15LV Khi phối hợp 5% E15LV với 25-35% E4M, độ hịa tan cơng thức tăng nhanh Trong khoảng nghiên cứu, hàm lượng E15LV tăng dần giải phóng dược chất chậm dần PL-91 Bảng PL9.18 Cập nhật nguy tá dược độn ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các yếu tố Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ ảnh hưởng chất lượng ảnh HPTR quan hưởng trọng Lactose Độ hịa tan Cao Cơng thức viên với tỷ lệ tá dược độn monohydrat lactose monohydrat Avicel khác nhau, cho độ hịa tan mơ hình giải phóng thay đổi nhiều Avicel Độ hịa tan Cao Thay lactose monohydrat Avicel, độ cứng viên cải thiện, lực gây vỡ viên tăng đáng kể, nhiên độ hịa tan mơ hình giải phóng khó kiểm sốt Lactose Độ hịa tan Cao Khi thay lactose monohydrat lactose khan khan, độ cứng viên, độ trơn chảy khả chịu nén khối bột tốt độ hòa tan thời điểm đạt yêu cầu mục tiêu, mơ hình giải phóng thuốc gần với thuốc đối chiếu Plendil Bảng PL9.19 Cập nhật nguy tá dược trơn, màng bao ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các Thuộc tính chất Mức Minh chứng làm rõ yếu tố lượng HPTR ảnh ảnh quan trọng hưởng hưởng Magiesi Độ hòa tan Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn Aerosil, stearat magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1-2,5%) Aerosil tăng dần tỷ lệ tá dược trơn khối cốm trơn Talc chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức viên độ hịa tan khơng thay đổi Màng Độ hịa tan Thấp Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% bao khối lượng viên lực gây vỡ viên tăng từ 45,4 lên 66,8 N Viên bao phim có hình thức đẹp, ổn định chất lượng trình bảo quản màng bao khơng ảnh hưởng đến giải phóng dược chất PL-92 Bảng PL9.20 Cập nhật giảm nguy công thức ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Các Thuộc tính chất Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy yếu tố lượng HPTR ảnh ảnh quan trọng hưởng hưởng HPTR Thuộc tính vật Thấp Trong cơng thức qui trình HPTR cố định lý 50mg, chiếm 22% khối lượng viên Công thức Định lượng Thấp tối ưu hóa tiêu để đảm Độ đồng Thấp bảo độ trơn chảy khối bột Ngoài ra, FDP hệ phân tán rắn cải thiện độ tan hàm lượng Độ hòa tan Thấp ổn định chất lượng HPTR q trình dập viên bảo quản nên làm biến đổi độ hòa tan viên nén Tá Thuộc tính vật Thấp Tá dược cốt polyme HPMC E4M, E15LV dược lý ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý viên cốt Định lượng Thấp Công thức tối ưu hóa tiêu Độ đồng Thấp để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ảnh hưởng hàm lượng Độ hịa tan Cao Là yếu tố kiểm sốt độ hịa tan, kết nghiên cứu cho thấy thay đổi loại tỷ lệ cốt ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan Tá Thuộc tính vật Cao Khi thay đổi tá dược độn độ cứng viên, độ dược lý (kích cỡ, khả trơn chảy khả chịu nén khối bột độn bẻ đôi) thay đổi Định lượng Thấp Cơng thức tối ưu hóa tiêu Độ đồng Thấp để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ảnh hưởng hàm lượng Độ hịa tan Cao Khi thay đổi tá dược độn độ hịa tan mơ hình giải phóng thuốc thay đổi nhiều Tá Thuộc tính vật Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn nghiên cứu dược lý Aerosil, magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1trơn 2,5%) thay đổi tỷ lệ tá dược trơn khối cốm Định lượng trơn chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức Độ đồng viên, định lượng, độ đồng hàm lượng hàm lượng độ hịa tan khơng thay đổi Độ hịa tan Màng Thuộc tính vật Cao Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% bao lý khối lượng viên lực gây vỡ viên tăng từ 45,4 lên 66,8 N Định lượng Thấp Màng bao không ảnh hưởng đến định lượng độ đồng hàm lượng thành phần Độ đồng màng bao không tương kỵ với FDP Kết hàm lượng nghiên cứu cho thấy màng bao khơng ảnh Độ hịa tan hưởng đến giải phóng dược chất PL-93 Phụ lục 9.4 Xây dựng qui trình bào chế viên nén Bảng PL9.21 Nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Thuộc tính Giai đoạn qui trình chất lượng Trộn đồng Trộn hồn Dập viên Bao phim Đóng gói quan trọng tất Thuộc tính Thấp Thấp Cao Cao Thấp vật lý Định lượng Trung bình Trung bình Cao Thấp Thấp Độ đồng Cao Cao Cao Thấp Thấp hàm lượng Độ hịa tan Trung bình Trung bình Cao Trung bình Thấp Bảng PL9.22 Mơ tả nhận định ban đầu nguy thơng số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Các Thuộc Mức Minh chứng làm rõ yếu tố tính chất ảnh ảnh lượng hưởng hưởng quan trọng Trộn Thuộc Thấp Giai đoạn trộn đồng ảnh hưởng đến đồng tính vật lý đồng khối bột Tuy nhiên, nguy ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) xem thấp Định Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan đến đồng lượng bình khối bột ảnh hưởng đến định lượng Tuy nhiên, khối bột cần đạt tiêu yêu cầu phát triển công thức nên nguy giảm thiểu, nguy ảnh hưởng trung bình Độ đồng Cao Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến hàm đồng khối bột, yếu tố ảnh hưởng đến lượng độ đồng hàm lượng, nguy ảnh hưởng cao Độ hòa Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến tan bình đồng khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá độn, nguy ảnh hưởng trung bình Trộn Thuộc Thấp Giai đoạn trộn hồn tất ảnh hưởng đến hồn tính vật lý đồng khối bột Tuy nhiên, nguy ảnh hưởng tất đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) xem thấp Định Trung Giai đoạn trộn hoàn tất liên quan đến đồng lượng bình khối bột ảnh hưởng đến định lượng Tuy nhiên, khối bột cần đạt tiêu yêu cầu phát triển công thức nên nguy giảm thiểu, nguy ảnh hưởng trung bình PL-94 Độ đồng hàm lượng Dập viên Bao phim Đóng gói Giai đoạn trộn hồn tất liên quan trực tiếp đến đồng khối bột, yếu tố ảnh hưởng đến độ đồng hàm lượng, nguy ảnh hưởng cao Độ hịa Trung Giai đoạn trộn đồng liên quan trực tiếp đến tan bình đồng khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá độn, tá dược trơn, nguy ảnh hưởng đến độ hịa tan trung bình Thuộc Cao Kích cỡ chày cối, lực dập tốc độ dập ảnh hưởng tính vật lý trực tiếp đến viên nén Định Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên lượng có nguy bị gián đoạn Ngoài ra, tốc độ chảy khối bột tốc độ dập viên ảnh hưởng Do đó, xây dựng công thức tối ưu để đạt độ trơn chảy nguy từ giai đoạn dập viên đến định lượng cao Độ đồng Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên hàm có nguy bị gián đoạn Ngồi ra, tốc độ chảy khối lượng bột tốc độ dập viên ảnh hưởng Do đó, nguy từ giai đoạn dập viên đến độ đồng cao Độ hòa Cao Lực dập, tốc độ dập ảnh hưởng trực tiếp đến cấu tan trúc viên liên quan đến khả giải phóng dược chất Thuộc Cao Giai đoạn bao phim liên quan trực tiếp đến hình tính vật lý thức viên, làm tăng độ cứng nên nguy ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý cao Định Thấp FDP dược chất bền với nhiệt nên thơng số lượng qui trình bao phim ảnh hưởng đến định lượng Độ đồng Thấp FDP dược chất bền với nhiệt nên thông số hàm qui trình bao phim ảnh hưởng đến độ đồng lượng hàm lượng Độ hòa Trung Giai đoạn bao phim nhiệt độ 50-55oC nên có khả tan bình ảnh hưởng đến số tá dược có nhiệt nóng chảy thấp làm ảnh hưởng đến độ hòa tan Thuộc Thấp Giai đoạn đóng gói sơ cấp (dập vỉ, đóng lọ) thứ tính vật lý cấp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm Định Thấp lượng Độ đồng Thấp hàm lượng Độ hòa Thấp tan Cao PL-95 Bảng PL9.23 Cập nhật nguy thơng số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất lượng viên nén sau nghiên cứu Thuộc tính Mức Minh chứng làm rõ giảm thiểu nguy chất lượng ảnh quan trọng hưởng Thuộc tính Thấp Trộn đồng 15 phút máy trộn lập vật lý phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng Định lượng Thấp lô đạt yêu cầu CV < 2% Độ đồng Thấp Các lô đạt yêu cầu định lượng, độ đồng hàm lượng/ khối lượng Công thức viên tối ưu lựa chọn hàm lượng Độ hòa tan Thấp dễ dàng đảm bảo độ đồng khối bột Do đó, giai đoạn khơng ảnh hưởng đến độ hịa tan Trộn hồn Thuộc tính Thấp Giai đoạn trộn hoàn tất phút máy trộn tất vật lý lập phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng (5 phút) Định lượng Thấp lô CV