Ảnh hưởng của thông số quy trình bao phóng thích tại kết tràng trên tính chất viên mesalazin 400 mg

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Ảnh hưởng của thông số quy trình bao phóng thích tại kết tràng trên tính chất viên mesalazin 400 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ QUANG HUY

ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH

BAO PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG TRÊN TÍNH CHẤT VIÊN MESALAZIN 400 MG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ QUANG HUY

ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH BAO PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG TRÊN TÍNH CHẤT VIÊN MESALAZIN 400 MG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Giáo viên hướng dẫn: TS Lê Minh Quân

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2022

iii

XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN

Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Minh Quân

Đơn vị: Khoa Dược - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Tên đề tài hướng dẫn: “Ảnh hưởng của thông số quy trình bao phóng thích tại kết tràng trên tính chất viên Mesalazin 400 mg”

Họ và tên sinh viên thực hiện đề tài: VÕ QUANG HUY

GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA KHÓA LUẬN THEO Ý

KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG

Tên đề tài khóa luận: “Ảnh hưởng của thông số quy trình bao phóng thích tại kết tràng trên tính chất viên Mesalazin 400 mg”

Họ và tên sinh viên: VÕ QUANG HUY

Giảng viên hướng dẫn: TS LÊ MINH QUÂN

Khóa luận đã được bổ sung, sửa chữa các nội dung sau:

1 Chỉnh sửa về mặt hình thức theo góp ý của hội đồng

2 Bổ sung tổng quan phần mềm Design Expert

Giảng viên hướng dẫn Chủ tịch hội đồng

iv

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học – Năm học 2021-2022

ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH BAO PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG TRÊN TÍNH CHẤT VIÊN MESALAZIN 400 MG

Võ Quang Huy Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Minh Quân Đặt vấn đề

Kỹ thuật bao phim chức năng cho viên nén từ lâu đã được quan tâm phát triển tại các

nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước Tuy nhiên, các khảo sát đánh giá ảnh hưởng

và tác động của thông số quy trình đến tính chất lớp bao phim hay viên bao phim

chức năng thường chỉ khu trú trên một vài thông số cố định chưa đánh giá được các

tác động tổng thể, đồng thời của các thông số quy trình đến tính chất lớp bao Đề tài

được thực hiện nhằm đánh giá tác động đồng thời của các thông số quy trình tới các

giai đoạn của bao viên của viên Mesalazin 400 mg phóng thích tại kết tràng

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Đề tài thực hiện khảo sát trên viên nén Mesalazin 400 mg được bào chế theo phương

pháp xát hạt ướt Tiến hành thực hiện khảo sát ảnh hưởng của các thông số quy trình

đến các tính chất (độ đồng đều lớp bao, hiệu suất bao, độ nhám bề mặt, thời gian đạt

tăng trọng, thử nghiệm hòa tan theo yêu cầu của USP43) của các lớp bao trên thiết bị

bao phim Automatic Tablet Coater PAC-14 đồng thời xác định thông số tối ưu của

quy trình

Kết quả và bàn luận

Đề tài đã thẩm định quy trình định lượng Mesalazin bằng phương pháp đo quang phổ

hấp thu UV-Vis và thiết lập công thức, quy trình bào chế viên nén Mesalazin 400 mg

Đối với quy trình bao lót chỉ tiêu đồng đều lớp bao, độ nhám bề mặt, hiệu suất lớp

bao chịu ảnh hưởng đồng thời bởi nhiệt độ sấy, tốc độ nồi, tốc độ bơm dịch, áp suất

phun, lưu lượng gió vào và gió ra Trong khi hoạt chất không bị ảnh hưởng bởi các

thông số quy trình nêu trên Đối với quy trình bao phóng thích tại kết tràng các thông

số được khảo sát gồm tăng trọng, nhiệt độ sấy, tốc độ nồi, tốc độ bơm dịch, lưu lượng

gió vào, gió ra có ảnh hưởng tới độ giải phóng hoạt chất của lớp bao Nguyên nhân

của việc này là vì lớp bao ở cạnh viên mỏng hơn lớp bao ở phần mặt viên

Kết luận

Thiết lập thành công công thức viên nén Mesalazin 400 mg Xác định được tác động

đồng thời của các yếu tố quy trình đến các giai đoạn bao lót và bao phóng thích tại

kết tràng Xây dựng được thông số quy trình tối ưu trên cả hai giai đoạn bao

Coating technology for solid form has been interested by domestic pharmaceutical factories for a long time However, coating process is complicated to control and optimize, previous researches evaluating influence of process parameters on functional film coating mostly just concentrated on a few parameters, the general and simultaneous influences of process parameters on coating properties have not been evaluated The aim of this study is to evaluate the individual effect of all process parameters on both coating stages of colon-targeted mesalamine 400 mg tablets simultaneously

Materials and Methods

Mesalamine 400 mg tablets were prepared by wet granulation method We evaluated the effect of process parameters on some properties of film layer (coating uniformity, coating efficiency, surface roughness, time to gain weight, dissolution test, as required by USP43) on the Automatic Tablet Coater PAC-14 system and optimized the process parameters for the resultant coating tablets

Result and Discussion

The procedure of Mesalamine determination using UV-Vis method was fully validated In film coating stage, coating uniformity, surface roughness, and coating efficiency were influenced by temperature, pan speed, spray rate, air pressure, inlet speed and exhaust speed, while the content of mesalamine was not affected by all of process parameters To colon-targeted coating stage, weight gain, temperature, pan speed, air pressure, inlet speed and exhaust speed had impact on the ability to release mesalamine in both acid stages and buffers stage The reason for this is the thickness

of tablet edge coating layer is thinner than on main surface

Conclusions

This study has suceed to establish the formula of mesalamine 400 mg We have evaluated simultaneously the influences of process parameters on both protective coating stage and colon-targeted coating stage and optimized all the parameters

vi

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT viii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC HÌNH xi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 MESALAZIN 2

1.1.1 Cấu trúc 2

1.1.2 Tính chất hóa lý 2

1.1.3 Tính chất dược lý 3

1.1.4 Cơ sở lý thuyết việc bào chế Mesalazin phóng thích tại kết tràng 5

1.2 TỔNG QUAN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA MESALAZIN 6

1.3 TỔNG QUAN VỀ CÔNG NGHỆ BAO PHIM 9

1.3.1 Công nghệ bao phim 9

1.3.2 Các thông số trọng yếu 10

1.4 TỔNG QUAN DẠNG BÀO CHẾ VÀ CHẾ PHẨM CỦA MESALAZIN PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG 12

1.4.1 Các dạng bào chế và chế phẩm phóng thích tại kết tràng của Mesalazin 12

1.4.2 Tổng quan về Eudragit 18

1.5 TỔNG QUAN PHẦN MỀM DESIGN EXPERT 13 22

1.5.1 Giới thiệu phần mềm Design Expert 13 22

1.5.2 Tính năng 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 23

2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất 23

2.1.2 Trang thiết bị 24

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

vii

2.2.1 Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất bằng phương pháp quang phổ

hấp thụ UV-Vis 25

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén Mesalazin 400 mg 27

2.2.3 Thử nghiệm đánh giá viên bao 32

2.2.4 Quy hoạch thí nghiệm 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 38

3.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MESALAZIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THU UV-VIS 38

3.1.1 Thẩm định tính đặc hiệu 38

3.1.2 Tính tuyến tính 39

3.1.3 Độ đúng 40

3.1.4 Độ chính xác 41

3.2 BÀO CHẾ VIÊN NÉN MESALAZIN 41

3.2.1 Bào chế lô thử nghiệm viên nhân Mesalazin 400 mg 41

3.2.2 Bào chế viên nhân Mesalazin trên lô 3000 viên 43

3.3 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG VÀ TỐI ƯU HÓA THÔNG SỐ QUY TRÌNH BAO LÓT 45

3.4 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG VÀ TỐI ƯU HÓA THÔNG SỐ BAO PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG 55

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 67

4.1 KẾT LUẬN 67

4.2 ĐỀ NGHỊ 68

TÀI LIỆU THAM KHẢO 69

viii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng việt

IBD Inflammatory bowel disease Bệnh viêm ruột

UC Ulcerative colitis Bệnh viêm đại tràng

USP United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ

RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối

ix

DANH MỤC BẢNG

Khả năng phân hủy của Mesalazin thử trong các điều kiện khác nhau16 7

Một số dạng bào chế của Mesalazin có trên thị trường 13

Các polyme dùng trong dạng bào chế phóng thích phụ thuộc hệ sinh vật10 15

Đặc điểm đường tiêu hóa 18

Một số Eudragit thông dụng31,33 20

Danh mục nguyên liệu dùng trong bào chế 23

Trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu và kiểm nghiệm 24

Công thức bào chế viên nén Mesalazin 400 mg 27

Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy của cốm 29

Thành phần dịch bao lót viên nén Mesalzin 30

Công thức dịch bao phóng thích tại kết tràng 31

Quy hoạch thí nghiệm cho giai đoạn bao lót 36

Quy hoạch thí nghiệm cho giai đoạn bao phóng thích tại kết tràng 37

Dãy pha nồng độ thẩm định tính tuyến tính 39

Phân tích tính tương thích của phương trình hồi quy 40

Kết quả thẩm định độ đúng 40

Kết quả thẩm định độ chính xác trong môi trường HCl 0,1 N 41

Công thức bào chế viên nhân VN1, VN2, VN3 42

Kết quả kiểm tra cốm bán thành phẩm và viên nhân thử nghiệm 42

Công thức bào chế viên nhân Mesalazin lô 3000 viên 44

Kết quả đánh giá lô 3000 viên 44

Kết quả đánh giá giai đoạn bao lót 46

Sự tương quan giữa các biến độc lập tới độ đồng đều lớp bao 47

Phân tích ANOVA của các biến độc lập đến độ đồng đều lớp bao 47

Sự tương quan của các biến độc lập tới biến phụ thuộc Y3 49

Phân tích ANOVA của các biến độc lập đến độ nhám bề mặt 49

x

Kết quả tương quan giữa các biến độc lập đến biến phụ thuộc Y4 52

Phân tích ANOVA của các biến độc lập đến hiệu suất bao 52

Kết quả tương quan giữa các biến độc lập đến biến phụ thuộc Y4 53

Kết quả dự đoán của phần mềm Design Expert giai đoạn bao lót 54

Kết quả tiến hành 3 lô tối ưu hóa 54

Kết quả đánh giá giai đoạn bao phóng thích tại kết tràng 55

Phân tích các biến độc lập đến độ GPHC 56

Phân tích ANOVA của các biến độc lập đến độ GPHC 57

Kết quả tương quan giữa các biến độc lập đến biến phụ thuộc K4 61

Kết quả phân tích ANOVA của các biến tới RSD 62

Kết quả tương quan giữa các biến độc lập đến biến phụ thuộc K5 63

Kết quả phân tích ANOVA của các biến tới thời gian tăng trọng 64

Kết quả dự đoán của phần mềm Design Expert giai đoạn bao phóng thích tại kết tràng 66

Kết quả ba lô tối ưu hóa 66

xi

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Mesalazin1 2

Hình 1.2 Độ tan của Mesalazin theo pH6 3

Hình 1.3 Mô tả sự chuyển hóa của Mesalazin trong cơ thể 5

Hình 1.4 Sản phẩm đầu tiên trong quá trình oxy hóa Mesalazin16 6

Hình 1.5 Quá trình cộng hợp các chất phân hủy16 6

Hình 1.6 Các cấu trúc của Mesalazin và các sản phẩm phân hủy17 8

Hình 1.7 Sơ đồ hệ thống nồi bao đục lỗ19 10

Hình 1.8 Sơ đồ các dòng áp suất phun20 10

Hình 1.9 Cấu tạo nồi bao trong hệ thống bao phim21 12

Hình 1.10 Cấu trúc của Sulfalazin22 14

Hình 1.11 Quá trình di chuyển của thuốc rắn trong cơ thể23 16

Hình 1.12 Cơ chế giải phóng hòa tan, khếch tán và thẩm thấu từ Eudragit 21

Hình 2.13 Quy trình bào chế viên nén Mesalazin 28

Hình 2.14 Quy trình pha dịch bao lót 31

Hình 2.15 Quy trình pha dịch bao phóng thích tại kết tràng 32

Hình 3.16 Phổ hấp thu UV (1) mẫu trắng, (2) mẫu placebo, (3) mẫu chuẩn, (4) mẫu thử 38

Hình 3.17 Đồ thị tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của Mesalazin trong môi trường HCl 0,1 N 39

Hình 3.18 Hiện tượng viên đứt chỏm ở công thức VN1 43

Hình 3.19 Ảnh chụp SEM dưới kính hiển vi điện tử của viên Mesalazin phóng thích tại kết tràng có bao lót và không bao lót 45

Hình 3.20 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng đồng thời của tốc độ nồi bao và lưu lượng gió vào, lưu lượng gió ra tới RSD 48

Hình 3.21 Đồ thị biểu diễn tác động đồng thời của nhiệt độ sấy, tốc độ bơm dịch và lưu lượng gió vào tới độ nhám bề mặt 50

Hình 3.22 So sánh độ nhám CT 3 và 5 51

xii

Hình 3.23 Hình ảnh mô phỏng độ nhám bề mặt viên từ công cụ SurfcharQ 1J trong

phần mềm phân tích hình ảnh ImageJ 51

Hình 3.24 Hiện tượng lóc vỏ cam và mẻ cạnh viên 51

Hình 3.25 Hình ảnh viên Mesalazin phóng thích tại kết tràng trong thử nghiệm hòa tan ở môi trường pH 7,2 58

Hình 3.26 Hiện tượng “lỗ kim” trên viên đã trải qua thử nghiệm hòa tan trong HCl 0,1N 2 giờ ở CT18 và 19 (đối sánh với CT27) 59

Hình 3.27 Hình chụp mặt cắt và phân tích SEM cạnh viên của hai viên bao 59

Hình 3.28 Mặt cắt hai viên bao trong môi trường HCl 0,1 N 2 giờ 60

Hình 3.29 Mặt cắt hai viên bao trong môi trường pH 6,0 60

Hình 3.30 Mô tả động học chất lỏng trên bề mặt viên38 61

Hình 3.31 Đồ thị biểu diễn tác động đồng thời của nhiệt độ sấy và áp suất phun 63

Hình 3.32 Tương tác đồng thời của nhiệt độ sấy và lưu lượng gió vào tới thời gian tăng trọng 65

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mesalazin là hoạt chất điển hình, là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm ruột, viêm loét đại tràng Hiện nay trên thị trường, Mesalazin được lưu hành dưới nhiều dạng bào chế khác nhau, điểm chung của các dạng bào chế này là đều hướng sự giải phóng Mesalazin tại kết tràng để tối đa hóa tác dụng điều trị viêm đại tràng và giảm tác dụng phụ không cần thiết Do vậy, việc bào chế dưới dạng viên phóng thích tại kết tràng là yêu cầu quan trọng trong nghiên cứu phát triển dược phẩm chứa Mesalazin

Kỹ thuật bao phim chức năng cho viên nén từ lâu đã được quan tâm phát triển tại các nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước như một giải pháp phù hợp nhất Tuy nhiên bao viên là một quy trình diễn ra phức tạp rất khó để hiểu rõ và kiểm soát tốt, các khảo sát, nếu có, thường tiến hành khu trú trên số ít các thông số quy trình mà chưa đánh giá được tác động tổng thể, đồng thời của các thông số đến tính chất lớp bao phim hay viên bao phim chức năng

Đề tài “Ảnh hưởng của thông số quy trình bao phóng thích tại kết tràng trên tính chất viên nén bao phim Mesalazin 400 mg” được thực hiện nhằm xác định ảnh

hưởng đồng thời của thông số quy trình bao phim chức năng (cụ thể là bao phóng thích tại kết tràng, gồm hai giai đoạn: bao lót và bao chức năng) trên chất lượng của viên nén bao phim chứa hoạt chất Mesalazin Nghiên cứu được tiến hành dựa trên thiết kế thực nghiệm Những dữ liệu thu được có thể là một nguồn tham khảo hữu ích cho công tác nghiên cứu phát triển viên bao phim tan trong ruột nói riêng và bao phim chức năng nói chung tại các nhà máy dược phẩm trong nước Để đạt được mục tiêu trên, một số nội dung nghiên cứu được tiến hành bao gồm:

1 Thiết lập công thức, quy trình bào chế viên nhân Mesalazin 400 mg và thẩm định quy trình định lượng Mesalazin bằng phương pháp UV làm đầu vào cho nguyên cứu quy trình bao phim

2 Nghiên cứu ảnh hưởng đồng thời và tối ưu hóa các thông số quy trình bao lót viên Mesalazin 400 mg phóng thích tại kết tràng

3 Nghiên cứu ảnh hưởng đồng thời và tối ưu hóa các thông số quy trình bao phóng thích kết tràng của viên đã bao lót

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 MESALAZIN

1.1.1 Cấu trúc

Danh pháp IUPAC: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic

Tên gọi khác: Mesalamine hoặc acid 5-aminosalicylic

Công thức phân tử: C7H7NO3

Khối lượng phân tử: 153,14 g/mol.1

Cấu trúc phân tử của Mesalazin được thể hiện trong Hình 1.1

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Mesalazin1

1.1.2 Tính chất hóa lý

Cảm quan: bột gần như trắng hoặc xám nhạt hoặc hồng nhạt

Nhiệt độ nóng chảy: 279,29 oC.2

Hệ số phân bố dầu/nước (logP): 0,98.3

Mesalazin được xếp vào nhóm IV: nhóm dược chất có độ tan kém, tính thấm qua màng sinh học kém theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System).4

Độ tan: rất ít tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol (96%) Hòa tan trong dung dịch loãng của kiềm hoặc acid hydroclorid.5

Độ tan trong môi trường nước: 1,32 mg/ml ở 37 °C.3

Mesalazin có độ tan phức tạp phụ thuộc nhiều vào pH Hoạt chất hầu như không tan trong dung dịch có pH 2,0 – 5,5 do sự có mặt của nhóm amino và nhóm carboxyl Mesalazin tan nhiều trong pH 1,0 nhưng khi tăng dần tới pH 2,0 độ tan đột ngột giảm mạnh và có xu hướng tăng mạnh lại ở pH 5,5.6 Độ tan của Mesalazin phụ thuộc pH

thể hiện qua Hình 1.2

sự hướng động bạch cầu.8

1.1.3.2 Dược động học

Hấp thu: Mức độ hấp thu của Mesalazin được đánh giá là khác nhau ở các dạng bào

chế khác nhau Các yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu có thể kể đến như thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH, thể tích hỗn dịch Mesalazin và tình trạng bệnh Khi dùng đường trực tràng thì Mesalazin hấp thu kém (chỉ khoảng 15% đã dùng) Hỗn dịch Mesalazin thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng 3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu Khi sử dụng viên không bao hoặc không có hệ thống chất mang thì chỉ khoảng 60 - 80% Mesalazin được hấp thu qua đường uống; một số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng Mesalazin hấp thu kém ở đại tràng Một số dạng bào chế khác giúp đưa Mesalazin tới những chỗ viêm xa hơn, ở những dạng bào chế này khoảng 50% Mesalazin được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng, mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh.9

4

Phân bố: Sự phân bố thuốc trong các mô và dịch cơ thể chưa được mô tả một cách

đầy đủ Sau khi thụt hỗn dịch Mesalazin ở người lớn, thuốc phân bố từ trực tràng đi vào ruột thường đến được góc dưới lách và có thể đi lên ruột Sau khi đặt thuốc đạn, thuốc phân bố vào một số khu vực ở niêm mạc trực tràng Thời gian bán hủy trong huyết tương của Mesalazin khoảng 40 phút và 40 - 50% liên kết với protein huyết tương Thể tích phân bố của Mesalazin khoảng 18 lít.9

Chuyển hóa: Sự chuyển hóa của Mesalazin vẫn chưa được chứng minh một cách rõ

ràng Phần được hấp thu hầu như bị acetyl hóa hoàn toàn ở thành ruột và gan Mesalazin và chất chuyển hóa sau khi bị acetyl hóa cũng có thể kết hợp với acid glucoronic Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 4 - 12 giờ Các chất đã được acetyl hóa có T1/2 trong huyết tương khoảng 70 phút và khoảng 80% liên kết với protein huyết tương Mesalazin có thể qua được nhau thai và phân bố vào sữa nhưng không đáng kể Đối với việc dùng thuốc bằng đường trực tràng, hiện nay vẫn chưa biết liệu Mesalazin có đi qua nhau thai hay không và Mesalazin cũng như chất chuyển hóa của nó có phân bố vào sữa hay không Sau khi uống Mesalazin ở người lớn khỏe mạnh, khoảng 20% liều đã uống được thải trừ ở thận, chủ yếu dưới dạng acid N-acetyl-5-aminosalicylic và một lượng ít qua phân.9

Thải trừ: Sau khi thụt hỗn dịch qua trực tràng, thuốc được bài tiết chủ yếu qua phân

ở dạng không biến đổi và dạng đã acetyl hóa, một lượng nhỏ Mesalazin và chất chuyển hóa của nó bài tiết qua nước tiểu, phần thuốc không hấp thu được bài tiết qua phân; bài tiết qua mật không đáng kể Mesalazin được dùng uống hoặc đường trực tràng để điều trị viêm loét đại tràng cấp, hoặc điều trị duy trì bệnh viêm loét đại tràng

đã thuyên giảm Một số chế phẩm còn được dùng để điều trị duy trì bệnh Crohn.9

1.1.3.3 Chỉ định

Ðiều trị viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sicma, viêm trực tràng.9

- Viên uống: Chữa liêm loét đại trực tràng chảy máu; bệnh Crohn

- Viên đặt: Bệnh Crohn hoặc viêm loét đại trực tràng chảy máu ở hậu môn, trực tràng

- Thụt: Bệnh Crohn hoặc viêm loét đại trực tràng chảy máu đoạn từ góc lách trở xuống

5

1.1.4 Cơ sở lý thuyết việc bào chế Mesalazin phóng thích tại kết tràng

Dạng bào chế phóng thích tại kết tràng được định nghĩa là một dạng được thiết kế phóng thích tại điều kiện của kết tràng hoặc trì hoãn tới thời gian phóng thích cho tới khi thuốc tới được kết tràng Có một số lý do chính để bào chế dạng thuốc phóng thích tại kết tràng là:

- Nguyên nhân bệnh lý và mô hình của bệnh

- Các đặc tính hóa lý và sinh dược của thuốc như: tính hòa tan, tính ổn định và tính thẩm thấu tại vị trí phân phối dự định

- Đích tác động mong muốn của thuốc: việc bảo vệ thuốc ổn định, hòa tan và hấp thu tại đích mong muốn giúp hiệu quả điều trị được tối đa

Tuy nhiên lý do thường gặp nhất là sự thay đổi pH tại các vị trí trong đường tiêu hóa ảnh hưởng tới tính ổn định cũng như sự hấp thu của thuốc.10

Đối với Mesalazin, Dược thư Quốc gia 2018 đã chỉ rõ rằng đối với dạng viên trần không bao, không có hệ thống chất mang của Mesalazin thì có tới 60 - 80% được hấp thu tại ruột non và đi vào hệ thống tuần hoàn chung.9 Sau khi được hấp thu tại ruột non Mesalazin sẽ được chuyển hóa thành N-Ac-5ASA bởi enzym N-acetyltransferase

1 (NAT 1) có trong tế bào mô ruột và gan, sau đó bài tiết qua nước tiểu dưới dạng hỗn hợp 5ASA tự do và N-Ac-5ASA.11 Và nhiều thử nghiệm đã chứng minh rằng N-Ac-5ASA không có tác dụng điều trị trên bệnh nhân viêm kết tràng.12-14

Hình 1.3 Mô tả sự chuyển hóa của Mesalazin trong cơ thể

6

1.2 TỔNG QUAN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA MESALAZIN

Mesalazin được Cendrowska và cộng sự chứng minh vào năm 1990 là khá ổn định trong viên nén và thuốc đạn Sự suy giảm hàm lượng không quá 1% trong điều kiện phòng trong vòng 1 năm.15

Năm 1992 Rita K Palsmeiter và cộng sự đã có bài nghiên cứu về cơ chế giáng hóa của Mesalazin trong dung dịch nước.16 Cơ chế được ông cùng các cộng sự phát hiện

là đầu tiên Mesalazin bị oxy hóa thành acid 5-aminosalicylic quinoneimin Tiếp đến diễn ra các phản ứng đồng thời tạo ra các sản phẩm khác tạo acid gentisic hay phản ứng với một acid quinoeimin tạo một dimer, hoặc hơn nữa cũng có thể tiếp diễn tạo

trimer hay tetramer Các sản phẩm phân hủy được mô tả trên Hình 1.4 và Hình 1.5

Hình 1.4 Sản phẩm đầu tiên trong quá trình oxy hóa Mesalazin16

Hình 1.5 Quá trình cộng hợp các chất phân hủy16

Ở nghiên cứu trên tiến hành khảo sát độ ổn định của Mesalazin trong nhiều môi trường và định lượng lại bằng HPLC để xác định lượng Mesalazin bị suy giảm Nhóm tác giả đã chỉ ra rằng Mesalazin bị giáng hóa chậm trong nước (2% trong 2 ngày) và quá trình này có thể được thúc đẩy nhanh hơn bằng các tác nhân oxy hóa Kết quả

nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 1.1

7

Khả năng phân hủy của Mesalazin thử trong các điều kiện khác nhau16

suy giảm (%)

NaOH 0,1 N, sục oxy và thêm acid ascorbic 2 giờ 1

Đệm natri phosphat pH 2,0, lực ion 0,5 72 giờ <1

Đệm natri phosphat pH 4,5, lực ion 0,5 72 giờ 3

Đệm natri phosphat pH 6,5, lực ion 0,5 72 giờ 5

Đệm natri phosphat pH 8,5, lực ion 0,5 72 giờ 6

Đệm natri phosphat pH 10, lực ion 0,5 72 giờ 44

Dung dịch NaOH 0,1 N pH 13, lực ion 0,5 72 giờ 95

8

Năm 1992, Joan Jensen và cộng sự tiến hành thực nghiệm nghiên cứu các sản phẩm phân hủy của Mesalazin trong môi trường nước và trong dược phẩm Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp với khối phổ và phổ cộng hưởng từ hạt nhân, nhóm nghiên cứu đã xác định được 4 sản phẩm phân hủy của Mesalazin Nhóm nghiên cứu đã chứng minh và chỉ ra rằng sản phẩm III là sản phẩm chính khi phân hủy trong nước Khi có mặt của phức Fe (II)-EDTA sản phẩm I và IV là sản phẩm phân hủy chính được tạo thành Sản phẩm II được hình thành do sự phản ứng của Mesalazin với Hypoclorid ở pH 6,5 Bên cạnh đó nhóm tác giả cũng phát hiện ra sự xuất hiện của sản phẩm II - IV trong các viên nén và thuốc đạn Mesalazin đã được bảo quản trong hai năm.17

Bước sóng 410 nm thường được lựa chọn để sơ bộ đánh giá sự ngả vàng của các dung dịch vì các chất phân hủy đều cho độ hấp thụ cao tại bước sóng này Tại vùng UV, các chất này cho độ hấp thụ tại đỉnh hấp thụ cực đại của Mesalazin Vì vậy, các tạp chất này có thể làm ảnh hưởng đến kết quả định lượng Mesalazin trong dung dịch bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV.17

Hình 1.6 Các cấu trúc của Mesalazin và các sản phẩm phân hủy17

9

1.3 TỔNG QUAN VỀ CÔNG NGHỆ BAO PHIM

1.3.1 Công nghệ bao phim

Quá trình bao phim là một quá trình mà một lớp vật liệu khô phủ lên bề mặt của một dạng bào chế để mang lại những lợi ích cụ thể so với dạng bào chế chưa được bao

Ưu điểm của viên bao phim là che mùi vị, bảo vệ viên khỏi các tác động bất lợi từ môi trường, bảo vệ khỏi tương tác vật lý hay hóa học, bảo vệ thuốc khỏi môi trường

dạ dày, phóng thích thuốc tại đích, kiểm soát thời gian phóng thích, Chung quy lại

lý do trọng yếu của việc bao phim là để kiểm soát giải phóng và sinh khả dụng của thành phần hoạt chất Tuy nhiên bên cạnh đó cũng có những nhược điểm của công nghệ bao phim trong thực tế như tốn thời gian và đòi hỏi người vận hành phải có kỹ thuật và kinh nghiệm bao tốt Hiện nay có nhiều ứng dụng khác nhau của các kỹ thuật bao như bao đường, bao lót, bao kiểm soát phóng thích Lượng dung dịch bao và độ dày của lớp bao quyết định khả năng kiểm soát phóng thích cũng như hiệu quả bảo

vệ hay che mùi vị.18

Trong lịch sử phát triển của các công nghệ bao viên thì hệ thống được chia làm 3 loại chính:

- Hệ thống nồi bao cổ điển

- Hệ thống nồi bao đục lỗ

- Hệ thống bao tầng sôi

Trong phạm vi nghiên cứu đề tài tập trung công nghệ bao viên sử dụng hệ thống nồi bao đục lỗ Nguyên lý hoạt động cơ bản của hệ thống được mô tả như khối viên được đặt trong một hệ thống nồi bao được đục lỗ Khối viên trong nồi được quay để chuyển động xoay tròn theo hai dạng chuyển động: chuyển động lăn và chuyển động ly tâm

ở phía trong lòng nồi bao Dịch phun được bơm nhu động đưa tới đầu súng phun Sau

đó được hệ thống khí nén chia nhỏ thành dải phun gồm các hạt dịch phun nhỏ Dịch phun khi tiếp xúc mặt viên sẽ được sấy khô nhờ hệ thống khí thổi đã được làm nóng

Hệ thống lỗ trên nồi bao giúp đẩy nhanh tốc độ sấy của viên và hình thành màng bao sớm hơn

Sơ đồ hệ thống nồi bao đục lỗ được thể hiện qua Hình 1.7

10

Hình 1.7 Sơ đồ hệ thống nồi bao đục lỗ19

1.3.2 Các thông số trọng yếu

1.3.2.1 Áp suất phun

Áp suất phun là một thông số quan trọng của quá trình bao phim Áp suất tại đầu súng phun cao giúp phân tán dịch bao thành các giọt nhỏ Tại đầu phun có hai loại áp suất phun là áp suất nguyên tử hóa dịch phun (atomizing air pressure) và áp suất nền (pattern pressure) Hai loại áp suất phun này có chức năng đặc trưng riêng biệt Áp suất nguyên tử hóa dịch phun phân chia nhỏ dịch phun ở đầu súng phun thành các giọt nhỏ trong khi áp suất nền phun giúp hình thành một dải phun rộng Nếu chỉ phun với áp suất nguyên tử hóa giọt phun, các giọt dịch bao có thể di chuyển trực tiếp vào một khu vực hẹp của bề mặt viên, điều này có thể gây ra các vấn đề về tính đồng nhất của lớp bao Do đó cần có sự hoạt động và phối hợp đồng thời của cả hai loại áp suất phun Tỷ lệ giữa hai loại áp suất trên là một tham số quan trọng đối với quá trình bao.20

Hình 1.8 Sơ đồ các dòng áp suất phun20

11

1.3.2.2 Tốc độ bơm dịch

Cùng với áp suất khí phun đã nói ở trên, một thông số quan trọng khác ảnh hưởng đến quá trình bao là tốc độ phun Khi tốc độ phun tăng, kích thước giọt tăng và vận tốc nhỏ giọt giảm Tốc độ phun ảnh hưởng đến chất lượng lớp bao không chỉ là một thông số riêng lẻ mà còn là một thông số phối hợp với hai loại áp suất khí phun Vì kích thước giọt trung bình không thay đổi đáng kể khi tỷ lệ áp suất phun và tốc độ phun được cố định Do đó tỷ lệ áp suất khí phun và tốc độ phun là một trong những thông số quan trọng nhất ảnh hưởng đến kích thước giọt và chất lượng lớp bao Ngoài

ra, kích thước giọt được xác định bởi tốc độ phun và áp suất khí phun là yếu tố quan trọng quyết định khả năng làm khô trong quá trình bao.20

1.3.2.3 Lưu lượng khí vào/ lưu lượng khí ra

Các giọt dịch bao đã phun được lên bề mặt viên thuốc cần được làm khô để tạo thành màng bao Năng lượng nhiệt phải được cung cấp để làm khô thông qua luồng không khí đầu vào được làm nóng Độ ẩm tương đối của không khí đầu vào được cung cấp

có thể có tác động đáng kể đến độ ẩm liên quan của lớp bao và không khí đầu ra, do

đó ảnh hưởng đến hiệu quả sấy viên Giọt dịch bao có thể bị khô trước khi tiếp xúc với bề mặt viên Điều này có thể tạo ra việc một số lượng lớn các hạt polyme, dẫn đến bề mặt viên nén được bao thô Ngược lại, nếu không cung cấp đủ khí đầu vào để làm khô, quá trình kết dính và kết tụ viên có thể xảy ra do độ nhớt của các giọt trên

bề mặt viên Nói chung, nhiệt độ viên bên trong nồi bao thấp hơn nhiệt độ không khí đầu ra khoảng 2 - 3° C Nhiệt độ không khí đầu ra phải được thay đổi tùy theo đặc tính của dung môi hoặc tốc độ phun Nhiệt độ không khí đầu vào và đầu ra có thể được kiểm soát theo đặc trưng từng loại máy.20

1.3.2.4 Nhiệt độ sấy

Nhiệt độ không khí sấy ảnh hưởng đến hiệu quả làm khô của hệ thống bao và độ đồng đều của lớp bao Nhiệt độ sấy cao làm tăng hiệu quả làm khô của quá trình bao phim

và giảm sự xâm nhập của dịch bao vào lõi viên làm giảm độ xốp của lõi, độ bền kéo

và độ ẩm của viên bao Nhiệt độ sấy quá cao cũng làm dịch bao khô sớm trong quá trình bao và sau đó làm giảm hiệu quả lớp bao có thể dẫn đến hình thức kém của màng bao hoặc có thể có các tác động bất lợi trên viên nén nhạy cảm với nhiệt và ẩm

1.3.2.5 Tốc độ nồi

Tốc độ chuyển động của nồi bao quyết định sự lưu chuyển và cơ chế chuyển động của viên trong nồi bao Ngoài ra, thời gian tuần hoàn phải sao cho các viên có đủ thời gian để làm khô sau khi nhận một lớp bao trước khi tiếp xúc với súng phun lần nữa

Vì chất lỏng bao viên có thể được bao không đồng nhất dọc theo bề mặt lớp bao nên

12

đặc tính trộn của nồi là cực kỳ quan trọng Việc trộn không chỉ cần phải đủ nhanh để đảm bảo rằng tất cả các viên đều ở trong vùng phun mà không làm cho quá trình kéo dài quá mức mà còn phải được kiểm soát để viên có đủ thời gian ra khỏi vùng phun

Hình 1.9 Cấu tạo nồi bao trong hệ thống bao phim21

1.3.2.6 Khoảng cách súng phun

Khoảng cách từ súng đến bề mặt khối viên biểu thị khoảng cách giữa mặt phẳng của khối viên bên trong nồi bao và đầu súng của súng phun, thường có thể thay đổi do tính chủ quan và kinh nghiệm của người vận hành Khi các giọt dịch bao di chuyển

ra khỏi đầu súng phun, vận tốc giọt giảm và sự kết tụ xảy ra, dẫn đến tăng kích thước (đường kính) giọt Khi khoảng cách từ súng đến bề mặt viên tăng lên, hiệu quả của quá trình bao giảm Các giọt có thể được làm khô trước khi chạm đến bề mặt viên nén, dẫn đến bề mặt viên nhám Ngược lại, nếu khoảng cách từ súng đến bề mặt viên ngắn, các giọt phun sẽ bám vào bề mặt viên trước khi chúng được làm khô và bề mặt viên bị ướt Bề mặt viên ẩm ướt có thể gây ra sự kết dính hoặc hòa tan bề mặt lớp bao

cũ Độ ẩm bề mặt viên nên được kiểm soát bằng cách xem xét các yếu tố đã đề cập ở trên, bao gồm cả kích thước hệ thống bao

1.4 TỔNG QUAN DẠNG BÀO CHẾ VÀ CHẾ PHẨM CỦA MESALAZIN PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG

1.4.1 Các dạng bào chế và chế phẩm phóng thích tại kết tràng của Mesalazin

Những năm gần đây cùng với sự phát triển không ngừng của ngành Dược, trên thế giới đã xuất hiện nhiều dạng bào chế có chức năng phóng thích tại kết tràng Hiện tại thì có thể chia các dạng bào chế đó thành 5 nhóm chính theo cơ chế phóng thích10:

- Sử dụng tiền dược

- Phóng thích phụ thuộc thời gian

- Phóng thích phụ thuộc vào hệ vi sinh vật có mặt tại kết tràng

- Phóng thích phụ thuộc vào áp suất

- Phóng thích phụ thuộc pH

Azulfidine® Pfizer 500 Viên nén Tiền dược

Pentasa® 500 Farmaceutisk

Laboratorium Ferring

hoặc viên nén chứa đa vi hạt

Phóng thích phụ thuộc thời gian

Pentasa® 1000 Farmaceutisk

Laboratorium Ferring

1000 Gói chứa đa vi

hạt

Asacol® Tillotts Pharma 400 Viên nén Phóng thích

phụ thuộc pH Asacol®HD Tillotts Pharma 800 Viên nén

Salofalk® DR Falk Pharma

Tiền dược được định nghĩa là những chất không có hoạt tính Sau khi được đưa vào

cơ thể trải qua các quá trình phản ứng giải phóng hoạt chất có hoạt tính Dạng tiền dược được phát triển nhằm vào các mục tiêu chính như sau:

- Cải thiện khả năng hòa tan, tính thấm, tính hấp thu của màng

- Để giải phóng thuốc tới đích

- Giảm thiểu tác dụng phụ hay hạn chế sự chuyển hóa

Nói về tiền dược thì nhìn chung sẽ được chia làm hai loại chính: tiền dược liên kết chất mang (hoạt chất được liên kết cộng hóa trị với một nhóm chất mang) và tiền dược tiền thân sinh học (chuyển hóa thành hoạt chất nhờ các hoạt động trao đổi chất với một nhóm chức năng)

Cho tới hiện nay đã xuất hiện nhiều tiền chất azo của Mesalazin, chẳng hạn như Sulphasalazin và các chất tương tự của nó là Balsalazid, Ipsalazin và Olsalazin Các tiền chất này đều có điểm chung là có liên kết diazo Các hợp chất này không bị hoạt hóa hay thủy phân trong dạ dày và ruột non nhưng trải qua hoạt hóa trao đổi chất bởi

1.4.1.3 Phóng thích phụ thuộc áp suất

Trong ruột già, các thuốc được di chuyển từ ruột non sang ruột già, từ phần đi lên đến đại tràng ngang bằng các chuyển động nhu động ruột thường được gọi là nhu động khối Các sóng nhu động mạnh này trong đại tràng có thời gian ngắn, chỉ xảy ra ba đến bốn lần một ngày Tuy nhiên, chúng tạm thời làm tăng áp suất bên trong ruột kết, tạo cơ sở cho việc thiết kế các hệ thống kiểm soát áp suất Hệ thống phân phối đặc biệt này có dạng viên nang, có khả năng chống lại áp lực của đường tiêu hóa trên nhưng bị xẹp xuống trong ruột già do áp lực tăng lên Vỏ nang được chế tạo từ ethylcellulose và thời gian xẹp của vỏ nang trong ruột già có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh độ dày của thành vỏ nang Độ dày ưa thích của thành nang khoảng

35 - 60 µm.10

1.4.1.4 Phóng thích nhờ hệ sinh vật

Dạng bào chế này dựa trên sự khai thác hệ vi sinh vật có mặt tại kết tràng Vi khuẩn đại tràng là chủ yếu kỵ khí trong tự nhiên và tiết ra các enzym có khả năng chuyển hóa các chất nền như carbohydrate và protein thoát khỏi quá trình tiêu hóa ở đường

15

tiêu hóa trên Phần lớn các cơ chế kích hoạt vi sinh vật phổ biến trong ruột kết là sự khử azo và sự thủy phân liên kết glycosidic Để khắc phục nhược điểm của dạng bào chế tiền dược, dạng bào chế này đã được thiết kế ra với sự ra đời của các polyme chứa liên kết glycosidic Các polyme này được chia làm ba nhóm chính disaccharides, oligosaccharides và polysaccharides.10

Ưu điểm của dạng bào chế này là tính chọn lọc khi được các enzym phân hủy và tính

an toàn cao khi đưa vào cơ thể Nhưng cần lưu ý về những hạn chế liên quan tới việc những vật liệu này ưa nước dẫn tới hòa tan hay trương nở trong môi trường của đường tiêu hóa

Một số loại polyme được dùng cho dạng bào chế này được đề cập như Bảng 1.3

Các polyme dùng trong dạng bào chế phóng thích phụ thuộc hệ sinh vật10

Phân nhóm Polyme

Disaccharides Lactose, Maltose

Oligosaccharides Cellobiose, Cyclodextrins, Lactulose, Raffinose, Stachyose Polysaccharides Alginates, Amylose, Arabinogalactan, Arabinoxylan, Cellulose,

Chitosan, Chondroitin sulfate, Dextran, Galactomannan (guar gum, locust bean gum), Inulin, Karaya gum (Kadaya gum), Laminarin, Pectins and pectates, Starch, Tragacanth, gum Xanthan, gum Xylan

1.4.1.5 Phóng thích phụ thuộc thời gian

Hệ thống phóng thích phụ thuộc thời gian phóng thích vào những thời điểm đã được thiết kế trước Do đó dạng bào chế này rất hữu dụng khi sử dụng để bào chế những bệnh phụ thuộc nhịp sinh học Trong các hệ thống này, vị trí giải phóng thuốc được quyết định bởi thời gian vận chuyển của một công thức trong đường tiêu hóa, điều này khiến việc phát triển một công thức để đạt được sự giải phóng thuốc chính xác trong ruột kết là một thách thức lớn

Trong một số nghiên cứu thì thời gian lưu tại dạ dày khi đói đối với dạng thuốc rắn lớn hơn 2 mm là 37 phút,.24 Khi có thức ăn thời gian lưu thể kéo dài lên tới 1,5 - 2 giờ.25 Sau đó trải qua thời gian di chuyển trong ruột non khoảng 4 - 6h và cuối cùng

là tới ruột già và lưu lại tại đó có thể lên tới 13 - 18h.23

16

Hình 1.11 Quá trình di chuyển của thuốc rắn trong cơ thể23

Dạng bào chế này có thể khác nhau giữa các cá thể có thời gian làm rỗng dạ dày và vận chuyển thuốc khác nhau, phụ thuộc vào thức ăn và sinh lý bệnh Do đó có thể có những phối hợp với các dạng bào chế như phóng thích phụ thuộc pH Lớp bao phụ thuộc pH sẽ giúp bảo vệ qua được môi trường khắc nghiệt ở dạ dày kết hợp với lớp bao phóng thích phụ thuộc thời gian sẽ kiểm soát thời gian phóng thích tại ruột.10Một số polyme được dùng trong dạng bào chế phóng thích phụ thuộc thời gian là:

- Ethyl cellulose (EC): đây là dẫn xuất của cellulose, có một số nhóm hydroxyl

của glucose được ethoxyl hóa EC là một polyme kị nước, có khả năng trương nở

EC không tan ở bất kì pH sinh lý nào, tuy nhiên khi gặp dịch dạ dày, polyme sẽ thấm nước và trương nở tạo những kênh khuếch tán để phóng thích hoạt chất EC

có nhiều ưu điểm như không độc, ổn định trong điều kiện bảo quản, có khả năng chịu nén tốt nên đây là một polyme được sử dụng rộng rãi trong các dạng phóng thích biến đổi.26

- Hydroxypropyl cellulose (HPC) là một ether của cellulose trong đó một số nhóm

hydroxyl của cellulose đã được hydroxypropyl hóa tạo thành các nhóm propylene glycol HPC có thể tan trong nước dưới 38 °C, tạo thành một dung dịch keo, trong Trong nước nóng, HPC không tan mà tạo một kết tủa trương nở ở 40 - 45 °C HPC cũng có thể tan trong dung môi hữu cơ ở mọi nhiệt độ.27

1.4.1.6 Phóng thích phụ thuộc pH

Các công thức thuốc rắn để phân phối thuốc vào ruột già dựa trên cơ chế giải phóng thuốc phụ thuộc vào pH tương tự như các công thức bao tan trong ruột thông thường nhưng chúng khác nhau về vị trí phân phối đích Khác với các công thức bao tan trong ruột thông thường, các công thức bao tan trong kết tràng được thiết kế để phân

Nhược điểm chính của dạng bào chế này là có thể giải phóng thuốc sớm ở vị trí ruột non tùy thuộc vào nhu động tiêu hóa của từng bệnh nhân và bệnh lý riêng biệt Đôi khi cũng có những trường hợp không thể hòa tan xảy ra.10 Điều này đã được một bài báo cáo của Keneth W Schroeder và cộng sự đề cập về những trường hợp tìm thấy

sự hiện diện nguyên vẹn của viên này trong phân của bệnh nhân.28

Một số polyme được sử dụng trong dạng bào chế này:

- Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate (HPMCAS) là 1 polyme

bao gồm cellulose được gắn các nhóm methyl, hydroxypropyl succinate và hydroxymethyl acetate Tỉ lệ các chất này ảnh hưởng đến mức độ phóng thích trong ruột của polyme Thông thường, HPMCAS phóng thích thuốc ở pH 7,0.29

- Shellac là một loại polyme được tinh chế từ một loại côn trùng.30 Việc hòa tan ở

pH 7,0 giúp cho việc ứng dụng loại polyme này trong các dạng bào chế phóng thích tại kết tràng trở nên khả thi.10

- Nhóm Eudragit (S 100, L 100): Eudragit L 100 và Eudragit S 100 lần lượt là

copolyme của acid methacrylic và methyl methacrylat với tỉ lệ lần lượt là 1 : 1 và

1 : 2 Eudragit L 100 tan trong pH trên 6,0 và Eudragit S 100 tan trong pH trên 7,0 Điều này phù hợp với việc phóng thích thuốc tại cuối ruột non và đại tràng.31

Một số đặc điểm của đường tiêu hóa được trình bày qua Bảng 1.4

18

Đặc điểm đường tiêu hóa

Kết tràng lên Kết tràng ngang Kết tràng xuống Kết tràng xích-ma Trực tràng Hậu môn

1.4.2 Tổng quan về Eudragit

1.4.2.1 Bản chất của Eudragit

Eudragit là tên thương mại của một loại polyme do công ty Evonik phát triển của Polymethacrylat Đây là một loại polyme tổng hợp từ dimethylaminoethyl methacrylat, acid methacrylic và ester acid methacrylic với các tỉ lệ khác nhau.31 Tùy vào các nhóm cấu trúc trong polyme, các Eudragit có thể có các ứng dụng khác nhau

- Các Eudragit giải phóng thuốc trì hoãn: các Eudragit này có thể được sử dụng để phát triển các công thức cho phân phối thuốc có kiểm soát trong một khoảng thời gian cụ thể Việc phân phối thuốc có thể được kiểm soát trong toàn bộ đường tiêu hóa nhằm mục đích tăng hiệu quả điều trị và sự tuân thủ của bệnh nhân Các Eudragit được sử dụng cho mục đích này có thể kể đến như: Eudragit RL 100, Eudragit RL PO, Eudragit RL 30D, Eudragit RL12.5, Eudragit RS 100, Eudragit

RS PO, Eudragit RS 30D, Eudragit RS 12.5, Eudragit NE 30D, Eudragit 40D, Eudragit NM

- Các Eudragit kháng acid hay phân phối thuốc tới đích trong đường tiêu hóa: bao gồm các Eudragit bảo vệ thuốc khỏi điều kiện ở dạ dày hoặc chỉ phóng thích thuốc

ở những điều kiện pH thích hợp ở các vị trí trong đường tiêu hóa Những Eudragit này thể hiện ưu điểm vượt trội trong các trường hợp cần phải giải phóng thuốc tại

cơ quan đích trong đường tiêu hóa và bảo vệ, giữ ổn định cho các thuốc kém bền bởi acid dạ dày Các Eudragit sử dụng cho mục đích này có thể kể đến như: Eudragit L 100-55, Eudragit L30D-55, Eudragit L 100, Eudragit L 12.5, Eudragit

L 12.5P, Eudragit S 100, Eudragit S 12.5, Eudragit S 12.5D, Eudragit FS 30D

- Bao lót, chống ẩm và che mùi vị: các Eudragit này bảo vệ các hoạt chất nhạy cảm trong thuốc khỏi các tương tác với các chất khác và ẩm Bên cạnh đó các Eudragit này có chức năng che đi các mùi vị giúp cảm thiện sự tuân thủ của bệnh nhân Các Eudragit dùng cho mục đích này có thể kể tới như Eudragit E 100, Eudragit E12.5, Eudragit E PO

Thông tin về một số loại Eudragit được trình bày qua Bảng 1.5

Eudragit RL 30D Phân tán trong nước 30

Eudragit RL 12.5 Dung dịch trong

IPA:Aceton

12.5

Không tan, tính thấm thấp

Eudragit RS 30D Phân tán trong nước 30

Eudragit RS 12.5 Dung dịch trong IPA:

Aceton (6:4)

12,5

Eudragit NE 30D Phân tán trong nước 30 Không tan, tính

thấm thấp Không cần sử dụng chất hóa dẻo

Eudragit NE 40D Phân tán trong nước 40

Eudragit NM 30D Phân tán trong nước 30

Tan trong pH ≥ 6,0

Eudragit L 12.5 Dung dịch trong IPA 12,5

Eudragit L 12.5P Dung dịch trong

IPA+12.5% DBP

12,5

Tan trong pH ≥ 7,0

Eudragit S 12.5 Dung dịch trong IPA 12,5

Eudragit L 12.5D Dung dịch trong

IPA+12.5% DBP

12,5 Eudragit FS 30D Phân tán trong nước 30

Eudragit E 12.5 Dung dịch trong

IPA:Aceton (6:4)

12,5 Eudragit PO Bột màu trắng 98

21

1.4.2.3 Cơ chế hòa tan của thuốc từ Eudragit

Sự giải phóng dược chất từ lớp bao polyme Eudragit được thể hiện qua các cơ chế sau33:

- Hòa tan: lớp bao Eudragit sẽ bị hòa tan trong môi trường thích hợp từ đó giải phóng hoạt chất

- Khuếch tán: dược chất khuếch tán qua các lớp bao Eudragit ra ngoài qua lớp polyme hay lỗ xốp Tốc độ giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiệt độ, mật độ của chất khuếch tán, môi trường khuếch tán và gradient nồng độ

- Thẩm thấu: áp suất thẩm thấu được tạo ra khi có sự di chuyển của dung môi từ môi trường bên ngoài dạng bào chế đi vào bên trong dạng bào chế dẫn tới việc giải phóng thuốc Tốc độ giải phóng thuốc phụ thuộc vào độ hòa tan và trọng lượng phân tử của thuốc

- Trao đổi ion: thuốc được gắn với các loại polyme trao đổi ion tạo thành một phức hợp Thuốc được giải phóng ra khỏi dạng bào chế nhờ vào việc trao đổi các ion

có trong dịch tiêu hóa Cơ chế này được chứng minh là có bản chất trơ, ổn định

về mặt hóa lý, kích thước đồng nhất, lớp bao hình cầu và có thể tái sản xuất trong môi trường ion

Hình 1.12 Cơ chế giải phóng hòa tan, khếch tán và thẩm thấu từ Eudragit

22

1.5 TỔNG QUAN PHẦN MỀM DESIGN EXPERT 13

1.5.1 Giới thiệu phần mềm Design Expert 13

Design - Expert được phát triển bởi Stat - Ease Inc (Mỹ), là phần mềm chuyên dụng

để thực hiện thiết kế các thí nghiệm (DOE)

Phần mềm đem đến khả năng thiết kế mô hình thực nghiệm một cách tối ưu nhất đồng thời phân tích, so sánh, kiểm tra các tương tác thông qua phân tích phương sai (ANOVA) để thiết lập các ảnh hưởng có ý nghĩa thông kê của các biến đầu vào tới

mô hình thực nghiệm Phần mềm cung cấp công cụ giúp quan sát, hình dung dễ dàng các tương tác và tối ưu hóa các mục tiêu cần đạt được

1.5.2 Tính năng

Phần mềm Design Expert được phát triển dựa trên ba tính năng chính:

- Thiết kế mô hình thí nghiệm: Design-Expert cung cấp các công cụ để đưa ra một

mô hình thử nghiệm lý tưởng về quy trình hoặc sự kết hợp của các yếu tố và thành phần từ các biến đầu vào

- Phân tích dữ liệu: Design-Expert giúp phân tích các tương tác, tìm ra các mô hình tương tác có ý nghĩa về mặt xác xuất thông kê và so sánh giữa các mô hình

- Biểu diễn các tương tác và tối ưu hóa mô hình thử nghiệm: phần mềm Design Expert là một công cụ tiện lợi giúp biểu diễn các tương tác qua lại giữa các biến đầu vào được thiết kế tới mô hình thử nghiệm thông qua các loại biểu đồ đa dạng

và trực quan Design Expert có thể giúp tối ưu hóa các mong muốn người dùng cần đạt được từ việc phân tích dữ liệu thực nghiệm

23

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất

Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình thực hiện đề tài được liệt kê trong

Bảng 2.6

Danh mục nguyên liệu dùng trong bào chế STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc

3 Polyvinyl pyrrolydon K30 USP 40 Mỹ

9 Polyethylen glycol 6000 USP 40 Đức

12 Acid hydrochlorid Tinh khiết Trung Quốc

13 Kali dihydrogen phosphate Tinh khiết Trung Quốc

14 Natri hydroxyd Tinh khiết Trung Quốc

24

2.1.2 Trang thiết bị

Các loại máy móc, trang thiết bị được sử dụng trong quá trình nghiên cứu đề tài được

trình bày trong Bảng 2.7

Trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu và kiểm nghiệm

3 Cân đo độ ẩm hồng ngoại OHAUS MB45 Đức

4 Máy sửa hạt trục ngang CY- OG-01 Ấn độ

6 Máy dập viên xoay tròn SHAKTI PILOT 200-DL Đức

8 Máy bao phim Automatic Tablet Coater PAC-14 Ấn độ

9 Máy thử độ cứng ERWEKA TBH 325 Đức

10 Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 220 Đức

15 Máy đo hấp thu quang phổ UV SHIMADZU Nhật

25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis

2.2.1.1 Phương pháp định lượng

Chuẩn bị mẫu

Dung dịch chuẩn gốc: cân chính xác khoảng 100 mg mẫu chuẩn Mesalazin cho vào

bình định mức 1000 mL, thêm khoảng 500 mL đệm dung dịch HCl 0,1 N rồi siêu âm trong 10 phút, thêm dung môi đến vạch thu được dung dịch chuẩn gốc có nồng độ 0,1 mg/mL

Dung dịch chuẩn: hút chính xác 10 mL dung dịch chuẩn gốc cho vào bình định mức

50 mL, thêm HCl 0,1 N đến vạch, lắc đều thu được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 20 µg/mL

Dung dịch thử: cân 20 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn Cân

chính xác khoảng một lượng bột thuốc tương ứng với 50 mg Mesalazin cho vào bình định mức 100 mL, thêm khoảng 50 mL HCl 0,1 N rồi siêu âm trong 10 phút, thêm dung môi đến vạch, lọc Lấy chính xác 2 mL dịch lọc cho vào bình định mức 50 mL, thêm HCl đến vạch, lắc đều thu được dung dịch thử có nồng độ khoảng 20 µg/mL

Dung dịch placebo: cân tất cả thành phần tá dược của thuốc theo tương ứng với 1

viên nén chứa 400 mg Mesalazin, cho vào bình định mức 200 mL Thêm khoảng 100

mL dung dịch HCl 0,1 N, siêu âm trong 10 phút Thêm HCl 0,1 N đến vạch, lắc đều, lọc Lấy chính xác 1 mL dịch lọc cho vào bình định mức 100 mL, thêm HCl 0,1 N đến vạch, lắc đều, thu được dung dịch placebo

Tiến hành đo độ hấp thụ của các dung dịch ở bước sóng 303 nm bằng cốc đo thạch anh với mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1 N Hàm lượng phần trăm Mesalazin trong viên được xác định bằng công thức:

- P: hàm lượng Mesalazin (%)

- At: độ hấp thu mẫu thử

- Ac: độ hấp thu mẫu chuẩn

- Cc: nồng độ mẫu chuẩn (mg/mL)

- mtb: khối lượng trung bình (mg)

- mcân: khối lượng cân (mg)

- d: độ pha loãng

ý nghĩa các hệ số hồi quy

Yêu cầu: hệ số tương quan R2 không nhỏ hơn 0,995

Độ đúng

Thêm lượng chất chuẩn tương ứng với 80%, 100% và 120% so với hàm lượng mẫu thử trong dung dịch placebo Mỗi nồng độ thực hiện với 3 mẫu, xử lý kết quả thực nghiệm và xác định tỉ lệ thu hồi trung bình Tỉ lệ thu hồi được tính theo công thức:

𝑇 =𝑋̅

µ × 100 Trong đó:

- T: Tỉ lệ thu hồi (%)

- X̅: Hàm lượng đo được trong mẫu (mg)

- µ: Hàm lượng chất chuẩn cho vào (mg)

Yêu cầu: tỉ lệ hồi phục trung bình nằm trong giới hạn 98 - 102% với RSD ≤ 2%

Độ chính xác

Chuẩn bị 6 mẫu thử khác nhau, xác định hàm lượng hoạt chất từ mỗi mẫu thử, xác định hàm lượng trung bình và giá trị độ lệch chuẩn tương đối (RSD)

Yêu cầu: RSD ≤ 2%

27

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén Mesalazin 400 mg

2.2.2.1 Bào chế viên nhân Mesalazin 400 mg

Viên nén Mesalazin 400 mg được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt Viên nén

có đường kính 11 mm tổng khối lượng viên là 500 mg viên trơn nhẵn không rãnh không ký hiệu riêng

Công thức bào chế được mô tả như Bảng 2.8

Công thức bào chế viên nén Mesalazin 400 mg

Thành phần Tỉ lệ (%) Khối lượng trong 1 viên (mg)

- Cân các thành phần hoạt chất và tá dược theo công thức

- Rây Mesalazin, Mannitol, PVP K30, tá dược rã qua rây 0,5 mm, Magnesi stearat qua rây 0,3 mm

- Pha tá dược dính PVP K30 nồng độ 10% trong dung môi

- Trộn khô Mesalazin và Manitol trong 5 phút Xát hạt ướt với tá dược dính Rây qua rây 1,5 mm

- Sấy cốm ở nhiệt độ 40 °C cho đến khi độ ẩm đạt dưới 3%

- Sửa hạt qua rây 1,0 mm

- Trộn hoàn tất với tá dược rã và Magnesi stearat

- Dập viên với chày 11 mm Khối lượng viên 500 mg ± 25 mg độ cứng 60 – 80 N