Luận án nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazo

MỤC LỤC Trang Trang bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………… Chương TỔNG QUAN……………………………………………… 1.1 Pantoprazol………………………………………………………… 1.1.1 Cấu trúc phân tử…………………………………………………… 1.1.2 Tính chất hóa, lý …………………………………………………… 1.1.3 Tác dụng chế tác dụng……………………………………… 1.1.4 Chỉ định…………………………………………………………… 1.1.5 Một số nghiên cứu lâm sàng…………………………………… 1.2 Một số nghiên cứu độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton……………………………………………… 1.2.1 Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton ……………………… 1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton ……………………………… 1.2.3 Một số biện pháp cải thiện độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton 16 1.3 Thuốc tiêm đông khô……………………………………………… 24 1.3.1 Khái niệm………………………………………………………… 24 1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ……… 24 1.3.3 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 34 Trang Chương ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 36 2.2 Nguyên liệu thiết bị…………………………………………… 36 2.2.1 Nguyên liệu………………………………………………………… 36 2.2.2 Thiết bị…………………………………………………………… 37 2.3 Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 39 2.3.1.Phương pháp định lượng pantoprazol xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 39 2.3.2 Phương pháp bào chế……………………………………………… 41 2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng tính chất sản phẩm…… 44 2.3.4 Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ ………………………………………………… … 46 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu………………………………………… 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………… 48 3.1 Phương pháp định lượng xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol…………… ………………… 48 3.1.1 Phương pháp định lượng pantoprazol………… 48 3.1.2 Xác định giới hạn tạp chất phương pháp HPLC 53 3.2 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ)….………………………………… 55 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức đến độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 55 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng số thông số kỹ thuật trình đơng khơ….……………………………………………… 72 3.2.3 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm ……………………… 75 Trang 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 78 3.3.1 Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol.………………………… 78 3.3.2 Tiêu chuẩn ống dung môi …………………………………… 78 3.4 Đánh giá độ ổn định thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol bào chế quy mơ phịng thí nghiệm 81 3.4.1 Độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 81 3.4.2 Độ ổn định điều kiện thực 83 3.4.3 Đánh giá tính chất bột đông khô 85 3.5 Nâng cấp thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ 88 3.5.1 Nâng cấp quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ … 88 3.5.2.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương (PHARBACO) 92 3.5.3 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô… 101 3.6 So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự số tiêu chất lượng … 105 Chương BÀN LUẬN 108 4.1 Về ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định pantoprazol thuốc tiêm đông khô pantoprazol… 108 4.1.1 Yếu tố cơng thức …………………………………………… 108 4.1.2 Về quy trình pha chế………………………………………… 112 4.1.3 Về số thông số q trình đơng khơ… …………… 112 4.2 Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol… ………… 113 4.2.1 Giới hạn tạp chất liên quan………….………………………… 114 Trang 4.2.2 Hàm lượng nước chế phẩm đơng khơ…………………… 115 4.2.3 Thời gian hịa tan bột đông khô………………………………… 116 4.2.4 pH dung dịch pha lại………………………………………… … 116 4.3 Về độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol …… 117 4.3.1 Độ ổn định chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 117 4.3.2 Độ ổn định hệ - bột đông khô………………………………… 118 4.4 Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol……………………………………………………………… 119 4.4.1 Về nâng cấp quy mô từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mô 4100 lọ/mẻ ……… 119 4.4.2 Về phương pháp thẩm định ………………………………… 121 4.5 Về so sánh số tiêu chất lượng sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự…………………… .…… 122 4.6 Về ý nghĩa thực tiễn đề tài…………… .………………… 123 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………… 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt AUC CD ĐKT Viết đầy đủ Diện tích đường cong (Area Under Curve) Cyclodextrin Điều kiện thường DAD DMSO DSC EDTA GERD Diode Array Detector Dimethyl sulfoxid Nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) Ethylen diamin tetra acetat Bệnh trào ngược dày thực quản (Gastroesophageal Reflux Desease) GLP GMP H.Pylori HHVL HPLC Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice) Helicobacter Pylori Hỗn hợp vật lý Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxy propyl methylcellulose HP-β-CD LHCT LPZ MIC Hydroxylpropyl - beta - cyclodextrin Lão hóa cấp tốc Lansoprazol Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NL NMR OPZ Nguyên liệu Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) Omeprazol PPI PPZ Ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitor - PPI) Pantoprazol PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX RO RPZ SEM Quy trình sản xuất Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis) Rabeprazol Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKĐ TBA Sắc ký đồ Tert-butanol TT WHO Thuốc thử Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG TT bảng Tên bảng Trang 1.1 Ảnh hưởng thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton MIC kháng sinh H.Pylori 1.2 Thành phần cơng thức phân tử hoạt chất nhóm PPI 1.3 Một số dung môi sử dụng công thức đông khô 29 1.4 Một số hệ đệm sử dụng công thức đông khô 31 1.5 Thành phần kết đánh giá mẫu đông khô pantoprazol 35 2.6 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu, sản xuất 36 2.7 Thiết bị sản xuất 37-38 2.8 Thiết bị đánh giá 38 2.9 Thành phần công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol 41 2.10 Thông số số chương trình đơng khơ quy mơ phịng thí 44 nghiệm (máy LABCONCO – Hoa Kỳ) 3.11 Giá trị thông số sắc ký pantoprazol dung dịch 48 chuẩn 3.12 Mối tương quan diện tích pic nồng độ pantoprazol 50 3.13 Kết khảo sát độ phương pháp 52 3.14 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 52 3.15 Kết khảo sát giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô 54 pantoprazol 3.16 Nồng độ pantoprazol lại sau 24 dung dịch có pH khác 55 TT bảng Tên bảng Trang 3.17 Ảnh hưởng tá dược tạo khung đến hình thức bột đơng 57 khơ pantoprazol 3.18 Tá dược kiềm thành phần sản phẩm đơng khơ pantoprazol 58 3.19 Hình thức bột đơng khơ dung dịch pha lại sản phẩm đông 58 khô pantoprazol với hai tá dược kiềm 3.20 Kết định lượng HPLC sản phẩm đông khô pantoprazol 59 với hai tá dược kiềm 3.21 Ảnh hưởng EDTA đến hàm lượng pantoprazol 60 dung dịch pha lại 3.22 Ảnh hưởng EDTA đến độ ổn định sản phẩm đông khô 60 pantoprazol 3.23 Ảnh hưởng nitrogen đến độ ổn định sản phẩm đông khô 62 pantoprazol 3.24 Thành phần hỗn hợp vật lý 63 3.25 Ảnh hưởng HP-β-CD đến hình thức bột dung dịch pha lại 65 sản phẩm đông khô pantoprazol 3.26 Ảnh hưởng HP-β-CD đến độ ổn định sản phẩm đông khô 66 pantoprazol 3.27 Tỷ lệ HP-β-CD/PPZ sử dụng công thức sản phẩm đông 68 khô pantoprazol 3.28 Ảnh hưởng tỷ lệ HP-β-CD/PPZ thành phần công 69 thức đến độ ổn sản phẩm đông khô pantoprazol 3.28 Ảnh hưởng nhiệt độ sấy khô thứ cấp đến độ ổn định sản 72 phẩm đông khô pantoprazol 3.30 Ảnh hưởng thời gian sấy khô thứ cấp đến độ ổn định sản phẩm đông khô pantoprazol 74 TT bảng Tên bảng Trang 3.31 Công thức thuốc tiêm đông khơ pantoprazol quy mơ phịng thí 76 nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) 3.32 Độ ổn định thuốc tiêm đông khơ pantoprazol bào chế quy mơ 81 phịng thí nghiệm bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 3.33 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mơ 83 phịng thí nghiệm bảo quản điều kiện thực 3.34 So sánh số thông số máy đơng khơ quy mơ phịng thí 88 nghiệm quy mơ sản xuất 3.35 Hình thức hàm lượng nước bột đông khô pantoprazol sản 89 xuất quy mô 4100 lọ/mẻ với thời gian đông lạnh khác 3.36 Một số tiêu chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 91 sản xuất quy mô 4100 lọ/mẻ với thời gian sấy khô thứ cấp khác 3.37 Công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) cho 92 mẻ 3.38 Các nguy dự kiến q trình đơng khơ 94-95 3.39 Các thơng số trọng yếu cần thẩm định 3.40 Phương pháp lựa chọn mẫu thử 3.41 Phương pháp thực nghiệm đánh giá kết 98 3.42 Tóm tắt liệu thực nghiệm thơng số trọng yếu 99 3.43 Tóm tắt kết thẩm định thông số trọng yếu 100 3.44 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất 101-102 96 96-97 Công ty CPDPTƯ (PHARBACO) điều kiện bảo quản 3.45 Độ ổn định lý, hóa dung dịch pha lại thuốc tiêm pantoprazol (Cafocid) sau 12 103 TT bảng Tên bảng Trang 3.46 So sánh số tiêu chất lượng mẫu thuốc tiêm đông 106 khô pantoprazol nhà sản xuất khác 4.47 Điều kiện thiết bị sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phịng thí nghiệm quy mơ 4100 lọ/mẻ 120 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ VÀ SƠ ĐỒ TT hình Tên hình Trang 1.1 Pantoprazol tạp chất liên quan 10 1.2 Phản ứng phân hủy omeprazol 11 1.3 Phản ứng phân hủy rabeprazol 12 1.4 Cấu trúc hóa học cyclodextrin 17 1.5 Giản đồ DSC pantoprazol vi cầu pantoprazol với 20 có mặt Eudragit S100 2.6 Sơ đồ xử lý lọ thủy tinh, nút cao su, nắp nhôm 42 2.7 Sơ đồ giai đoạn quy trình pha chế thuốc tiêm đơng 43 khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm 3.8 Sắc ký đồ pantoprazol chuẩn 49 3.9 Sắc ký đồ mẫu thuốc tiêm đông khô pantoprazol 49 3.10 Sắc ký đồ dung môi 49 3.11 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ pantoprazol 51 diện tích pic 3.12 Sắc ký đồ dung dịch thử pantoprazol nguyên liệu 53 3.13 Sắc ký đồ dung dịch đối chiếu pantoprazol nguyên liệu 53 (pha loãng 100 lần) 3.14 Đồ thị biểu diễn nồng độ pantoprazol lại sau 24 56 dung dịch có pH khác 3.15 Đồ thị biểu thị ảnh hưởng EDTA đến độ ổn định pantoprazol: (a) hàm lượng pantoprazol lại (%), (b) tỷ lệ tạp chất (%) 61 43 CHƯƠNG THỐNG KÊ MÁY MÓC THIẾT BỊ Stt Tên thiết bị Cân điện tử RS 232 Nồi pha chế Seitz Đặc điểm kỹ thuật P = 32 kg, S = 1g Nước sản xuất Đức Số lượng 01 Đức 01 Đức 02 Anh 04 Đức 01 Đức 01 Việt nam 01 Việt nam 01 Trung quốc 01 V= 130 lít P= 0,18 KW Thép không rỉ vỏ áp suất tối đa= 3kg/cm2 10 11 Lọc đĩa Seitz Đường kính 142 mm Thép khơng rỉ Máy đóng tự động Auto P = 0,4 KW AMPACK 4800 lọ/ Máy rửa siêu âm JCXP III Hầm sấy H.STRUNK Năng suất 12000-18000 lọ/giờ Năng suất 9000 lọ/giờ Bể rửa nắp nhôm, nút cao su Tủ sấy CĐ03 Tủ hấp tiệt trùng DWS 024 P=9,6 kW, nhiệt độ sấy tối đa 2300C P=1,95 kW, Thể tích khoang tiệt trùng 0,24 m3 Máy đông khô Telstar Tối đa 8400 lọ/mẻ Tây Ban Nha 01 Máy xiết nút KGL-120 Năng suất: 120-250 Trung Quốc 01 Ấn Độ 01 lọ/phút 12 Máy lọc khí HEPA – H14 Hiệu suất lọc 99,997% 44 CHƯƠNG MƠ TẢ Q TRÌNH SẢN XUẤT A QUY ĐỊNH CHUNG - Trong trình sản xuất, hồ sơ lô với sản phẩm - Luôn đảm bảo tốt chế độ vệ sinh vô trùng phòng quy định - Phải mặc trang bị bảo hộ lao động, vệ sinh trước vào phịng vơ trùng B QUY TRÌNH SẢN XUẤT: Thành phần công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol cho mẻ TT Thành phần ĐVT Cho lọ Cho 4.100 lọ mg 42,3 173.430 Manitol mg 120 492.000 Dinatri ethylen diamin tetra acetat dihydrat mg 8.200 Pantoprazol natri sesquihydrat (tính theo hàm lượng C16H14F2N3NaO4S) (Na EDTA) Hydroxypropyl beta cyclodextrin mg 150 615.000 Natri hydroxyd mg 8.200 Nước pha tiêm vừa đủ ml 2,5 10.250 Mô tả bước quy trình pha chế a) Xử lý lọ thủy tinh, nút cao su, nắp nhôm: - Xử lý nút cao su: Nút cao su đạt tiêu chuẩn chất lượng kích thước, đem ngâm dung dịch natri laurylsulphat 0,5% – phút, chà xát kỹ, rửa nước máy lần, nước RO lần Tráng nút lần nước cất, sau đem hấp tiệt trùng 121 0C 30 phút Sấy khô 1250C/2,5 Để nhiệt độ hạ xuống 600C, chuyển vào phòng vô trùng Các nút cao su vô trùng sử dụng vịng 24 - Xử lý nắp nhơm: + Nhúng nắp nhôm đạt tiêu chuẩn vào dung dịch natri laurylsulphat 0,5%, khuấy phút Rửa nước máy lần, nước RO lần Tráng nắp lần nước cất 45 + Sấy 1200C + Để nguội đến 600C chuyển vào phịng xiết nắp Các nắp nhơm xử lý sử dụng vòng 48 - Xử lý lọ thuỷ tinh: + Lọ đưa vào rửa máy rửa lọ siêu âm với nước RO phun rửa nước cất lọc qua màng lọc 0,45µm + Kiểm tra độ lọ lần theo quy trình thao tác chuẩn xử lý lọ thuỷ tinh + Lọ rửa tiệt trùng 1800C + Để nguội đến 600C chuyển vào phịng vơ trùng Lọ vơ trùng sử dụng vịng 24 sau sấy b) Pha chế: - Cân nguyên liệu: Các nguyên liệu phải có phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn Cân nguyên liệu theo công thức (trừ nước pha tiêm) Để riêng loại, ghi nhãn - Pha chế: + Cho khoảng 8,0 lít nước pha tiêm nóng (60-700C) vào (nồi Seizt) + Hồ tan dinatri EDTA, manitol, HP-β-CD NaOH + Làm mát dung dịch khoảng nhiệt độ 10-150C trì suốt trình pha chế + Sục nitrogen 10 phút + Đo pH, điều chỉnh pH dung dịch NaOH 1N để pH = 11,5 + Cho lượng pantoprazol natri sesquihydrat cân vào nồi Siezt, khuấy cho tan hoàn toàn + Tiếp tục đo pH, điều chỉnh pH dung dịch NaOH 1N để pH = 11,5 + Thêm nước pha tiêm (đã làm mát khoảng 10 – 150C) vừa đủ thể tích pha chế Khuấy tiếp để dung dịch đồng hoàn toàn + Tiếp tục sục nitrogen 10 phút 46 - Lọc tiệt trùng: + Dùng đĩa lọc Seitz : lọc qua kích thước lỗ lọc 0,45µm 0,2µm, áp suất nitrogen để lọc khoảng 1,0-1,5 kg/cm2 + Kiểm tra bán thành phẩm về: độ trong, pH, định lượng sơ - Đóng lọ 2,5 ml đậy nút hờ: tiến hành Máy lọc khí HEPAH14: + Thuốc nạp vào lọ Máy đóng tự động Auto AMPACK + Đậy nút hờ cho lọ sau đóng thuốc Đặt lọ đậy nút hờ khay inox tiệt trùng, đậy nắp khay c) Đông khô: Chuyển khay lọ vào buồng đơng khơ Tiến hành đơng khơ theo chương trình: - Đông lạnh: nhiệt độ –500C, thời gian - Làm khô sơ cấp: nhiệt độ -150C, áp suất buồng khoảng 0,10-0,15 mbar, gia nhiệt giờ, trì 24 - Làm khô thứ cấp: nhiệt độ 300C, áp suất buồng khoảng 0,10-0,15 mbar, gia nhiệt giờ, trì 10 Q trình đơng khơ kết thúc, nút cao su đậy kín hồn tồn hệ thống đậy nút thuỷ lực d) Xiết nắp nhôm: Lọ sau đậy nút cao su hoàn toàn, chuyển dần khay qua tủ truyền sang phòng xiết nắp Thuốc đậy nắp nhôm siết máy xiết nắp Chuyển thuốc xiết nắp sang phòng dán nhãn e) Dán nhãn: - Đặt cuộn nhãn vào mâm tua nhãn - Bật công tắc gia nhiệt, đặt nhiệt độ khoảng 130 - 1500C Khi đèn báo gia nhiệt chuyển sang màu xanh thực trình in - Đặt chương trình cho máy in (kiểm tra số lô sản xuất, hạn dùng) - Đặt lọ thuốc băng chuyền cho lọ thuốc chạy qua mắt thần để nhận dạng sản phẩm 47 - Đặt thời gian in, nhập đường kính sản phẩm, độ dài nhãn vào điều khiển - Cho máy chạy để thực việc dán nhãn Nhãn dán phải phẳng, cân đối, không bị xiên - Kiểm tra tất lọ sản phẩm phải dán nhãn, nhãn phải in đầy đủ lô sản xuất, hạn dùng f) Trình bày - đóng gói: Bỏ lọ thuốc tiêm đông khô, ống dung môi tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vào hộp Khi bỏ thuốc vào hộp phải kiểm tra nhãn dán: Số lô sản xuất, hạn dùng: in vị trí rõ ràng (các chữ số khơng bị nh, mờ đậm) Loại bỏ lọ chưa in số lô sản xuất để dán nhãn lại (nhãn dán cân đối, không nhăn nhúm) Xếp hộp thuốc vào thùng carton sóng lớp, phía ngồi có đai nẹp, băng dính Sau đóng thùng xong dán nhãn chờ kiểm nghiệm g) Nhập kho: Thuốc đóng thùng, nhập kho Bảo quản nhiệt độ 30oC, tránh ánh sáng 48 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM Giai đoạn Nội dung Lọ, nắp, nút trước vào sản xuất Xử lý lọ, nắp, nút Đông khô Yêu cầu Người kiểm sốt lần / lơ Đạt Kiểm sốt viên Công nhân Nhiệt kế đồng hồ đo 1lần/giờ Đạt Độ khô lọ, nắp, nút sau sấy Cảm quan 1lần/giờ Đạt Cân, đong Đóng lọ Số lần kiểm tra Nhiệt độ thời gian sấy, hấp Nguyên liệu Pha chế PP Kiểm soát Kiểm tra phiếu kiểm nghiệm Nhiệt độ nước pha tiêm Độ pH Định lượng Dung tích thuốc đóng vào lọ Nhiệt độ, áp suất thời gian công đoạn Nắp, nút chặt, in số lô SX, hạn dùng rõ ràng Số lượng thuốc đơn hộp Đóng gói Số lượng hộp thuốc thùng carton Kiểm Toàn nghiệm thành tiêu phẩm Kiểm tra phiếu kiểm nghiệm lần /lơ Kiểm sốt viên Cơng nhân Kiểm sốt viên Đạt (Thời gian lấy mẫu ghi phiếu kiểm nghiệm đến ngày pha chế không tháng) Kiểm sốt viên Cân điện tử Bình đong lần / mẻ Đúng theo lệnh Kiểm sốt viên Cơng nhân Nhiệt kế lần / mẻ Theo quy định Kiểm soát viên TCCS lần / mẻ Đạt quy định Kiểm sốt viên Đo thể tích Nhiều lần / mẻ Đạt quy định Kiểm sốt viên Cơng nhân Nhiệt kế đồng hồ đo Nhiều lần / mẻ Đúng Kiểm soát viên Cơng nhân Đúng, đủ Kiểm sốt viên Cơng nhân Đúng, đủ Kiểm sốt viên Cơng nhân Kiểm sốt viên Công nhân Cảm quan Cảm quan Nhiều lần / mẻ Nhiều lần / mẻ Cảm quan Nhiều lần / mẻ Đúng, đủ TCCS lần /lô Đạt quy định Kiểm nghiệm viên 49 CHƯƠNG KỸ THUẬT AN TOÀN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH VƠ TRÙNG - Phịng pha chế phịng đóng thuốc: Phịng phải vệ sinh sẽ, xơng formol, thổi máy lọc khí HEPA-H14 cho formol Phòng phải đảm bảo tiêu số hạt bụi có kích thước 0,5 – µm 350.000 hạt (trạng thái hoạt động) Trước bắt đầu đợt sản xuất tuần lần sản xuất phải tổng vệ sinh tiệt trùng hoá chất Hàng ngày sau ca sản xuất phải vệ sinh sẽ, bật đèn cực tím Phịng sử dụng vòng 24h sau vệ sinh, thời gian phải vệ sinh lại - Vệ sinh máy đơng khơ: theo quy trình vệ sinh chỗ tiệt trùng chỗ - Vệ sinh dụng cụ theo quy định T1QĐVS002 - Công nhân làm việc phịng sản xuất phải có đủ trang bị bảo hộ theo quy định công ty thực quy định vệ sinh cá nhân trước sau sản xuất - Trang bị bảo hộ phòng pha chế - đóng thuốc khơng dùng chung với phịng khác - Khơng mở cửa phịng tự vào sản xuất Sau nghỉ ca, phải thực vệ sinh cá nhân quy định lúc vào đầu ca - Tuân thủ chế độ dùng áp lực, chế độ phòng cháy chữa cháy - Thực quy định an tồn cơng ty, trang bị bảo hộ lao động, quy định sử dụng bình pha chế pharmatec, máy đóng hàn ống tiêm AFV 6010, máy rửa siêu âm AWU 12005, hầm sấy tiệt trùng DHT 2550, nồi hấp tiệt trùng SBM, cân điện RS 232… 50 CHƯƠNG DƯ PHẨM VÀ PHẾ PHẨM Xử lý huỷ bỏ dư phẩm, phế phẩm theo quy định CHƯƠNG QUY ĐỊNH NHỮNG HỒ SƠ KÈM THEO - Quy chế dược - Nội quy sản xuất Cơng ty - Nội quy phòng cháy chữa cháy - Nội quy quy định sử dụng thiết bị áp lực - Các quy trình vận hành thiết bị - Quy trình vệ sinh vơ trùng - Quy trình phịng vơ trùng đặc biệt - Chế độ bảo hộ lao động - Dược điển Việt Nam IV - Tiêu chuẩn sở 51 PHỤ LỤC 17 CÁC PHIẾU KIỂM NGHIỆM VÀ HÌNH ẢNH THUỐC TIÊM ĐƠNG KHƠ PANTOPRAZOL (CAFOCID) Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu pantoprazol natri sesquyhydrat Phiếu kiểm nghiệm pantoprazol natri sesquyhydrat chuẩn Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đông khô Cafocid lô 611001 Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đông khô Cafocid lô 611002 Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đông khô Cafocid lơ 611003 Hình ảnh thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol (Cafocid) I V IU tn a W M N IA B K A , 3.L i?ri m oEH s Poligono Ind Requejada 39313 POLANCO (CANTABRIA) Tel (34) 94 202 81 01 - (34) 93 586 05 20 Fax (34) 94 282 43 98 PRODUCTOS QUIMICOS CERTIFICATE OF ANALYSIS Product : Batch Nr: 227 Re-test Date: 03/2015 : PHARBACO CENTRAL PHARMACEUTICAL JC NO 01 Packs : TESTS Clarity of p.cent solution Colour of p.cent solution Optical rotation Water content Heavy metals Related substances (HPLC) Impurity A Impurity B Impurity C Impurity E Sum impurities D and F Any unspecified imp (biggest) Total impurities ASSAY (Potent.) (oas) ADDITIONAL TESTS NIR Identification POTENTIAL GENOTOXIC IMP Sum of CS2, Dimethyl sulphate and PZP (*) CLASS SOLVENTS tert-Buthyl methyl ether Isopropyl alcohol (*) 3,4-dimethoxy-2chloromethylpyridine•HC1 Conforms Ph.Eur Conforms Conforms to St Positive Conforms Conforms Clear (Max Ref I opal) Maximum ref B-6 Conforms Conforms 0.00 ° 6.49 p cent