Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Cứng BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm bào chế thuốc Mã số: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình Nguyễn Văn Hà LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, tơi nhận đƣợc tận tình giúp đỡ nhiều cá nhân, tập thể, thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi đƣợc bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn ngƣời thầy nhiệt tình hƣớng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi trình thực luận án PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến toàn thể thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập làm việc Trƣờng Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, cán Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng giúp đỡ động viên suốt q trình tơi học tập thực luận án Các em học viên Cao học sinh viên thực số nội dung luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình ngƣời thân chia sẻ, động viên để tơi có đủ nghị lực, tâm hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Văn Hà NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 VENLAFAXIN 1.1.1 Đặc tính hóa lý 1.1.2 Tác dụng dƣợc lý .3 1.1.3 Dƣợc động học 1.1.4 Chỉ định, liều dùng cách dùng 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Chống định 1.1.7 Dạng thuốc hàm lƣợng 1.1.8 Một số chế phẩm venlafaxin thị trƣờng Việt Nam 1.1.9 Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin 1.2 MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ DƢỢC .8 1.2.1 Phƣơng pháp phân tích nhiệt 1.2.2 Phƣơng pháp phân tích phổ .9 1.2.3 Đánh giá hình thái kính hiển vi điện tử quét 10 1.2.4 Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu cao 10 1.2.5 Phƣơng pháp sắc ký lỏng 11 1.2.6 Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất - tá dƣợc dƣợc chất venlafaxin xây dựng công thức bào chế .12 1.3 HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG 12 1.3.1 Nguyên tắc cấu tạo 12 1.3.2 Phân loại 12 1.3.3 Đặc điểm loại bơm thẩm thấu 13 1.3.4 Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 19 1.3.5 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 20 1.3.6 Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23 1.3.7 Phƣơng pháp bào chế 26 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HÓA 26 1.4.1 Viên giải phóng kéo dài dạng cốt 26 1.4.2 Pellet bao màng giải phóng kéo dài 29 1.4.3 Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài 31 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 36 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 37 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 38 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức 38 2.2.2 Phƣơng pháp bào chế 42 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá .46 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định 52 2.2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu .53 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 54 3.1.1 Kết xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin phƣơng pháp quang phổ tử ngoại khả kiến .54 3.1.2 Kết khảo sát xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 56 3.1.3 Đánh giá số đặc tính nguyên liệu venlafaxin hydroclorid .58 3.1.4 Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc 59 3.1.5 Kết đánh giá số đặc tính màng bao bán thấm 64 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC .66 3.2.1 Khảo sát ảnh hƣởng thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất 66 3.2.2 Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 69 3.2.3 Bao màng bao bảo vệ 75 3.2.4 Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 75 3.2.5 Đánh giá số tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 76 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP 80 3.3.1 Khảo sát thành phần viên nhân .80 3.3.2 Khảo sát sơ ảnh hƣởng thành phần độ dầy màng bao đến giải phóng dƣợc chất 82 3.3.3 Thiết kế thí nhiệm tối ƣu hóa cơng thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài 84 3.4 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 5.000 VIÊN/LƠ 92 3.4.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 92 3.4.2 Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 96 3.5 KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .111 3.5.1 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài 111 3.5.2 Kết thẩm định quy trình phân tích 113 3.5.3 Kết đánh giá độ ổn định 119 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 124 4.1 VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 124 4.1.1 Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu 124 4.1.2 Về nghiên cứu tiền công thức .125 4.1.3 Về xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ƣớc .130 4.1.4 Xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 132 4.1.5 Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô 136 4.2 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ .138 4.2.1 Về giai đoạn bào chế viên nhân 138 4.2.2 Về q trình bao kiểm sốt giải phóng 139 4.3 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 142 4.3.1 Phƣơng pháp định lƣợng tiêu chuẩn chất lƣợng 142 4.3.2 Về thẩm định quy trình phân tích tiêu chuẩn sở .144 4.3.3 Về đánh giá độ ổn định thuốc 146 4.4 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu CA Celulose acetat CPOP Controlled porosity osmotic pump (Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp) DCGP Dƣợc chất giải phóng DBP Dibutyl phthalat ĐDMB Độ dầy màng bao EC Ethyl celulose EOP Elementary osmotic pump (Bơm thẩm thấu quy ƣớc) FDA Food Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm) GAD Generalized anxiety disorder (Rối loạn lo âu tổng quát) GPDC Giải phóng dƣợc chất GPKD Giải phóng kéo dài HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxy propyl methyl celulose HQI Hit Quality Index (Hệ số tƣơng đồng phổ) ICH International Council on Harmonisation (Hội nghị hòa hợp quốc tế) LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) LOQ Limit of quantitation (Giới hạn định lƣợng) MC Methyl celulose MCC Microcrystalline cellulose (Celulose vi tinh thể) NaCMC Natri carboxymethyl celulose NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxyd PVC Polyvinyl clorid PVP Polyvinyl pyrolidon RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tƣơng đối) SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SKĐ Sắc ký đồ TDD Tá dƣợc dính TDKD Tác dụng kéo dài Tlag Thời gian tiềm tàng TKHH Tinh khiết hóa học USP The United States Pharmacopeia (Dƣợc điển Mỹ) v/p vòng/phút VH Venlafaxin hydroclorid WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) Hình PL4.39 SKĐ độ xác thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 95µg/ml Hình PL4.40 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 5µg/ml PL73 Hình PL4.41 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 25µg/ml Hình PL4.42 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 50µg/ml PL74 Hình PL4.43 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 80µg/ml Hình PL4.44 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 95µg/ml PL75 PHỤ LỤC 4.2 DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PL76 PL77 PL78 PL79 PL80 PL81 PL82 PHỤ LỤC 4.3 PHIẾU KIỂM NGHIỆM PL83 PL84 PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Hình PL5.1 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đoán tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lơ Hình PL5.2 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lơ PL85 Hình PL5.3 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hịa tan bảo quản điều kiện thực lơ Hình PL5.4 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan 12 bảo quản điều kiện thực lơ PL86 Hình PL5.5 Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hịa tan 24 bảo quản điều kiện thực lô PL87 ... thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ƣớc .130 4.1.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự... nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài. .. cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 theo chế bơm thẩm thấu