Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Hà Nội, năm 2021 Cơng trình hồn thành tại: - Trường Đại học Dược Hà Nội - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: Vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường ĐH Dược HN ĐẶT VẤN ĐỀ Venlafaxin định điều trị bệnh trầm cảm, ngồi cịn dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) Do venlafaxin sử dụng để điều trị thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng giờ, sử dụng thuốc dạng qui ước ngày phải dùng từ đến lần Vì phù hợp bào chế thuốc dạng giải phóng kéo dài, tránh cho người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần ngày; giúp trì ổn định nồng độ thuốc vùng điều trị, giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị Hệ thuốc GPKD phổ biến hệ cốt hệ màng bao khuếch tán GPKD Các yếu tố pH, thức ăn, yếu tố sinh lý khác tác động đến q trình giải phóng thuốc từ hệ Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột yếu tố sinh lý khác đồng thời điều chỉnh đặc tính giải phóng thuốc cách tối ưu hóa đặc tính hòa tan dược chất yếu tố khác hệ [87] Thực tế, giới có cơng trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dạng thuốc GPKD viên nén dạng cốt, viên nang chứa pellet bao GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu Ở Việt Nam, có số chế phẩm venlafaxin GPKD thị trường nhập ngoại sản xuất nhượng quyền, chúng tơi chưa thấy có cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài cơng bố Vì vậy, luận án tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu” Với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định chế phẩm bào chế Những đóng góp luận án Cho đến thời điểm tại, chưa tìm thấy cơng bố nghiên cứu bào chế theo dõi độ ổn định viên nén venlafaxin GPKD theo chế bơm thẩm thấu Việt Nam, kết nghiên cứu luận án xem đóng góp Trong đó, luận án xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin GPKD theo chế bơm thẩm thấu quy ước quy mơ phịng thí nghiệm viên venlafaxin GPKD theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp quy mô 5.000 viên/lô Đối với viên EOP, viên nhân sử dụng HPMC K4M tác nhân trương nở, màng bao sử dụng Opadry® CA, khoan miệng giải phóng khoan laser Đối với viên CPOP, xây dựng công thức màng bao từ nguyên liệu ban đầu, PEG 400 đóng vai trị tác nhân tự tạo lỗ xốp màng bao đồng thời chất hóa dẻo, Tween 80 phối hợp màng bao giúp tăng tính thấm giúp giảm thời gian tạo lỗ xốp màng bao dẫn đến giảm thời gian tiềm tàng GPDC từ viên Viên CPOP xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thẩm định Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương Cấu trúc luận án Luận án gồm 150 trang không kể tài liệu tham khảo phụ lục, 71 bảng, 44 hình, 137 tài liệu tham khảo Bố cục gồm: Đặt vấn đề (2 trang); Tổng quan (32 trang); Nguyên liệu, trang thiết bị phương pháp nghiên cứu (17 trang); Kết nghiên cứu (70 trang); Bàn luận (25 trang); Kết luận kiến nghị (2 trang); Danh mục cơng trình công bố liên quan đến luận án (1 trang); Tài liệu tham khảo (14 trang); Phụ lục (87 trang) CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin - Đặc tính hóa lý: Dạng dược dụng venlafaxin hydroclorid Độ tan nước 572 mg/ml, theo phân loại sinh dược học bào chế, venlafaxin hydroclorid xếp vào nhóm I, có độ tan cao tính thấm cao [34] Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14] - Dược động học: Venlafaxin hấp thu tốt qua đường uống; 92% liều dùng hấp thu, thức ăn khơng ảnh hưởng đến q trình hấp thu Chất chuyển hóa venlafaxin ODV, có tác dụng venlafaxin Liên kết protein huyết tương venlafaxin ODV 27% ± 2% 30% ± 12% Thời gian bán thải venlafaxin ODV 11 giờ, cần thiết phải sử dụng thuốc từ đến lần/ngày để trì nồng độ thuốc máu phạm vi có tác dụng [86] - Phương pháp định lượng: Các nghiên cứu sử phương pháp quang phổ tử ngoại, phương pháp HPLC detector DAD hay LC-MS để định lượng venlafaxin chế phẩm thuốc hay mẫu sinh học 1.2 Một số phƣơng pháp đánh giá tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc Khi sử dụng phương pháp để đánh giá tương tác dược chất – tá dược, thông tin để dự đoán tương tác dược chất – tá dược thường khơng đủ để kết luận Vì vậy, thực tế, thường phải phối hợp nhiều phương pháp khác [20], [91] Một số phương pháp thường sử dụng như: phương pháp phân tích nhiệt (DSC, TGA ); phương pháp phân tích phổ (phổ dao động phân tử, phổ nhiễu xạ tia X, phổ cộng hưởng từ hạt nhân…); đánh giá hình thái kính hiển vi điện tử quét; phương pháp sắc ký… 1.3 Hệ thẩm thấu giải phóng kéo dài dùng đƣờng uống - Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu tá dược khác bào chế thành viên sau bao ngồi viên màng bán thấm có miệng GPDC - Phân loại: Hệ bơm thẩm thấu dùng đường uống chủ yếu phân loại sau: Bơm thẩm thấu ngăn: Bơm thẩm thấu quy ước Bơm thẩm thấu nhiều ngăn: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy; Bơm thẩm thấu có ngăn thứ hai khơng trương nở Bơm thẩm thấu đặc biệt: Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; Bơm thẩm thấu kiểu sandwich; Bơm thẩm thấu bùng màng; Viên cốt thẩm thấu; Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng; Bơm thẩm thấu lỏng; Pellet thẩm thấu; Hệ nang lồng giải phóng chậm - Thành phần hệ thẩm thấu dùng đường uống: thành phần viên nhân: dược chất, tá dược tạo ASTT, tá dược trương nở, tá dược tạo kênh, tá dược trơn Thành phần màng bao gồm: tá dược tạo màng bao bán thấm, tá dược tạo lỗ xốp, dung mơi bao, chất hóa dẻo - Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ GPDC từ hệ thẩm thấu: Độ tan dược chất, áp xuất thẩm thấu, đặc tính màng bán thấm, độ dầy màng bao - Phương pháp bào chế: để bào chế viên nhân sử dụng phương pháp tạo hạt, phương pháp dập thẳng Bao màng bán thấm: sử dụng phương pháp bao film, bao nhúng, bao dập Tạo miệng giải phóng: sử dụng máy khoan học, thay đổi cấu trúc chày, máy khoan laser, sử dụng tá dược tạo lỗ xốp phối hợp màng bao 1.4 Một số nghiên cứu bào chế hệ kiểm sốt giải phóng venlafaxin dùng đƣờng tiêu hóa Đối với dược chất venlafaxin, tác giả tập trung nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD dài dạng cốt, dạng pellet bao màng GPKD hay dạng viên thẩm thấu Với dạng viên thẩm thấu GPKD, nghiên cứu tập trung vào viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Trong đó, khảo sát để tìm thành phần viên nhân, thành phần màng bao phù hợp để đạt mơ hình giải phóng khả giải phóng thuốc mong muốn Các chất tạo ASTT thường sử dụng natri clorid, kali clorid, lactose, manitol…; sử dụng tá dược trương nở để điều chỉnh tốc độ tan dược chất từ viên nhân HPMC loại, PEO, Na.CMC… Tá dược tạo màng bán thấm sử dụng phổ biến CA; chất hóa dẻo loại PEG hay DBP; chất tạo lỗ xốp hay sử dụng PEG 400, hay sorbitol CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu Nguyên liệu venlafaxin hydroclorid đạt tiêu chuẩn BP 2016; hóa chất, tá dược sử dụng nghiên cứu đạt tiêu chuẩn DĐVN V, BP 2016, USP 40, tinh khiết phân tích dùng cho HPLC 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu Sử dụng thiết bị đánh giá thường quy như: máy dập viên tâm sai KORSCH, máy dập viên quay tròn Minipress chày, máy xát hạt lắc Erwrka, máy nhào trộn cao tốc GHL-10, máy trộn lập phương Erwrka, máy bao film cải tiến Vangaurd VGB-1E, máy khoan laser Epilog Laser Helix, máy thử độ hòa tan Vankel Varian VK 7010, hệ thống sắc ký lỏng Shimadzu M20A… 2.1.3 Thuốc đối chiếu Viên nang Efexor XR 75 mg (75 mg venlafaxin) công ty Pfizer sản xuất, lô sản xuất 69163K, hạn sử dụng 4/2019 Viên nang chứa pellet bao GPKD 24 giờ; thành phần lõi pellet gồm celulose vi tinh thể; hypromelose 2208, 3cps 2910, 6cps bao GPKD 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức - Xác định độ tan dược chất: nước môi trường pH khác - Đánh giá tương tác dược chất tá dược: sử dụng phương pháp đánh quan sát màu sắc, xác định lại hàm lượng dược chất phương pháp HPLC Đánh giá tương tác phương pháp hồng ngoại chuyển dạng, phương pháp Raman, phương pháp nhiễu xạ tia X, phương pháp DSC sau thời gian bảo quản - Đánh giá số đặc tính màng bao: tạo màng bao phương pháp đổ khuôn Đánh giá số đặc tính màng bao độ bền kéo, độ dãn dài, độ thấm ướt thơng qua góc thấm ướt, nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh DSC trước sau phối hợp chất hóa dẻo PEG 400, Tween 80 hay DBP 2.2.2 Phương pháp bào chế 2.2.2.1 Bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy mơ phịng thí nghiệm - Bào chế viên nhân: phương pháp tạo hạt ướt - Bao màng bán thấm kiểm soát giải phóng: thiết bị nồi bao truyền thống - Tạo miệng giải phóng: sử dụng khoan laser 2.2.2.2 Bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng thẩm thấu tự tạo lỗ xốp quy mô 5.000 viên/lô Giai đoạn trộn bột kép: Tiến hành máy nhào trộn cao tốc GHL – 10 Tốc độ cánh trộn 10 Hz, tốc độ cánh cắt 15 Hz Thời gian trộn thay đổi (10, 15, 20 phút) Giai đoạn nhào ẩm: Tiến hành máy nhào trộn cao tốc GHL – 10 Tá dược dính phối hợp từ 2-4 lần, khoảng cách lần phối hợp phút, tổng thời gian 15 phút Tốc độ cánh trộn 10 Hz, tốc độ cánh cắt 15 Hz Giai đoạn xát hạt sấy khô: Tiến hành xát hạt máy xát hạt lắc qua rây 1mm, tốc độ sát hạt thay đổi từ 100, 120, 150 vòng/phút Hạt tạo thành đem sấy nhiệt độ 60o C đến độ ẩm đạt 2-3 % Rây loại bột mịn hạt có kích thước lớn mm Giai đoạn trộn hoàn tất: thực thiết bị trộn lập phương gắn với đầu máy ERWEKA Vận hành thiết bị tốc độ 30 vòng/phút, thời gian trộn phút, phút phút Giai đoạn dập viên: Tiến hành máy dập viên quay tròn minipress chày, chày cối Φ10 với lực gây vỡ viên 6- kp, khối lượng viên 0,32 g ± % Giai đoạn bao màng kiểm sốt giải phóng: Tiến hành máy bao phim VANGUAR-VGB -1E, thông số khảo sát: nhiệt độ khí đầu vào, tốc độ phun dịch, tốc độ quay nồi bao, áp suất khí phun, lưu lượng khí đầu vào 10 m3/h, lưu lượng khí đầu 12m3/h 2.2.3 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng Đánh giá bột hạt Các tiêu đánh giá bột hạt phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến, số Carr, độ ẩm khối bột, đánh giá theo quy định chung dược điển Đánh giá tiêu chất lượng viên Đánh giá độ đồng khối lượng theo DĐVN V, độ mài mòn thiết bị Erweka Tar 120, độ cứng thiết bị Erweka THB20, đánh giá bề mặt màng bao kính hiển vi điện tử quét Định lượng hàm lượng venlafaxin phương pháp quang phổ tử ngoại phương pháp HPLC Xác định tạp chất liên quan phương pháp HPLC Thử độ hòa tan dược chất: phương pháp giỏ quay, tốc độ 100 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5oC, thời điểm lấy mẫu 2, 4, 8, 12 24 Xác định hàm lượng venlafaxin giải phóng phương pháp quang phổ tử ngoại phương pháp HPLC Sử dụng công cụ DDSolver, Add-in MS Excel để phân tích liệu hịa tan theo mơ hình động học giải phóng khác So sánh đồ thị hòa tan dược chất: sử dụng số f2 Phương pháp đánh giá độ ổn định Mẫu viên ép vỉ Nhôm – PVC, 10 viên/vỉ Được bảo quản điều kiện bảo quản dài hạn 30 ± 20C/75 ± 5% RH lão hóa cấp tốc 40 ± 20C/75 ± 5% RH Đánh giá tiêu: hình thức, hàm lượng venlafaxin, độ hịa tan tạp chất liên quan CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết nghiên cứu tiền công thức 3.1.1 Xây dựng quy trình định lượng phương pháp quang phổ tử ngoại Đo độ hấp thụ quang bước sóng 235 nm, môi trường nước, pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 có tương quan tuyến tính nồng độ dược chất độ hấp thụ khoảng nồng độ từ µg/ml đến 100 µg/ml, hệ số tương quan R2 Mẫu placebo không ảnh hưởng tới độ hấp thụ venlafaxin Vì vậy, sử dụng D2 D5 D7 D8 Hình PL1.14 Góc thấm ướt màng mỏng, D2 (CA:PEG 400 = 8:2); D5 (CA:PEG400:Tween 80 =8:2:0,2); D7 (CA:DBP=8:2); D8 (CA) Do PEG 400, Tween 80 tác dụng làm cho màng bao dẻo dai hơn, tăng độ bền học, cịn có tác dụng làm giảm tính sơ nước màng lựa chọn cho nghiên cứu 3.2 Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc 3.2.1 Ảnh hưởng thơng số màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất Độ dầy màng bao tỷ lệ nghịch với tốc độ GPDC Tốc độ GPDC theo độ dầy màng bao: % > % > 10 % Thời gian Tlag tăng tăng độ dầy màng bao tăng; độ dầy màng bao 5%, Tlag = 1,7 giờ; độ dầy màng bao 10%, Tlag = 2,6 Màng bao có độ dầy 5% cho thấy phù hợp cho nghiên cứu Trong khoảng khảo sát, kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ GPDC từ mẫu viên có kích 11 thước miệng giải phóng thay đổi từ 0,5 đến 1,0 mm, khác khơng có ý nghĩa thống kê mức ý nghĩa α = 0,05, giá trị Ftn = 0,01 < Fcrit = 3,35 Lựa chọn kích thước miệng giải phóng 0,8 mm cho nghiên cứu 3.2.2 Xây dựng công thức viên nhân cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước Phối hợp tá dược trương nở viên làm giảm tốc độ GPDC Thứ tự tốc độ GPDC mẫu viên nghiên cứu: CT7 (HPMC K4M) > CT6 (HPMC K15M) > CT1 (HPMC K100) HPMC có độ nhớt cao làm chậm tốc độ GPDC Mẫu CT1 CT6 sau phần trăm GPDC tương ứng 23,2 28,7 (< 33 %), không đạt yêu cầu cho viên nghiên cứu Mẫu viên CT7 CT16 (PEO) có tốc độ GPDC cao, phần trăm GPDC đạt yêu cầu cho viên nghiên cứu Lựa chọn HPMC K4M cho nghiên cứu tính an tồn, sẵn có Mẫu viên CT7 (HPMC K4M: 50 mg) phù hợp kéo dài khả GPDC viên nghiên cứu, gần so với viên đối chiếu (chỉ số f2 = 56,6) Khi tăng tỷ lệ tá dược tạo ASTT viên dẫn đến tăng tốc độ GPDC Mẫu viên CT7 (natri clorid: 10 mg, manitol: 50 mg, lactose: 75 mg) có phần trăm GPDC đạt yêu cầu hòa tan cho viên nghiên cứu, lựa chọn cho nghiên cứu 3.2.3 Bao màng bao bảo vệ Để bảo vệ miệng GPDC, cải thiện hình thức viên, tiến hành bao màng bảo vệ bên sau viên nhân bao màng bán thấm tạo miệng giải phóng Kết thử hịa tan cho thấy màng bao bảo vệ không ảnh hưởng tới tốc độ GPDC viên 3.2.4 Lựa chọn công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước 12 Từ kết nghiên cứu thu được, lựa chọn công thức viên venlafaxin GPKD dạng thẩm thấu quy ước sau: - Công thức bào chế viên nhân tính cho viên: VH (venlafaxin 75 mg) 86,1 mg Manitol 50,0 mg HPMC K4M 50,0 mg Lactose 75,0 mg Avicel PH101 75,0 mg Magnesi stearat 2,0 mg Natri clorid 10,0 mg Talc 2,0 mg Tá dược dính PVP K30 10 % ethanol 96 % vừa đủ - Công thức dịch bao màng bán thấm celulose acetat: Opadry® CA (CA: PEG 3350 = 9: 1) 14 g Nước 6,7 g Aceton 300 ml - Độ dầy màng bán thấm: %; kích thước miệng GPDC: 0,8 mm - Công thức dịch màng bao bảo vệ HPMC E6 10 g Titan dioxyd PEG 400 5g Ethanol 70 % Talc 2g 1g 200 ml - Độ dầy màng bao bảo vệ: % 3.2.5 Đánh giá số tiêu chất lượng viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước Tiến hành bào chế mẻ viên có cơng thức mục 3.2.4, đánh giá số tiêu chất lượng, kết thu đạt mặt: hình thức, đồng khối lượng, đường kính miệng giải phóng, độ hòa tan, hàm lượng so với yêu cầu đưa Khả hịa tan hình 3.17, giải phóng theo mơ hình Weibull, thời gian Tlag khoảng Khả in vitro giải phóng tương đương viên đối chiếu, hệ số f2 lớn 50 13 % Dƣợc chất giải phóng 120 100 80 Mẻ 60 Mẻ 40 Mẻ 20 Efexor XR 0 12 16 Thời gian (giờ) 20 24 Hình 17 Đồ thị GPDC từ mẻ viên nghiên cứu viên đối chiếu 3.3 Xây dựng công thức viên venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 3.3.1 Khảo sát thành phần viên nhân Bào chế viên nhân có cơng thức mục 3.2.4, bao màng bán thấm với CA chất tạo màng bán thấm, PEG 400 (20% so với CA) chất hóa dẻo đồng thời chất tạo lỗ xốp Độ dầy màng bao thay đổi 3%, 5% 7% Q trình thử độ hịa tan, nhận thấy có tượng bục màng bao, tất mẫu viên khoảng thời gian - Khi giảm hàm lượng HPMC K4M mg/viên, màng bao khơng bị bục 24 Khả giải phóng dược chất từ mẫu viên khơng có HPMC K4M tương tự mẫu viên có hàm lượng HPMC K4M mg Để đơn giản hóa cơng thức bào chế lựa chọn mẫu viên khơng có HPMC K4M cho nghiên cứu 3.3.2 Khảo sát sơ ảnh hưởng thành phần độ dầy màng bao đến giải phóng dược chất - Khi tăng độ dầy màng bao, làm giảm tốc độ GPDC, làm cho T lag tăng Độ dầy màng bao từ 3% - 5% cho thấy phù hợp - Tỷ lệ PEG 400 màng bao tăng, dẫn đến tăng tốc độ GPDC PEG 400 đóng vai trị chất hóa dẻo, đồng thời chất tạo kênh giải 14 phóng Tỷ lệ PEG 400 lớn mật độ lỗ xốp tạo kênh GPDC màng bao tạo nhiều dược chất giải phóng nhanh Tỷ lệ PEG 400 màng bao từ 10 đến 20% phù hợp - Phối hợp Tween 80 màng bao dẫn đến tăng tốc độ GPDC Đặc biệt Tween 80 có tác dụng cải thiện tốc độ GPDC đầu, Tween 80 cải thiện đặc tính sơ nước màng bán thấm, nước dễ thấm qua, hòa tan thành phần viên nhân, đồng thời hòa tan PEG 400 để tạo lỗ GPDC nhanh Tỷ lệ Tween 80 màng bao từ đến 3% phù hợp 3.3.3 Thiết kế thí nhiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài - Lựa chọn biến đầu vào thiết kế thí nghiệm, tối ưu hóa cơng thức màng bao X1 (tỷ lệ PEG 400), X2 (tỷ lệ Tween 80), X3 (độ dầy màng bao); biến đầu % GPDC (Y2), (Y4), (Y8), 12 (Y12), 24 (Y14) Thiết kết thí nghiệm phần mềm Modde 8.0, mơ hình mặt hợp tử tâm, thu 17 công thức thực nghiệm Tối ưu hóa phần mềm INForm 3.1, thu thành phần độ dầy màng bao tối ưu bảng 3.28 Bảng 28 Thành phần độ dầy màng bao tối ưu Thành phần Tỷ lệ CA % (kl/tt)* PEG 400 (X1) 12,2 % CA Tween 80 (X2) 1,2 % CA Độ dầy màng bao (X3) 3,8 % viên nhân * Hàm lượng CA 4% hỗn hợp aceton-etanol 96% (80:20) - Bào chế viên venlafaxin GPKD, theo công thức tối ưu Kết đánh giá tiêu chất lượng đạt yêu cầu chất lượng đưa K, dược chất giải phóng theo mơ hình Weibull, Tlag khoảng 15 - Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trước sau thử độ hòa tan cho thấy bề mặt màng bao khơng có vi lỗ xốp thời điểm trước giải phóng, sau giải phóng bề mặt màng bao xuất vi lỗ xốp giúp cho DCGP mơi trường hịa tan, hính 3.24 a b Hình 24 Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trước (a) sau thử độ hòa tan (b) - Tốc độ quay thiết bị thử độ hịa tan từ 50 đến 150 vịng/phút khơng ảnh hưởng tới tốc độ GPDC Phân tích ANOVA yếu tố cho thấy tốc độ GPDC thay đổi tốc độ quay thiết bị thử độ hòa tan khác khơng có ý nghĩa thống kê mức ý nghĩa α = 0,05, Ftn = 0,001 ≤ Fcrit = 3,885 - Từ kết thử độ hòa tan nước môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Phân tích ANOVA yếu tố cho thấy tốc độ GPDC khác khơng có ý nghĩa thống kê từ mơi trường có pH khác nhau, với mức ý nghĩa α = 0,05, Ftn = 0,012 < Fcrit = 3,239 - Để đánh giá ảnh hưởng áp suất thẩm thấu mơi trường hịa tan lên tốc độ GPDC, thử độ hòa tan viên nghiên cứu mơi trường có nồng độ natri clorid 1%, 2,5% 5% Kết cho thấy, tốc độ GPDC tỷ lệ nghịch với nồng độ chất tạo áp suất thẩm thấu 16 mơi trường hịa tan, nồng độ áp suất thẩm thấu mơi trường cao tốc độ GPDC giảm ngược lại - Như tốc độ GPDC từ viên nghiên cứu không bị ảnh hưởng pH mơi trường hịa tan, tốc độ quay thiết bị mà phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu mơi trường hịa tan thấy viên nghiên cứu giải phóng dược chất theo thẩm thấu 3.4 Xây dựng thẩm định quy trình bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài quy mô 5.000 viên/lô - Luận án lựa chọn mẫu viên venlafaxin GPKD dạng CPOP để nâng cấp quy mô dạng viên không sử dụng khoan laser, phù hợp với điều kiện nay, thuận lợi trình nâng cấp - Kết thông số thẩm định sau: Giai đoạn trộn bột kép: thiết bị nhào trộn cao tốc; tốc độ cánh trộn 10Hz, cánh cắt 15Hz; thời gian trộn 15 phút Giai đoạn nhào ẩm: thiết bị nhào trộn cao tốc; tốc độ cánh trộn 10Hz, cánh cắt 15Hz Thể tích tá dược dính chia thành lần phối hợp, lần nhào trộn phút, tổng thời gian 15 phút Giai đoạn xát hạt: Tiến hành máy xát hạt lắc, cỡ rây mm, tốc độ xát hạt 120 vòng/phút Giai đoạn sấy hạt, sửa hạt: Sấy hạt tủ sấy tĩnh, thời gian 120 phút, độ ẩm đạt 2-3% Sửa hạt qua rây có kích thước mắt rây mm Giai đoạn trộn tác dược trơn: thiết bị trộn lập phương gắn đầu máy ERWEKA Tốc độ trộn 30 vòng/phút, thời gian trộn phút Giai đoạn dập viên: máy dập viên quay tròn Minipress tám chày, cỡ chày Φ10, lực gây vỡ viên 6-8 kp, khối lượng viên 0,32 ± 0,016 g Tốc độ dập viên vòng/phút Các tiêu đạt yêu cầu đưa Dao động khối lượng viên trình dập viên đánh giá thông qua biểu đồ X bar-S, biểu đồ tần xuất, Cpk, cho thấy dao động 17 khối lượng lô đạt yêu cầu, Cpk > 1,33; thơng số q trình bào chế phù hợp Giai đoạn bao màng kiểm sốt giải phóng: thơng số bao như, nhiệt độ khí thổi vào 45,0oC; tốc độ phun dịch 6,0 ml/phút; tốc độ quay nồi bao 8,0 vịng/phút; áp suất khí phun 1,5 bar; lưu lượng khí thổi vào 10,0 m3/h; lưu lượng khí hút 12,0 m3/h Đánh giá tiêu chất lượng viên venlafaxin GPKD: tiêu chất lượng đạt yêu cầu đưa Khả hòa tan đạt tương đương viên đối chiếu, f2 lớn 50% Độ hòa tan lô đồng đều, giá trị f2 lơ lớn 83 Đánh giá tương đương hịa tan in vitro so với viên đối chiếu: khả giải phóng viên nghiên cứu viên đối chiếu tương tự môi trường nước môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8; giá trị f2 lớn 50 Đánh giá đồng màng bao bán thấm: đo độ dầy màng bao bán thấm kính hiển vi điện tử quét cho thấy độ dầy màng bao lô dao động khoảng 97 µm đến 129 µm Khả giải phóng dược chất lô tương đương nhau, giá trị f2 lớn 83 Độ dầy màng bao, dựa theo khối lượng tăng lên so với viên nhân, dao động khoảng từ 3,80% đến 3,95 % Như vậy, màng bán thấm bao q trình nâng cấp quy mơ tương đối đồng đều, khả giải phóng dược chất lô tương đương 3.5 Xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên venlafaxin giải phóng kéo dài Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng: dựa vào kết kiểm tra chất lượng lô, tham khảo DĐVN V, USP 40, tiêu chuẩn sở viên venlafaxin GPKD đề xuất phụ lục 4.2 Tiêu chuẩn sở thẩm tra Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương 18 Thẩm định quy trình phân tích: quy trình định tính, định lượng; quy trình thử độ hịa tan; quy trình xác định tạp chất liên quan thẩm định đầy đủ theo hướng dẫn Asean ICH, cho thấy quy trình xây dựng tin cậy phù hợp để kiểm tra chất lượng viên venlafaxin GPKD Đánh giá độ ổn định: Theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện bảo quản dài hạn 30 ± 2oC/75 ± 5% RH 12 tháng tháng điều kiện lão hóa cấp tốc 40 ± 2oC/75 ± 5% RH, đánh giá tiêu chất lượng viên theo tiêu chuẩn sở Sử dụng phần mềm Militab 18 để dự đoán tuổi thọ thuốc Kết đánh giá cho thấy, tiêu chất lượng thời điểm đánh giá đạt tiêu chuẩn sơ cở Chỉ số f2 độ hòa tan thời điểm đánh giá lớn 74 so với thời điểm ban đầu, tạp chất liên quan nhỏ LOD 0,06% Hàm lượng venlafaxin có thay đổi khơng đáng kể, kết theo dõi hàm lượng dược chất trình bày hình 3.33 Tuổi thọ thuốc dự đốn 24 tháng Hình 33 Đường hồi quy hàm lượng venlafaxin để dự đoán tuổi thọ thuốc bảo quản điều kiện dài hạn lô 19 CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về lựa chọn dạng bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài Do VH thường sử dụng thời gian dài, có thời gian bán thải ngắn, khoảng giờ, phù hợp để bào chế dạng viên GPKD Hệ thuốc GPKD phổ biến hệ cốt hệ màng bao khuếch tán GPKD Các yếu tố pH, thức ăn, yếu tố sinh lý khác tác động đến q trình giải phóng thuốc từ hệ Đối với hệ bơm thẩm thấu, giải phóng thuốc từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột yếu tố sinh lý khác đồng thời điều chỉnh đặc tính, khả giải phóng thuốc cách tối ưu hóa đặc tính dược chất yếu tố khác hệ Với ưu điểm hệ thẩm thấu, viên venlafaxin GPKD theo chế bơm thẩm thấu nghiên cứu, phát triển 4.2 Về nghiên cứu tiền cơng thức - Khía cạnh tiền công tức đánh giá tương đối đầy đủ, góp phần định hướng q trình nghiên cứu bào chế phù hợp, hạn chế khảo sát không cần thiết - Về dược chất: thuộc loại bột mịn, khả trơn chảy, chịu nén kém, để khắc phục điều này, tiến hành bào chế viên nhân phương pháp tạo hạt ướt - Về tương tác dược chất – tá dược: sử dụng kết hợp phương pháp như: phân tích phổ (hồng ngoại chuyển dạng, Raman, X-rây), phân tích nhiệt (DSC), quan sát hình thái kết hợp xác định hàm lượng HPLC Tiến hành đánh giá mẫu dược chất phối hợp với tá dược; mẫu bột nghiền từ viên nhân, trải qua trình tạo cốm ướt, sấy nhiệt độ 60oC dập thành viên nén, giai đoạn có nguy cao gây tương tác chất – tá dược Kết cho thấy, tá dược lựa chọn để xây dựng công 20 thức phù hợp, tương thích với dược chất, dạng thù hình dược chất khơng thay đổi sau tạo thành viên nén - Đánh giá đặc tính màng bao bán thấm: đánh giá khía cạnh độ bền kéo, độ dãn dài, góc thấm ướt Tg, sau phối hợp chất hóa dẻo Kết đánh giá lựa chọn tá dược phù hợp PEG 400, Tween 80 phối hợp màng bao làm tăng khả mềm dẻo, tăng độ bền học, tăng khả thấm ướt màng, làm giảm Tlag 4.3 Về xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu Đối với viên EOP, tạo miệng giải phóng khoan laser Sau nước thấm qua màng bao hòa tan dược chất thành phần viên nhân Với dược chất dễ tan VH, dễ dàng bị đẩy mơi trường qua miệng giải phóng khó để kéo dài GPDC 24 Vì vậy, sử dụng HPMC K4M viên nhân polyme trương nở để điều chỉnh tốc độ hòa tan dược chất từ viên nhân Polyme trương nở làm tăng độ nhớt, cản trở làm chậm trình thấm nước vào sâu bên dẫn đến chậm hòa tan dược chất, kết hợp thêm việc điều chỉnh hàm lượng tá dược tạo áp suất viên độ dầy màng bao để kéo dài dược chất giải phóng 24 Đối với viên CPOP, phối hợp HPMC K4M dẫn đến bục màng bao Điều HPMC K4M sau hút nước trương nở tạo áp lực lớn, khơng có miệng giải phóng tạo màng bao từ trước viên EOP Với viên CPOP, dược chất giải phóng qua kênh khuếch tán màng bao, tốc độ GPDC phụ thuộc vào quãng đường di chuyển dược chất độ dầy màng bao, mật độ kênh giải phóng màng bao Vì khơng sử dụng polyme viên nhân thông qua điều chỉnh yếu tố khác độ 21 dầy màng bao, tỷ lệ chất tạo lỗ xốp, cải thiện tính sơ nước màng để đạt tốc độ GPDC từ hệ thẩm thấu Venlafaxin giải phóng từ dạng EOP CPOP đạt yêu cầu hòa tan cho viên nghiên cứu Hệ số f2 so với viên đối chiếu mơi trường nước mơi trường có pH 1,2; 4,5 6,8 lớn 50 Giai đoạn đầu dược chất giải phóng từ viên nghiên cứu chậm so với viên đối chiếu, thời gian Tlag viên nghiên cứu khoảng Điều phù hợp với dạng bào chế cần phải có thời gian để nước thấm qua màng bao, hòa tan dược chất, tá dược tạo kênh khuếch tán giải phóng dược chất ngồi mơi trường Mơ hình Weibull mơ tả tốt giải phóng dược chất từ hai dạng viên thẩm thấu 4.4 Xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định thuốc - Tiêu chuẩn sở xây dựng phù hợp để đánh giá chất lượng viên venlafaxin GPKD, sau đánh giá chất lượng 03 lô viên quy mô 5.000 viên/lô, tham khảo DĐVN V, USP 40 Tiêu chuẩn sở thẩm định đầy đủ theo hướng dẫn Asean, ICH Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương thẩm tra cho thấy phù hợp để kiểm tra chất lượng viên venlafaxin GPKD - Đánh giá độ ổn định thuốc theo hướng dẫn WHO, Asean Đánh giá tiêu chí có nguy thay đổi hình thức, hàm lượng dược chất, độ hòa tan tạp chất liên quan dựa theo tiêu chuẩn sở, kết cho thấy tiêu chí đánh giá đạt yêu cầu đưa sau thời gian bảo quản Dự đoán tuổi thọ thuốc phần mềm Minitab 18, tuổi thọ thuốc dự đoán 24 tháng 22 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu, luận án thu số kết sau: Đã xây dựng đƣợc cơng thức qui trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu 1.1 Xây dựng công thức qui trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu quy ước - Đã khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ viên nhân loại tỷ lệ tá dược thẩm thấu, tá dược trương nở; yếu tố ảnh hưởng từ màng bao độ dầy màng bao, kích thước miệng giải phóng - Cơng thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu quy ước có thành phần viên nhân: venlafaxin 75 mg; tá dược thẩm thấu natri clorid 10 mg, manitol 50 mg, lactose 75 mg; tá dược trương nở HPMC K4M 50 mg tá dược khác Sử dụng Opadry® CA tạo màng bán thấm, màng bao có độ dầy %, sử dụng khoan laser tạo miệng giải phóng, kích thước miệng giải phóng 0,8 mm 1.2 Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp - Đã khảo sát lựa chọn thành phần viên nhân phù hợp, yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ màng bao thành phần độ dầy màng bao 23 - Công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có thành phần viên nhân: venlafaxin 75 mg; tá dược thẩm thấu natri clorid 10 mg, manitol 50 mg, lactose 75 mg tá dược khác Sử dụng CA tạo màng bán thấm, PEG 400 với tỷ lệ 12,2 % CA có vai trị chất hóa dẻo đồng thời chất tạo lỗ xốp, Tween 80 với tỷ lệ 1,2% CA phối hợp màng bao giúp làm tăng tính thấm màng dẫn đến làm giảm thời gian Tlag, màng bao có độ dầy 3,8 % - Đã xây dựng thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp quy mô 5.000 viên/lô Đã xây dựng đƣợc tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định thuốc bào chế đƣợc - Xây dựng tiêu chuẩn sở để kiểm tra chất lượng thuốc Trong quy trình định lượng, thử độ hòa tan, xác định tạp chất liên quan thẩm định đầy đủ theo hướng dẫn Asean ICH Kết thẩm định cho thấy quy trình phân tích đưa phù hợp tin cậy để kiểm tra chất lượng thuốc - Đã tiến hành đánh giá độ ổn định thuốc theo hướng dẫn Asean điều kiện bảo quản dài hạn 12 tháng bảo quản điều kiện lão hóa chất tốc tháng, từ dự kiến tuổi thọ thuốc 24 tháng KIẾN NGHỊ  Hoàn thiện quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy mô lớn  Đánh giá SKD tương đương sinh học thuốc bào chế 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Van Ha Nguyen, Hoai Viet Phan, Thi Thu Giang Vu, Cao Son Doan (2019), “Formulation of controlled porosity osmotic pump tablets containing venlafaxine hydrochloride”, Pharm Sci Asia, 46 (2), pp 98-107 Nguyễn Văn Hà, Đoàn Cao Sơn, Vũ Thị Thu Giang, Nguyễn Thị Thanh Huyền (2020), “Xây dựng thẩm định phương pháp xác định tạp chất liên quan viên venlafaxin giải phóng kéo dài”, Tạp chí Kiểm nghiệm Thuốc, 18 (2), tr 6-13 Nguyễn Văn Hà, Vũ Thị Thu Giang, Đồn Cao Sơn (2021), “Nghiên cứu tiền cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu”, Tạp chí Nghiên cứu Dược & Thơng tin Thuốc, 12 (5), tr 32-39 25 ... có cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài cơng bố Vì vậy, luận án tiến hành thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm. .. gian nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu, luận án thu số kết sau: Đã xây dựng đƣợc cơng thức qui trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo. .. nở Bơm thẩm thấu đặc biệt: Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; Bơm thẩm thấu kiểu sandwich; Bơm thẩm thấu bùng màng; Viên cốt thẩm thấu; Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng; Bơm thẩm thấu lỏng; Pellet thẩm