Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt và viên nén cefixim trihydrat Điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt và viên nén cefixim trihydrat Điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ THU HÀ

ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN

TÍNH CHẤT HẠT VÀ VIÊN NÉN CEFIXIM TRIHYDRAT ĐIỀU CHẾ BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2022

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ THU HÀ

ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN TÍNH CHẤT HẠT VÀ VIÊN NÉN CEFIXIM TRIHYDRAT

ĐIỀU CHẾ BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Giảng viên hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU VÂN

TS LÊ MINH QUÂN

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2022

Trang 3

ĐẠI HỌC Y DƯỢC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng 07 năm 2022

GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA KHÓA LUẬN

THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG

Tên đề tài khóa luận: “Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt và

viên nén Cefixim trihydrat điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn”

Họ và tên sinh viên: TRẦN THỊ THU HÀ

Giảng viên hướng dẫn : TS LÊ THỊ THU VÂN

TS LÊ MINH QUÂN

Khóa luận đã được bổ sung, sửa chữa các nội dung sau:

1 Bổ sung tổng quan về phần mềm Design - Expert

2 Chỉnh sửa về mặt hình thức theo góp ý của Hội đồng

Trang 4

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học - Năm học 2021-2022

ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN TÍNH CHẤT HẠT VÀ VIÊN NÉN CEFIXIM TRIHYDRAT

ĐIỀU CHẾ BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

Trần Thị Thu Hà

GVHD: TS Lê Thị Thu Vân

TS Lê Minh Quân Đặt vấn đề

Trước xu thế hướng tới sản xuất liên tục, kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn ngày càng được

quan tâm trong phát triển các dạng thuốc phân liều đường uống Từ đó thu hút sự

quan tâm của các nhà nghiên cứu đến các vật liệu sử dụng trong kỹ thuật này Tá

dược dính có tầm quan trọng lớn giúp bù lại độ cứng của hạt, giảm tỉ lệ hạt mịn và

đảm bảo độ bền của viên nén Đề tài được thực hiện nhằm xác định ảnh hưởng đồng

thời của loại và tỉ lệ tá dược dính trên tính chất hạt khô và viên nén, sử dụng hoạt chất

mô hình là cefixim trihydrat, điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Một công thức đơn giản để tạo hạt khô và viên nén sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô trục

lăn bao gồm cefixim trihydrat (28%), tá dược độn cellulose vi tinh thể PH 102, một

tá dược dính và tá dược trơn magnesi stearat (1%) Sáu loại tá dược dính (PVP K12,

K30, K90, PVP/VA S630 và HPC LF, EXF) đã được sử dụng ở ba mức tỉ lệ (2% -

4% - 6%) nhằm xác định sự tương tác qua lại giữa chúng trên tính chất hạt khô và

viên nén, sử dụng phần mềm thiết kế thực nghiệm Design-Expert v13.0

Kết quả và bàn luận

Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt khô chủ yếu do loại, trên tính chất viên

nén chủ yếu do tỉ lệ Có sự tác động đồng thời của loại và tỉ lệ tá dược dính trên tỉ lệ

hạt/bột, lưu tính, độ bền và thời gian rã của viên Sử dụng tá dược dính có kích thước

nhỏ hơn thu được chất lượng hạt khô và độ bền viên nén tốn hơn Trong khi đó, tá

dược dính có kích thước và khối lượng phân tử lớn cho thấy viên nén có khả năng rã

và khả năng giải phóng nhanh hoạt chất rất tốt Không có một tỉ lệ tá dược dính tối

ưu chung mà tỉ lệ này phụ thuộc vào tính chất của loại tá dược dính sử dụng

Kết luận

Đề tài đã thành công trong việc xác định ảnh hưởng của đồng thời loại và tỉ lệ tá dược

dính trên tính chất hạt khô và viên nén Khi thiết kế công thức viên nén điều chế bằng

kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn, cần thiết lựa chọn tỉ lệ phù hợp đồng thời với loại tá

dược dính nhằm đạt được chất lượng hạt khô và viên nén tối ưu

Trang 5

Final thesis for the degree of BS Pharm - Academic year 2021- 2022

EFFECT OF BINDERS ON THE PROPERTIES

OF GRANULES AND CEFIXIME TRIHYDRATE TABLETS

PREPARED BY ROLL COMPACTION/DRY GRANULATION

Thi Thu Ha Tran Supervisors: PhD Thi Thu Van Le PhD Minh Quan Le Introduction

Facing the trend of heading towards continuous manufacturing, Roll Compaction/Dry Granulation (RCDG) is increasingly applied in the development of oral dosage forms Therefore, several materials used in this technique have been drawing researchers’ attention in recent years Binders are of great importance as they compensate granule hardness, reduce the fines and ensure tablet tensile strength The thesis was carried out to determine the simultaneous effect of the type and the ratio of different binders

on the properties of dry granules and cefixime trihydrate tablets, prepared by RCDG Materials and Methods

A simple fomulation was used containing of cefixime trihydrate (28%), microcrystalline cellulose PH 102 as filler, a binder and magnesium stearate (1%) as lubricant Six different binders (PVP K12, K30, K90, PVP/VA S630 and HPC LF, EXF) were applied at three distinct ratios (2%-4%-6%) to determine their interactions

on the properties of dry granules and tablets by the Design-Expert v13.0 sorfware

Results and Discussion

The effect of binders on the dry granule properties mainly due to the type and tablet properties mainly due to the ratio There is a simultaneous effect of the type and the ratio of the binders on the granule/powder ratio, flowability, tensile strength and disintergration time Using the finer grade of binders increases the quality of dry granules and tensile strength of tablets Meanwhile, binders with large size and molecular weigth show excellent disintergration ability, which is suitable for the preparation of rapidly dissolving tablets There is no universally optimal ratio, since the results depend on the properties of the binder used in the process

Conclusion

The thesis was successful in determining the simultaneous effect of the type and the ratio of the binders on the properties of dry granules and tablets It is necessary to select the appropriate ratio as well as the suitable type of binders to achieve the desired products when designing tablet formulations used in RCDG

Trang 6

MỤC LỤC

MỤC LỤC vi

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC HÌNH xi

LỜI CẢM ƠN xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN 3

1.1.1 Phương pháp tạo hạt khô trong điều chế viên nén 3

1.1.2 Thiết bị tạo hạt khô trục lăn 5

1.1.3 Tá dược sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn 8

1.2 TÁ DƯỢC DÍNH TRONG TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN 14

1.2.1 Vai trò của tá dược dính trong quá trình tạo hạt khô trục lăn 14

1.2.2 Cơ chế tạo liên kết trong quá trình tạo hạt khô trục lăn 14

1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến tính chất hạt tạo thành 15

1.2.4 Một số tá dược dính thường sử dụng trong tạo hạt khô trục lăn 17

1.3 CEFIXIM 21

1.3.1 Tổng quan 21

1.3.2 Đặc điểm 21

1.3.3 Tính chất 22

1.4 PHẦN MỀM DESIGN - EXPERT 23

1.4.1 Giới thiệu 23

1.4.2 Tính năng 23

1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ TÁ DƯỢC DÍNH TRONG KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN 24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

Trang 7

2.1.1 Nguyên liệu 27

2.1.2 Trang thiết bị 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.2.1 Thiết kế thực nghiệm 29

2.2.2 Phương pháp bào chế 30

2.2.3 Phương pháp đánh giá các tính chất của hạt khô trung gian 31

2.2.4 Phương pháp đánh giá các tính chất của viên nén 33

2.2.5 Phân tích mức độ ảnh hưởng của các yếu tố loại và tỉ lệ tá dược dính trên tính chất của hạt khô trung gian và viên nén 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35

3.1 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI VÀ TỈ LỆ TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN TÍNH CHẤT HẠT KHÔ TẠO BỞI MÁY NÉN TRỤC LĂN 39

3.1.1 Tỉ lệ hạt/bột 39

3.1.2 Lưu tính hạt 42

3.1.3 Tính chịu nén 45

3.2 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI VÀ TỈ LỆ TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN TÍNH CHẤT CỦA VIÊN NÉN TỪ HẠT KHÔ TẠO BỞI MÁY NÉN TRỤC LĂN 51

3.2.1 Độ mài mòn 51

3.2.2 Độ bền (tensile strength) 53

3.2.3 Thời gian rã 58

3.2.4 Độ hòa tan 61

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65

4.1 KẾT LUẬN 65

4.2 ĐỀ NGHỊ 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO 66

Trang 8

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng Việt

ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai

DOE Design of Experiments Thiết kế thực nghiệm

EMEA Europe - Middle East - Africa Châu Âu, Trung Đông và Châu

Phi FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm (Hoa Kỳ) HPC Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose Hydroxypropyl methylcellulose

MCC Microcrystalline Cellulose Cellulose vi tinh thể

PVP/VA Polyvinylpyrrolidone/vinyl

acetate

Polyvinyl pyrolidon/vinyl acetat

RC Roller compactor Thiết bị tạo hạt khô trục lăn rpm Revolutions per minute Vòng/phút

SEM Scanning electron microscope Kính hiển vi điện tử quét

Trang 9

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Ưu nhược điểm của phương pháp tạo hạt khô 3

Bảng 1.2 Tá dược độn thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn 10

Bảng 1.3 Tá dược dính thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn 11

Bảng 1.4 Tá dược rã thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn 11

Bảng 1.5 Tá dược trơn thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn 13

Bảng 1.6 Tá dược chảy thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn 13

Bảng 2.7 Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu 27

Bảng 2.8 Một số đặc điểm của các loại tá dược dính sử dụng trong nghiên cứu theo thông tin công bố của nhà sản xuất Ashland (Mỹ) 28

Bảng 2.9 Máy móc, trang thiết bị dùng trong nghiên cứu và kiểm nghiệm 29

Bảng 2.10 Tiêu chuẩn đánh giá lưu tính bằng chỉ số nén và tỷ số Hausner 32

Bảng 3.11 Kết quả đánh giá tính chất hạt khô và viên nén tạo thành từ các thử nghiệm .37

Bảng 3.12 Phân tích ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính đến tỉ lệ hạt/bột 40

Bảng 3.13 Đánh giá lưu tính hạt tạo bởi máy nén trục lăn của các công thức tá dược dính khác nhau với nồng độ khác nhau 42

Bảng 3.14 Phân tích tương quan giữa loại và tỉ lệ tá dược dính trên lưu tính hạt khô thể hiện qua tỷ số Hausner 43

Bảng 3.15 Phương trình hồi quy tuyến tính của các công thức tá dược dính khác nhau với nồng độ khác nhau 45

Bảng 3.16 Các hệ số của phương trình Kawakita của các công thức tá dược dính khác nhau với nồng độ khác nhau 46

Bảng 3.17 Phân tích tương quan giữa loại và tỉ lệ tá dược dính trên tính chịu nén của hạt khô 47

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tính chất nguyên liệu thô và các chỉ tiêu chất lượng hạt khô 49

Bảng 3.19 Độ mài mòn (%) của viên nén tạo bởi các công thức tá dược dính khác nhau với nồng độ khác nhau ở các độ cứng 50, 100 và 150 N 51

Bảng 3.20 Độ bền (MPa) của viên nén tạo bởi các công thức tá dược dính khác nhau với nồng độ khác nhau ở các độ cứng 50, 100 và 150 N 53

Trang 10

Bảng 3.21 Phân tích tương quan giữa loại và tỉ lệ tá dược dính trên độ bền của viên

nén 54

Bảng 3.22 Thời gian rã (phút) của viên nén tạo bởi các công thức tá dược dính khác

nhau với nồng độ khác nhau ở các độ cứng 50, 100 và 150 N 58

Bảng 3.23 Phân tích tương quan giữa loại và tỉ lệ tá dược dính trên thời gian rã viên

nén 59

Bảng 3.24 Phân tích tương quan giữa loại và tỉ lệ tá dược dính trên khả năng giải

phóng nhanh dược chất 62

Trang 11

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các khu vực vật liệu đi qua trong quá trình tạo hạt khô trục lăn 4

Hình 1.2 Hướng trục vít (a) Bộ nạp trục đứng, vít thẳng, (b) Bộ nạp trục nghiêng, (c) Bộ nạp trục đứng, vít côn, (d) Bộ nạp trục ngang .6

Hình 1.3 Hướng trục lăn (A) Trục lăn hướng ngang, (B) Trục lăn hướng xiên, (C) Trục lăn hướng dọc .7

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của (A) Cefixim và (B) Cefixim trihydrat 22

Hình 2.5 Quy trình bào chế viên nén CFX bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn 30

Hình 3.6 Hình ảnh dải bột khô thu được từ các công thức thử nghiệm 35

Hình 3.7 Hình ảnh SEM (A) Dải bột khô và (B) Viên nén của công thức sử dụng tá dược dính HPC LF 36

Hình 3.8 Phân bố kích thước hạt của các công thức tá dược dính khác nhau với (a) nồng độ 2%, (b) nồng độ 4%, (c) nồng độ 6% 39

Hình 3.9 Kết quả phân tích mức độ ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính đối với tỉ lệ hạt/bột 40

Hình 3.10 Xu hướng ảnh hưởng của tá dược dính đến tỉ lệ hạt/bột 41

Hình 3.11 Kết quả phân tích mức độ ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính đối với lưu tính hạt khô thông qua tỷ số Hausner 44

Hình 3.12 Xu hướng ảnh hưởng của tá dược dính đến tỉ lệ hạt/bột và tỷ số Hausner .44

Hình 3.13 Kết quả phân tích mức độ ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính đối với tính chịu nén của hạt khô 47

Hình 3.14 Ảnh hưởng của loại tá dược dính trên tính chịu nén của hạt khô 48

Hình 3.15 Hình ảnh SEM hình dạng tiểu phân của tá dược dính (A) PVP K30 và (B) PVP K90 theo thông tin công bố của nhà sản xuất Ashland (Mỹ) 50

Hình 3.16 Ảnh hưởng của các mức nén khác nhau lên độ mài mòn của viên nén từ các công thức tá dược dính khác nhau với (a) nồng độ 2%, (b) nồng độ 4% và (c) nồng độ 6% 52

Hình 3.17 Ảnh hưởng của các mức nén khác nhau lên độ bền của viên nén từ các công thức tá dược dính khác nhau với (a) nồng độ 2%, (b) nồng độ 4% và (c) nồng độ 6% 54

Trang 12

Hình 3.18 Kết quả phân tích mức độ ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính đối với

độ bền của viên nén 55

Hình 3.19 Xu hướng ảnh hưởng của tá dược dính đến tỉ lệ hạt/bột và độ bền của viên

nén 55

Hình 3.20 Hình ảnh SEM hình thái dải bột khô (A) và viên nén (B) của PVP K90,

PVP/VA S630 và HPC LF 57

Hình 3.21 Ảnh hưởng của các mức nén khác nhau lên thời gian rã của viên nén từ

các công thức tá dược dính khác nhau với (a) nồng độ 2%, (b) nồng độ 4% và (c) nồng độ 6% 59

thời gian rã 60

Hình 3.23 Xu hướng ảnh hưởng của tá dược dính đến thời gian rã của viên nén tạo

thành 60

Hình 3.24 Đồ thị GPHC của viên có độ cứng 100 N từ các công thức tá dược dính

khác nhau với (a) nồng độ 2%, (b) nồng độ 4% và (c) nồng độ 6% 62

khả năng giải phóng nhanh hoạt chất 63

Hình 3.26 Xu hướng ảnh hưởng của tá dược dính đến khả năng giải phóng nhanh

hoạt chất 63

Trang 13

LỜI CẢM ƠN

Em kính gửi lời cảm ơn chân thành đến cô TS Lê Thị Thu Vân đã tận tâm chỉ dạy, truyền đạt những kiến thức chuyên môn giúp em hiểu và hoàn thiện khóa luận của mình một cách chỉn chu và tốt nhất

Em kính gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy TS Lê Minh Quân đã luôn đồng hành, tận tâm chỉ bảo em Thầy không chỉ là một người thầy truyền đạt kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm thực chiến tuyệt vời để em được mở mang kiến thức và hoàn thành khóa luận thật suôn sẻ và chỉn chu Thầy còn là một người bạn luôn cổ vũ, định hướng, truyền động lực cho em và các bạn sinh viên khóa luận trong suốt quá trình chúng em thực hiện nghiên cứu ở bộ môn Công nghiệp Dược Nhờ đó, chúng em có một môi trường làm việc hết sức thoải mái và hiệu quả

Em kính gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy TS Trương Công Trị và quý thầy cô trong hội đồng phản biện đã dành thời gian quý báu để xem và đóng góp ý kiến phản biện giúp khóa luận của em được hoàn thiện hơn

Em kính gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy cô khoa Dược đã tận tình dạy bảo

em trong suốt 5 năm học tập tại giảng đường khoa Dược Em kính gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy cô và chị Thoa, chị Nhiễn ở bộ môn Công Nghiệp Dược đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, quan tâm em trong suốt quá trình em thực hiện nghiên cứu và khóa luận tốt nghiệp tại bộ môn

Mình gửi lời cảm ơn đến các bạn Lan Anh, Tuấn Em, Quang Huy, Việt Hương, Nhật Mẫn, Quỳnh Như, Hà Phương, Minh Phương, Huyền Trâm, Ngọc Tin, Xuân Thùy, Việt Quý, Thúy Vi, Ái Vân đã luôn động viên, giúp đỡ, hỗ trợ tinh thần để cùng nhau trải qua những giai đoạn căng thẳng nhất trong thời gian thực hiện đề tài Cảm ơn em Bá Toàn và các em monitor đã luôn có mặt khi chị cần để hỗ trợ chị hoàn thành công việc một cách tốt nhất Nhân đây, mình cũng muốn cảm ơn bạn Paig, Ý, Tân, Hậu đã luôn bên cạnh là nguồn động viên tinh thần lớn lao nhất, tiếp thêm động lực và đem lại nguồn năng lượng tích cực cho mình những lúc mình khó khăn

Cuối cùng con xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến gia đình đã luôn bên cạnh cổ vũ, là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất lẫn tinh thần, giúp con vững tâm và có một tinh thần thoải mái nhất để phát triển bản thân trong suốt quá trình học tập và trưởng thành

Khoa Dược, ngày 11 tháng 07 năm 2022

Trần Thị Thu Hà

Trang 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tạo hạt khô là phương pháp kinh điển được áp dụng trong bào chế thuốc dạng rắn phân liều dùng đường uống Trước đây, tạo hạt khô thường chỉ được áp dụng cho các sản phẩm chứa dược chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt độ.1 Từ năm 2015, các chuyên gia trong lĩnh vực công nghiệp dược đã đề xuất hệ thống phân loại sản xuất (Manufacturing Classification System - MCS).2 Mỗi dược chất cần được đánh giá các chỉ tiêu cụ thể nhằm lượng hóa khả năng sản xuất được (manufacturability) và áp dụng thang phân loại MCS để lựa chọn phương pháp sản xuất phù hợp Do vậy, phương pháp tạo hạt khô có thể được mở rộng phạm vi áp dụng cho nhiều dược chất hơn, thu hút nhiều hơn sự quan tâm trong phát triển dược phẩm những năm gần đây Hai kỹ thuật phổ biến để bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt khô là kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn (roller compaction) và dập viên tạm thời (slugging) Trong đó, tạo hạt khô trục lăn được ưu tiên áp dụng do khả năng sản xuất liên tục và có nhiều

ưu điểm về năng suất và khả năng kiểm soát quy trình.1

Trong kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn, nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của các thông số quy trình (như tốc độ vít tải liệu, tốc độ quay, lực nén của trục lăn, cỡ lưới nghiền,…) đến tính chất hạt thu được.3,4 Ngoài ra, thành phần tá dược đặc biệt là tá dược dính cũng có vai trò quan trọng Trong tạo hạt khô, các tiểu phân vật liệu liên kết được với nhau dưới áp lực nén của trục lăn Tuy nhiên không thể nén với áp lực quá cao, vì khi đó các tiểu phân vật liệu đã biến dạng hoàn toàn sẽ không thể biến dạng lần nữa ở giai đoạn dập viên để tạo thành viên nén Vì vậy, tá dược dính được đưa vào công thức tạo hạt khô trục lăn làm gia tăng khả năng hình thành liên kết để giảm thiểu áp lực tác dụng lên khối vật liệu ở giai đoạn tạo hạt Nhờ đó dải bột tạo thành có độ kết dính tốt, hạt thu được có phân bố kích thước, lưu tính và tính chịu nén tốt hơn mà vẫn đảm bảo hình thành được viên nén đủ độ cứng ở giai đoạn sau.5 Như vậy, việc nghiên cứu để xây dựng cơ sở dữ liệu về tá dược dính sẽ giúp các nhà phát triển dược phẩm lựa chọn được tá dược dính phù hợp khi sử dụng phương pháp tạo hạt khô, góp phần giảm thiểu thời gian phát triển thuốc và tối thiểu hóa chi phí trong quá trình nghiên cứu và phát triển dược phẩm Các công trình nghiên cứu về tá dược dính trong kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn hiện nay chủ yếu dừng lại ở việc nghiên cứu ảnh hưởng của từng biến số riêng rẽ như loại hay tỉ lệ tá dược dính mà chưa đi sâu vào nghiên cứu sự tác động qua lại giữa các yếu tố này

Đề tài được thực hiện nhằm xác định ảnh hưởng đồng thời của loại và tỉ lệ tá dược dính trong công thức trên tính chất hạt khô và viên nén tạo thành Hoạt chất mô hình được lựa chọn trong nghiên cứu là cefixim trihydrat (CFX) vì tính chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt của nó Ngoài ra đây cũng là hoạt chất được quan tâm phát triển nhiều bằng kỹ thuật tạo hạt khô trong thực tiễn sản xuất ở nước ta hiện nay Qua đó, đề tài

Trang 15

cung cấp thêm dữ liệu thực nghiệm vào cơ sở dữ liệu, phục vụ cho nhu cầu thiết kế công thức tạo hạt khô trục lăn của các nhà phát triển dược phẩm trong và ngoài nước

Để đáp ứng mục tiêu trên, đề tài “Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt

và viên nén Cefixim trihydrat điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn” được

thực hiện với các nội dung cụ thể như sau:

1 Xác định ảnh hưởng của đồng thời loại và tỉ lệ tá dược dính trên tính chất hạt khô trong điều chế viên nén CFX bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

2 Xác định ảnh hưởng của đồng thời loại và tỉ lệ tá dược dính trên tính chất viên trong điều chế viên nén CFX bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

Trang 16

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

1.1.1 Phương pháp tạo hạt khô trong điều chế viên nén

Tạo hạt khô là phương pháp điều chế hạt để dập viên bằng cách nén hoạt chất và tá dược thành viên tạm thời hoặc ép thành dải bột khô (ribbon), sau đó nghiền viên hoặc dải bột để thu được hạt có kích thước thích hợp, thêm tá dược trơn bóng và dập thành viên

Bảng 1.1 Ưu nhược điểm của phương pháp tạo hạt khô

Phù hợp với hoạt chất nhạy cảm với ẩm

hoặc nhiệt hoặc cả hai yếu tố này

Sử dụng được trong trường hợp hàm

lượng hoạt chất cao khó áp dụng phương

pháp dập trực tiếp

Tiết kiệm chi phí và năng lượng hơn so

với tạo hạt ướt

Mở rộng quy mô ít phức tạp hơn tạo hạt

ướt

Hoạt chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định, khó phân phối đồng đều

Hạt có thể mất khả năng chịu nén và ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén Hiệu suất tạo hạt khô thấp do tá dược dính khô kém hiệu quả hơn so với tạo hạt ướt

1.1.1.1 Kỹ thuật dập viên tạm thời (slugging)

Sử dụng máy dập viên tâm sai có lực nén lớn để nén vật liệu thành viên tạm thời có kích thước lớn

Các nhược điểm của kỹ thuật này bao gồm phải xử lý từng công đoạn riêng lẻ, bảo trì thường xuyên do hao mòn lớn, kiểm soát quy trình kém, khó nâng cấp cỡ lô, năng suất thấp, dễ bay bụi gây nhiễm chéo, phải sử dụng nhiều năng lượng và tốn nhiều thời gian.1

1.1.1.2 Kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn (roller compaction)

Sử dụng máy nén trục lăn để ép vật liệu thành dải bột khô bằng cách cho vật liệu đi qua khe hẹp giữa hai trục lăn quay ngược chiều nhau Có thể chia thành 3 khu vực với các cơ chế tác động lên vật liệu khác nhau (Hình 1.1) 6,7:

– Vùng trượt: các vật liệu sau khi trộn, dưới tác dụng của trọng lực hoặc bằng vít cấp liệu sẽ được đẩy qua vùng trượt Tại đây, các tiểu phân vật liệu trượt trên bề mặt trục

Trang 17

lăn và xảy ra hầu hết sự tái sắp xếp vị trí Không khí thoát ra ngoài thông qua những khoảng trống giữa các tiểu phân, làm cho khoảng cách giữa cách tiểu phân vật liệu ngày càng rút ngắn, tạo thành khối bột đặc dần đi vào vùng “nip”

– Vùng “nip”: khối bột di chuyển theo trục lăn với cùng một vận tốc nhờ ma sát dọc theo bề mặt trục và đi vào vùng mà khoảng cách giữa hai trục lăn giảm dần đến tối thiểu, tương ứng với lực nén tác động lên khối bột tăng dần đến tối đa Vật liệu biến dạng, phân mảnh và liên kết với nhau tạo thành dải bột khô đi vào vùng giải phóng – Vùng giải phóng: tại đây dải bột khô hình thành được giải nén Mức độ đàn hồi của vật liệu trong dải bột khô quyết định dải bột giữ được hình dạng hay bị phá vỡ

Hình 1.1 Các khu vực vật liệu đi qua trong quá trình tạo hạt khô trục lăn

Dải bột khô tạo thành được nghiền và rây đến kích thước thích hợp thu được hạt khô sử dụng cho dập viên hoặc đóng nang Quá trình nghiền rây có thể được tích hợp liên tục trong cùng hệ thống RC hoặc sử dụng máy nghiền rây chuyên dụng nếu RC không có bộ phận này

Kỹ thuật tạo hạt khô sử dụng máy nén trục lăn có khả năng xử lý một lượng lớn vật liệu trong một thời gian ngắn, các công đoạn được tích hợp nên dễ kiểm soát quá trình hơn so với kỹ thuật dập viên tạm thời Vì những ưu điểm đó, máy nén trục lăn ngày càng được sử dụng phổ biến trong quy trình tạo hạt khô Tuy nhiên kỹ thuật này liên quan đến nhiều biến số quy trình như lực nén, tốc độ và khoảng cách giữa hai trục

Trang 18

lăn, thiết kế và tốc độ vít cấp liệu, cỡ rây và tốc độ rây Các thông số này cần được tối ưu hóa tùy thuộc vào vật liệu và loại thiết bị được sử dụng để có được sản phẩm với chất lượng mong muốn.1,8

1.1.2 Thiết bị tạo hạt khô trục lăn

Roller compactor (RC) về cơ bản bao gồm hệ thống tiếp liệu, các đơn vị trục lăn, bộ phận tạo hạt hoặc bộ phận nghiền Hệ thống tiếp liệu chuyển vật liệu tới các trục lăn để được ép thành dải bột khô, sau đó các dải bột này được làm vỡ tạo thành hạt dưới tác dụng của bộ phận tạo hạt hoặc bộ phận nghiền.8

1.1.2.1 Thiết kế bộ phận tiếp liệu

Cơ chế tiếp liệu

Dựa vào tính chất của hỗn hợp vật liệu, chia ra 2 cơ chế tiếp liệu bao gồm: tiếp liệu nhờ trọng lực và tiếp liệu nhờ trục vít

Tiếp liệu nhờ trọng lực ứng dụng cho hỗn hợp bột chảy tốt và tỷ trọng cao hoặc cho máy nén trục lăn quy mô phòng thí nghiệm

Tiếp liệu nhờ trục vít ứng dụng cho hỗn hợp bột chảy kém hay hỗn hợp bột mịn Bên cạnh đó, vít cấp liệu còn giúp loại bỏ không khí mắc kẹt trong khối bột, hạn chế hiện tượng khối bột bị xáo trộn làm việc tiếp liệu không đều và bẫy không khí (air entrapment)vào trong dải bột khô

Hướng tiếp liệu

Thiết kế bộ phận tiếp liệu rất quan trọng trong việc cung cấp một áp lực dương để nạp bột và kiểm soát việc tiếp liệu một cách linh hoạt Có 3 loại bộ nạp với hướng trục vít khác nhau (Hình 1.2)

Bộ nạp trục đứng: sử dụng cho các trục lăn hướng ngang, tận dụng được áp suất đầu

do chênh lệch áp suất giữa phần bột ở dưới và ở trên bên trong phễu Vít cấp liệu có thể là vít thẳng (straight) hoặc vít côn (slightly tapered) Loại vít côn phù hợp hơn với hỗn hợp bột nhẹ, mịn, nhiều không khí nhờ loại bỏ không khí hiệu quả hơn vít thẳng

Bộ nạp trục ngang: sử dụng cho các trục lăn hướng dọc, giảm thiểu rò rỉ và cải thiện

công suất ép so với bộ nạp trục đứng

Bộ nạp trục nghiêng: tận dụng được trọng lực của khối bột và ít rò rỉ bột hơn bộ nạp

trục đứng, phổ biến đối với bộ tiếp liệu đa vít trong thiết bị quy mô lớn

Trang 19

Hình 1.2 Hướng trục vít (a) Bộ nạp trục đứng, vít thẳng, (b) Bộ nạp trục nghiêng,

(c) Bộ nạp trục đứng, vít côn, (d) Bộ nạp trục ngang.9

1.1.2.2 Thiết kế trục lăn

Bộ trục lăn của máy RC gồm một trục cố định và một trục có thể dịch chuyển để thay đổi khoảng cách giữa hai trục lăn hoặc gồm hai trục cố định Các trục lăn được thiết kế theo 3 hướng tương tự bộ phận tiếp liệu, bao gồm trục lăn hướng ngang, trục lăn hướng dọc và trục lăn hướng xiên (Hình 1.3)

Trang 20

Hình 1.3 Hướng trục lăn (A) Trục lăn hướng ngang, (B) Trục lăn hướng xiên,

(C) Trục lăn hướng dọc.10Khi khối bột đi vào vùng “nip”, hai trục lăn quay ngược chiều tạo áp lực ép khối bột thành dải bột khô Áp lực này phụ thuộc vào tốc độ quay, bề mặt và khoảng cách giữa hai trục lăn Bề mặt trục lăn có thể nhẵn (smooth roller), gợn sóng (corrugated) hoặc có đường rãnh (ﬂuted) Trục lăn bề mặt nhẵn có thể làm giảm vấn đề dính trục do đó có thể giảm nồng độ tá dược trơn trong công thức Ngược lại, trục lăn bề mặt gợn sóng hoặc có đường rãnh có thể gặp phải hiện tượng dính trục nhưng có lợi trong trường hợp cần lực ép lớn hơn so với khi sử dụng trục lăn bề mặt nhẵn.5 Bề mặt trục lăn cũng rất quan trọng trong việc duy trì áp lực tác động ngược lên dòng bột đang đi xuống để bột không đi qua vùng nip nhanh hơn so với cuộn đang quay Đối với hệ thống trục lăn cố định, các dải bột có cùng độ dày nhưng độ xốp có thể khác nhau,

do ảnh hưởng bởi việc tiếp liệu không đều làm thay đổi áp lực ép giữa hai trục lăn Trong hệ thống trục lăn có thể thay đổi khoảng cách giữa hai trục, ở một áp lực ép nhất định, khi việc tiếp liệu không đều làm thay đổi mật độ bột nạp vào sẽ dẫn tới sự thay đổi kích thước khe hở, làm cho độ dày của các dải bột khô không đồng nhất nhưng độ xốp bị ảnh hưởng không đáng kể nhờ duy trì được lực ép không đổi.1

1.1.2.3 Thiết kế bộ phận tạo hạt

Việc tạo hạt hoặc nghiền dải bột khô thu được từ quá trình ép có thể được thực hiện bằng cách sử dụng máy tạo hạt dao động trong hệ thống máy RC hoặc tạo hạt riêng biệt trong máy nghiền dao động, máy nghiền hình nón hay máy nghiền va đập Trong hầu hết các thiết bị RC, bộ phận tạo hạt có thể thiết kế để tạo hạt thô, từ đó tạo hạt mịn hơn nhằm thu được kích thước hạt mong muốn; hoặc chỉ được thiết kế để tạo hạt một lần và sử dụng hệ thống rây có kích thước mong muốn để phân tầng kích thước hạt Các hạt chưa đạt kích thước mong muốn được tái sử dụng bằng hệ thống vận chuyển chân không.1

Trang 21

1.1.3 Tá dược sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn

Mục tiêu cuối cùng của quá trình nén bằng RC là làm giảm độ xốp và tăng kích thước tiểu phân, qua đó cải thiện lưu tính của hoạt chất.11 Trong công thức, tỉ lệ hoạt chất phụ thuộc vào tác dụng dược lý và hiệu quả điều trị của nó Với cùng một khối lượng công thức điều chế, tỉ lệ hoạt chất có hiệu quả điều trị cao sẽ thấp hơn tỉ lệ hoạt chất có hiệu quả điều trị thấp Do đó, các đặc tính cơ lý của hoạt chất luôn được quan tâm khi phát triển công thức tạo hạt khô trục lăn bao gồm tính chảy kém, khả năng chịu nén kém, tỷ trọng thấp là những biến số phần lớn nằm ngoài tầm kiểm soát của nhà thiết kế công thức Để giải quyết vấn đề này, tá dược được thêm vào cùng với hoạt chất để tạo ra công thức với các thuộc tính mong muốn.7

Tương tự dập viên nén trực tiếp, tá dược thường sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn bao gồm tá dược độn và tá dược trơn Tá dược rã cũng được sử dụng để tạo điều kiện phân rã cho viên nén phóng thích tức thời Một số trường hợp khác, nhà thiết kế công thức cũng thêm vào tá dược dính và tá dược chảy để cải thiện hiệu suất cho quy trình nén tạo hạt hay cải thiện chất lượng dải bột và hạt khô.11

Nhà phát triển công thức cần lựa chọn tá dược và tỉ lệ thành phần trong công thức để tối ưu hóa loại và số lượng tá dược sử dụng Đảm bảo đối với mỗi hoạt chất nhất định, có thể tạo được hỗn hợp bột có mật độ và độ trơn chảy đáp ứng yêu cầu cung cấp bột liên tục và nhất quán vào vùng trượt và vùng “nip” của máy RC Trong phạm vi áp lực nén của trục lăn, hỗn hợp bột được làm giảm độ xốp và tăng kích thước tiểu phân hiệu quả Đồng thời, áp lực nén không được gây ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm cuối cùng như làm chậm quá trình hòa tan hoặc giảm đáng kể độ bền cơ học.11 Ngoài ra, các tá dược cũng cần được lựa chọn dựa trên khả năng tương thích hóa học đối với hoạt chất, đáp ứng các yêu cầu của FDA, EMEA và cơ quan quản lý của các quốc gia có thị trường tiềm năng.5

1.1.3.1 Tá dược độn

Tá dược độn đóng vai trò quan trọng trong việc thay đổi các đặc tính của hỗn hợp bột đã trộn trước khi nén để đạt được tính chịu nén, tính chảy và tỷ trọng dựa trên nguyên tắc kết hợp các tá dược độn có tính dẻo với các tá dược độn có tính giòn Thực tế chứng minh rằng việc cân bằng tính dẻo, tính đàn hồi và tính giòn của hỗn hợp bột đã trộn làm quá trình nén ép của RC trở nên khả khi và đảm bảo chất lượng dải bột và hạt khô.5

Microcrystalline cellulose (MCC), một tá dược có tính dẻo, là thành phần không thể thiếu của gần như tất cả công thức tạo hạt khô trục lăn, nhờ vào những đặc tính vượt trội cho quá trình nén tạo hạt như tính chảy và tính chịu nén, đặc biệt là độ bền (tensil strength) cao của sản phẩm nén ép có thể đạt được dưới áp suất nén vừa phải Tuy

Trang 22

nhiên, MCC mang những nhược điểm điển hình cho các vật liệu chịu biến dạng dẻo dưới áp suất cao bao gồm nhạy cảm với tác dụng bôi trơn, ảnh hưởng của kích thước tiểu phân và hiện tượng mất khả năng biến dạng (work-hardening) Khi thêm vào công thức quá nhiều tá dược trơn hay khi trộn hỗn hợp bột với tá dược trơn trong một thời gian dài làm tác dụng bôi trơn quá mức, từ đó làm mất độ bền của dải bột khô hay làm tăng tỉ lệ hạt mịn của khối hạt khô tạo thành Về ảnh hưởng của kích thước tiểu phân, tiểu phân MCC không bị vỡ ra dưới áp lực nén do đó không tạo được bề mặt liên kết mới, điều này thường dẫn đến kết quả dải bột khô mềm hơn Với đặc tính biến dạng dẻo của MCC dưới áp lực phải chịu đựng trong suốt quá trình nén tạo hạt có thể làm giảm khả năng biến dạng của vật liệu khi nén lần thứ hai trong giai đoạn dập viên Do đó, khi có mặt lượng lớn MCC trong công thức, độ bền của viên nén giảm sau khi vật liệu trải qua quá trình tạo hạt khô trục lăn Với những hạn chế này, các nghiên cứu cần tìm được lực nén cuộn tối ưu tạo ra sự cân bằng giữa kích thước tiểu phân, tỷ trọng cốm và độ bền cơ học của viên nén.11 Ngoài ra, việc phối hợp thêm vật liệu có tính giòn trong công thức cũng được khuyến khích để cân bằng với tính dẻo/giòn của hỗn hợp bột sử dụng lượng lớn tá dược độn MCC.12,13

Tá dược độn có tính giòn được sử dụng phổ biến nhất bao gồm lactose và dicalcium phosphat (DCP) Trong một số trường hợp, mannitol cũng được sử dụng thay thế cho lactose để tránh tương tác Millard giữa hoạt chất có nhóm chức amin với đường khử Các tá dược có tính giòn đều trải qua quá trình phân mảnh dưới áp lực nén, từ đó tạo

bề mặt liên kết mới, tăng diện tích bề mặt tiểu phân Chính vì lý do này, lactose hay DCP ít bị ảnh hưởng hơn bởi việc bôi trơn quá mức và mất khả năng biến dạng so với vật liệu đàn hồi như MCC Đối với lactose và DCP, kích thước tiểu phân nhỏ có

xu hướng dẫn đến dải bột khô cứng hơn, độ bền cao hơn và tạo ít hạt mịn hơn Tuy nhiên, DCP hay lactose mịn ít được lựa chọn cho công thức tạo hạt khô trục lăn vì lợi ích cải thiện độ bền cơ học không lớn hơn tác động bất lợi đối với khả năng chảy của khối bột DCP dạng thô hoặc lactose phun sấy là những loại tá dược độn có tính giòn phổ biến nhất cho quy trình tạo hạt khô bằng máy nén trục lăn.11

Ngoài ra, một số tá dược độn khác sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn cũng

được liệt kê trong Bảng 1.2

Trang 23

Bảng 1.2 Tá dược độn thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn5

MCC Nhiều loại MCC được sử dụng Lựa chọn loại

MCC dựa trên yêu cầu về tính chảy, tỷ trọng và/hoặc tính chịu nén

SMCC MCC silicat hóa, có tính chảy cao hơn MCC

thông thường

Tinh bột biến tính Starch 1500

Dicalcium phosphat Gồm dạng khan và dạng ngậm nước

Lactose Nhiều loại lactose được sử dụng gồm dạng khan

và dạng ngậm nước

Có thể xảy ra tương tác Millard với hợp chất có chứa nhóm chức amin trong phân tử

Mannitol Một lựa chọn thay thế tốt cho lactose

Hút ẩm khi độ ẩm lớn hơn 65%

Sucrose Không phổ biến vì lo ngại đối với bệnh nhân đái

tháo đường

Dextrose Gồm dạng khan và dạng ngậm nước

1.1.3.2 Tá dược dính

Tá dược dính giữ vai trò kết dính hoạt chất và các tá dược trong công thức Có ít sự lựa chọn cho tá dược dính khô hơn tá dược dính ướt Một số tá dược dính thường sử dụng cho tạo hạt khô được liệt kê trong Bảng 1.3, chủ yếu là PVP và dẫn chất của cellulose, trong đó Kollidon VA 64 Fine và CLM cho thấy khả năng kết dính tốt với kích thước hạt khô lớn, tỉ lệ hạt mịn thấp, độ bền của viên nén cao và độ mài mòn thấp.14 Một trong số các loại HPC là HPC EXF với kích thước hạt mịn cũng rất được khuyến khích sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn, giúp khắc phục vấn đề bong mặt và làm giảm độ mài mòn của viên nén, thu được viên nén với đặc tính tối ưu.15

Trang 24

Bảng 1.3 Tá dược dính thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn5

Loại tá dược dính

Polyvinyl pyrrolidon (PVP) Povidon, Copovidon, Crospovidon

Cellulose và dẫn chất Hydroxypropyl cellulose (HPC), Hydroxypropyl

methylcellulose (HPMC), Microcrystalline cellulose (MCC), Methyl cellulose (MC)

Khác Polyethylen glycol (PEG), Carbopol, tinh bột

tiền gelatin hóa Các vai trò, cơ chế tạo liên kết và sự ảnh hưởng của tá dược dính đến tính chất tạo hạt cũng như đặc tính của các loại tá dược dính thường được sử dụng trong tạo hạt khô trục lăn sẽ được phân tích kỹ hơn ở mục 1.2

1.1.3.3 Tá dược rã

Mặc dù tá dược là những chất trơ về mặt hóa học, chúng vẫn có thể ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng sản xuất và hiệu quả của dạng bào chế dược phẩm Tá dược rã thường được đưa vào các dạng bào chế rắn đường uống với chức năng rút ngắn thời gian phân rã và tăng cường khả năng hòa tan Một số tá dược rã thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn được trình bày trong Bảng 1.4

Bảng 1.4 Tá dược rã thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn5,16

Tá dược rã

Cellulose Methyl cellulose, MCC, HPC

Tinh bột Tinh bột ngô, tinh bột khoai tây, tinh bột biến tính (starch 1500,

pregelatined starch) Gôm agar, guar, tragacanth, alginat

Khác Nhôm magnesi silicat (Veegum HV), colloidal silicon dioxid,

polacrilin potassium

Tá dược siêu rã Natri starch glycolat, natri croscarmellose, crospovidon

Quá trình rã viên nén phức tạp, có thể bị ảnh hưởng đáng kể bởi các thành phần khác trong công thức và các thông số quy trình Thời gian rã có thể kéo dài khi tăng tỷ trọng tương đối và độ bền của viên nén Bằng cách tăng lực nén, tỷ trọng tương đối tăng tương ứng với việc giảm độ xốp của viên nén có thể hạn chế môi trường xâm

Trang 25

nhập vào khoảng trống trong cấu trúc viên, kéo dài thời gian rã Đồng thời, độ bền của viên cũng tăng khi tăng lực nén vì các tiểu phân vật liệu được nén chặt hơn, do đó lực liên kết lớn hơn có thể hình thành bên trong viên.17 Ngoài ra, hiệu quả rã còn chịu ảnh hưởng bởi kích thước tiểu phân tá dược rã Hiệu quả rã tăng khi tăng kích thước tiểu phân tá dược rã đối với công thức được nén mà không có tá dược trơn Khi có mặt tá dược trơn, hiệu quả rã tăng khi giảm kích thước tiểu phân tá dược rã Điều này được giải thích do diện tích bề mặt tiếp xúc của tá dược rã tăng lên, nhờ đó độ bao phủ của tá dược trơn giảm, kết quả là viên rã nhanh hơn khi kích thước tiểu phân tá dược rã mịn hơn.16

Cơ chế rã viên bao gồm: trương nở, mao dẫn (thấm ướt), sinh khí, khôi phục hình dạng, gián đoạn liên kết giữa các tiểu phân, tương tác nhiệt Tuy nhiên sự hiểu biết

về cơ chế rã của tất cả tá dược rã vẫn còn chưa đầy đủ Các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm ra một cơ chế chung để giải thích cho quá trình rã viên Nhưng sau đó, họ nhận ra rằng các loại tá dược rã khác nhau có thể có cơ chế rã khác nhau và cũng có thể có sự kết hợp giữa các cơ chế này Trương nở được cho là cơ chế rã của tinh bột, trong khi đó các tá dược siêu rã hay polacrilin potassium được cho là rã theo cơ chế trương nở, thấm ướt và khôi phục hình dạng.16

1.1.3.4 Tá dược trơn

Tá dược trơn là một thành phần cần thiết được thêm vào công thức thuốc để đảm bảo sự thành công của sản xuất dược phẩm, với mục đích làm giảm ma sát giữa các tiểu phân vật liệu với nhau và giữa các tiểu phân vật liệu với bề mặt thiết bị Tá dược trơn được thêm vào công thức viên nén hay viên nang với một lượng rất nhỏ khoảng 0,25

- 5,0% kl/kl Mặc dù chiếm tỉ lệ nhỏ trong công thức, tá dược trơn vẫn phát huy được vai trò và là chìa khóa quan trọng tạo nên thành công của một công thức bột có lưu tính kém.18

Tá dược trơn hoạt động bằng cách tạo một lớp màng mỏng trên bề mặt các tiểu phân, ngăn các tiểu phân tương tác với nhau và với bề mặt thiết bị Trong quy trình tạo hạt khô trục lăn, tá dược trơn có thể được sử dụng với cả hai vai trò tá dược trơn nội và tá dược trơn ngoại Tá dược trơn nội giúp giảm ma sát giữa dải bột và trục ép trong khi tá dược trơn ngoại giúp giảm ma sát giữa viên nén và cối trong dập viên Kích thước tiểu phân tá dược trơn có vai trò quan trọng trong tối đa hóa hiệu quả bôi trơn Đối với tất cả tá dược trơn, càng giảm kích thước tiểu phân vật liệu càng cho hiệu quả tốt.5 Một số tá dược trơn thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn được trình bày trong Bảng 1.5, trong đó muối kim loại của axit béo như magnesi stearat và axit stearic là các tá dược được sử dụng phổ biến nhất.18

Trang 26

Bảng 1.5 Tá dược trơn thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn5,18

Tá dược trơn Đặc điểm

Muối của axit béo Magnesi stearat, canxi stearat, kẽm stearat

Có thể giảm hệ số ma sát xuống 0,5 tới 0,1 Có thể ảnh hưởng đến khả năng nén do bôi trơn quá mức Cần chú ý đến khả năng tương thích hóa học

Axit béo Axit stearic, axit palmitic, axit myristic

Hệ số ma sát với các bề mặt xấp xỉ 0,1 Ester Ester của glycerid: glycerin monostearat, glycerin

tribehenat và glycerin dibehenat Ester của đường: sorbitan monostearat và sucrose monopalmitat

Glycerin dihehenat (Compritol® 888 ATO) được sử dụng phổ biến nhất Không ảnh hưởng đến khả năng nén

do bôi trơn quá mức Muối vô cơ và polyme PEG 4000

Có thể sử dụng thay thế hoặc kết hợp với magnesi stearat

1.1.3.5 Tá dược chảy

Tá dược chảy giúp cải thiện tính chảy của bột bằng cách giảm ma sát và tính dính giữa các tiểu phân vật liệu Khác với tá dược trơn, tá dược chảy không có khả năng làm giảm ma sát giữa vật liệu với bề mặt thiết bị, do đó nó thường được sử dụng chung với tá dược trơn Một số tá dược chảy thường sử dụng được liệt kê trong Bảng 1.6

Bảng 1.6 Tá dược chảy thường sử dụng cho công thức tạo hạt khô trục lăn5

Silicon dioxid Thường chiếm tỉ lệ 0,1 - 3% trong công thức

Talc Thường chiếm tỉ lệ 5% trong công thức

Tinh bột ngô Thường chiếm tỉ lệ 5 - 10% trong công thức

Trang 27

Trong số các loại tá dược chảy, silicon dioxid thường được sử dụng nhất trong ngành công nghiệp dược phẩm Với khả năng hấp phụ tốt, silicon dioxid thân nước là một tá dược tuyệt vời cho các dạng bào chế rắn có hoạt chất ở thể lỏng Ngoài ra nó còn là một chất chống ẩm giúp cải thiện độ ổn định của viên nén Silicon dioxid kỵ nước, không hút ẩm, cho hiệu suất ổn định và khả năng chảy tuyệt vời.19

1.2 TÁ DƯỢC DÍNH TRONG TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

1.2.1 Vai trò của tá dược dính trong quá trình tạo hạt khô trục lăn

Chất kết dính dược phẩm là các vật liệu cao phân tử được đưa vào công thức viên nén với mục đích làm tăng sự hình thành liên kết dưới áp lực cao nhờ các chức năng: (1) góp phần vào sự biến dạng dẻo trong quá trình hợp nhất bột hoặc cốm, (2) tạo ra hoặc tăng cường các vị trí bề mặt liên tiểu phân nơi liên kết có thể diễn ra, (3) góp phần vào sự biến dạng dẻo trong quá trình giải nén và (4) chịu được các áp lực và biến dạng cắt có thể gây ra sự lan truyền vết nứt và phá vỡ cấu trúc trong các giai đoạn sản xuất viên nén Do đó, trong quá trình tạo hạt khô, tá dược dính giữ vai trò kết dính hoạt chất và các tá dược khác trong công thức, tạo hạt có tỷ trọng phù hợp, bù lại độ cứng, giảm tỉ lệ hạt mịn, từ đó tạo ra các viên nén có độ bền cơ học thích hợp, đạt độ mài mòn.20,21 Để hiểu chức năng và sự ảnh hưởng của tá dược dính đến tính chất tạo hạt cần xem xét thêm các lý thuyết về sự hình thành liên kết trong các quá trình sản xuất viên nén khi xây dựng công thức và quy trình

1.2.2 Cơ chế tạo liên kết trong quá trình tạo hạt khô trục lăn

Trong quá trình tạo hạt khô, để tạo hình khối cho hỗn hợp bột, các lớp bột phải được nén chặt để hình thành liên kết mà không bổ sung chất lỏng như quá trình tạo hạt ướt

Do đó, các tiểu phân liên kết với nhau thông qua các cơ chế liên kết tương tự quá trình dập viên.22 Cơ chế liên kết có thể gồm 5 kiểu: (1) cầu rắn (solid bridges), (2) chất lỏng di động (moveable liquids), (3) chất kết dính cố định (non-freely moveable binders), (4) tương tác giữa các tiểu phân rắn (attraction between solid particles) và

(5) liên kết cơ học (mechanical interlocking) Trong đó các cơ chế (1), (4) và (5)

chiếm ưu thế.23

Đối với cơ chế cầu rắn, các cầu rắn được hình thành giữa các tiểu phân thông qua một số quá trình như kết tinh phần vô định hình của chất rắn, thiêu kết (sintering)

hoặc bằng phản ứng hóa học Trong quá trình nén, sự sinh nhiệt ở bề mặt tiểu phân

do ma sát và các tiểu phân vật liệu trải qua áp lực cục bộ cao đến mức xảy ra hiện tượng nóng chảy bất thường Điều này không có nghĩa phải đạt được điểm nóng chảy của vật liệu trên toàn bộ mẫu, mà ở áp lực cục bộ cực lớn, sự kết hợp giữa nhiệt độ và áp suất đủ để gây ra các chuyển động của phân tử Khi áp suất được loại bỏ ở giai đoạn giải nén, các tiểu phân hợp nhất với sự kết tinh mới cho phép hình thành cầu

Trang 28

nối với nhiều hơn một tiểu phân, hầu hết có thể tạo thành cấu trúc mạng, làm tăng độ cứng của các sản phẩm sau quá trình nén ép.21,23,24

Liên kết tạo bởi các chất lỏng di động liên quan đến lực căng bề mặt của một số hơi ẩm có trong vật liệu, hỗ trợ quá trình liên kết các tiểu phân.22

Các chất kết dính cố định bao gồm các chất kết dính sử dụng trong tạo hạt ướt cũng làm tăng khả năng nén của bột.23

Các tiểu phân rắn tương tác với nhau thông qua lực tương tác phụ thuộc khoảng cách giữa các phân tử, bao gồm liên kết hydro, lực Van der Waals và lực tĩnh điện với năng lượng liên kết thường nhỏ hơn 40 KJ/mol Lực tĩnh điện góp phần vào lực kết dính ban đầu giữa các tiểu phân và thường xuất hiện trong quá trình trộn cũng như các công đoạn chế biến khô khác Trong khi đó, lực Van der Waals và liên kết hydro góp phần chính hình thành liên kết liên phân tử giữa các tiểu phân trong quá trình đầm lăn hay dập viên.21,23,24

Liên kết cơ học là kết quả của sự lồng ghép vào nhau giữa các tiểu phân có hình dạng không đồng nhất Loại liên kết này phụ thuộc chặt chẽ vào cấu trúc bề mặt của các tiểu phân và khả năng các hạt gắn với nhau tương tự như các mảnh ghép hình 21 Sự liên kết cơ học xảy ra có thể bởi cả tính chảy dẻo và phân mảnh của vật liệu Hơn nữa, điều này có thể giúp tăng diện tích bề mặt để tăng khả năng hình thành liên kết liên phân tử giữa các tiểu phân.23

1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến tính chất hạt tạo thành

1.2.3.1 Các yếu tố liên quan đến tá dược dính

Tùy vào nồng độ tá dược dính, diện tích bề mặt liên kết, kích thước tiểu phân chất kết dính, bề mặt chất kết dính và loại chất kết dính mà mức độ ảnh hưởng của tá dược

dính đến các đặc tính của hạt khô khác nhau

Nồng độ tá dược dính

Đa số tá dược dính dùng cho tạo hạt khô có tính dẻo, có thể tạo thành một lớp mỏng trên bề mặt tiểu phân Nếu nồng độ chất kết dính thấp, không đủ tá dược dính để bao phủ hết bề mặt, dải bột khô vẫn được tạo thành nhưng độ cứng và khả năng kiểm soát kích thước hạt khô rất kém Ngược lại, nếu nồng độ chất kết dính quá cao có thể ảnh hưởng đến khả năng rã và hòa tan của viên nén Do đó, tỉ lệ tá dược dính trong công thức và độ bao phủ tá dược dính là yếu tố quan trọng trong việc tạo hạt có đặc tính phù hợp, giảm hiện tượng bong mặt và cải thiện độ mài mòn của viên nén.5,15

Trang 29

Diện tích bề mặt liên kết

Diện tích bề mặt liên kết lớn ảnh hưởng tích cực đến khả năng hình thành liên kết giữa các phân tử Vật liệu có kích thước hạt mịn, độ nhám bề mặt lớn, có tính biến dạng dẻo cao và ít biến dạng đàn hồi có xu hướng tạo thành một số lượng lớn các điểm liên kết giữa các phân tử nhờ tăng diện tích bề mặt liên kết.21

Kích thước tiểu phân

Kích thước tiểu phân chất kết dính ảnh hưởng đến độ bao phủ bề mặt các vật liệu khác, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả kết dính Kết quả nghiên cứu của Herting M G

và cộng sự (2007) cho thấy việc sử dụng MCC kích thước nhỏ thay vì MCC kích

thước lớn tạo ra các hạt khô lớn hơn với khả năng chảy tốt hơn, từ đó tạo được viên nén có bền cao hơn Ngoài ra, việc giảm kích thước tiểu phân MCC có thể giảm lượng MCC sử dụng mà không ảnh hưởng đến độ bền của các viên nén cuối cùng.25

Loại chất kết dính

Các loại chất kết dính khác nhau cho hiệu quả kết dính khác nhau.20,26 Trọng lượng phân tử polyme, tính chất cơ học, tính thấm ướt, tính trương nở của tá dược dính đều được chứng minh là có ảnh hưởng đến chức năng kết dính trong quá trình tạo hạt và nén viên.21

1.2.3.2 Các yếu tố khác

Sự chảy dẻo

Sự chảy dẻo trong quá trình nén liên quan đến quá trình hình thành liên kết giữa các tiểu phân đã được đề cập ở mục 1.2.2, do đó tính dẻo của hỗn hợp bột vật liệu cũng ảnh hưởng đến các đặc tính của hạt được hình thành trong quy trình tạo hạt khô.21

Khi lựa chọn các thành phần trong công thức cần cân bằng tính dẻo, giòn của hỗn hợp vật liệu để thu được hạt khô có đặc tính phù hợp

Độ ẩm

Độ ẩm của vật liệu trong công thức ảnh hưởng đến độ cứng và độ xốp của dải bột khô Việc tăng hàm ẩm làm tăng độ cứng, giảm độ xốp và tăng nhiệt độ của dải bột khi thoát khỏi vùng “nip” Hàm ẩm và áp suất thủy lực gây ra bởi hơi ẩm trong vật liệu đều gây ra biến dạng dẻo hơn giữa các hạt vô định hình Do đó, hàm ẩm của vật liệu ban đầu là một biến số quan trọng cần xem xét để kiểm soát các đặc tính cuối cùng của dải bột khô, từ đó kiểm soát chất lượng hạt khô tạo thành.22

Tá dược trơn

Tá dược trơn thường được sử dụng để giảm ma sát giữa các tiểu phân trong hỗn hợp bột bằng cách tạo một lớp phủ lên bề mặt Việc này đã được xác định có ảnh hưởng

Trang 30

đến lực liên kết giữa các tiểu phân, lực kết dính giữa các phân tử giống nhau (cohesive) và lực kết dính giữa các phân tử khác nhau (adhesive) Tá dược trơn được chọn làm mô hình nghiên cứu đại diện cho vật liệu biến dạng dẻo hoặc giòn bao gồm axit stearic, PVP và PEG có trọng lượng phân tử khác nhau Nhiệt độ và tá dược trơn đã được chứng minh có ảnh hưởng đến độ bền của viên nén, do ảnh hưởng đến sự hình thành liên kết bằng cách che đi các liên kết cơ học và lực Van der Waals Tá dược trơn cũng ảnh hưởng đến đặc tính đàn hồi của vật liệu được nén, có xu hướng làm giảm biến dạng dẻo của các tiểu phân vật liệu khác trong công thức và ảnh hưởng đến sự liên kết liên tiểu phân Đây có thể là nguyên nhân dẫn đến một số tá dược trơn làm giảm hiệu quả của chất kết dính trong quá trình nén.21 Tuy nhiên, tá dược trơn vẫn được sử dụng phổ biến trong các công thức và cho viên nén đạt độ bền cơ học Điều này được giải thích rằng có sự đóng góp của việc hình thành cầu rắn trong quá trình nén, về cơ bản là do quá trình phân mảnh của tiểu phân vật liệu tạo ra bề mặt liên kết mới không có lớp phủ của tá dược trơn.23 Vì vậy, hiệu quả liên kết mặc dù giảm nhưng quá trình liên kết vẫn diễn ra và đảm bảo có thể thu được viên nén đạt độ bền cơ học khi nhà thiết kế cân bằng được các thành phần trong công thức

Các yếu tố thiết bị và thông số quy trình

Ngoài yếu tố công thức, chất lượng sản phẩm của quá trình tạo hạt khô trục lăn được chứng minh còn chịu ảnh hưởng của yếu tố thiết bị và quy trình Để thu được dải bột khô có tỷ trọng, độ xốp, độ bền đảm bảo tạo hạt có tỷ trọng, phân bố kích thước, độ cứng, lưu tính phù hợp yêu cầu dập viên, cần xem xét lựa chọn thiết kế trục lăn, phễu tiếp liệu, bộ phận tạo hạt phù hợp với tính chất nguyên liệu đầu vào, tối ưu hóa các thông số quy trình đặc biệt bộ ba thông số quan trọng là tốc độ tiếp liệu, tốc độ trục lăn và lực nén Các yếu tố rung lắc, loại khí, nhiệt độ cũng cần được quan tâm để kiểm soát chất lượng dải bột cũng như chất lượng hạt khô tạo thành một cách toàn vẹn.5,27,28

1.2.4 Một số tá dược dính thường sử dụng trong tạo hạt khô trục lăn

1.2.4.1 Polyvinylpyrrolidon

Tổng quan

Polyvinylpyrrolidon (PVP) còn gọi là Povidon được sử dụng làm chất kết dính trong trong nhiều công thức tạo hạt ướt hoặc khô, cải thiện khả năng hòa tan của một số thuốc kém tan và cũng được sử dụng như một tá dược tạo gel, ổn định hoặc làm tăng độ nhớt trong một số hỗn dịch và dung dịch bôi tại chỗ và uống Có nhiều loại Povidon khác nhau về độ nhớt và được đặc trưng bằng giá trị K bao gồm PVP K12, K15, K17, K25, K30, K60, K90 và K120 Trong đó các Povidon với giá trị K từ 30 trở xuống được sản xuất bằng phương pháp sấy phun có dạng hình cầu, Povidon K90 và các

Trang 31

Povidon giá trị K cao hơn được sản xuất bằng phương pháp sấy thùng quay (drum drying) có hình dạng tấm (plates) Nồng độ tá dược dính PVP sử dụng trong công thức tạo hạt khô từ 0,5 đến 5% Trọng lượng phân tử thay đổi trong khoảng 2.500 đến 3.000.000 tùy loại Povidon.29

Cảm quan

PVP có dạng bột mịn, màu trắng đến trắng kem, không mùi, hút ẩm

Tính chất đặc trưng

Tỷ trọng biểu kiến: 0,29 - 0,39 g/cm3

Tỷ trọng gõ: 0,39 - 0,54 g/cm3

Tỷ trọng thực: 1,180 g/cm3

Điểm nóng chảy: 150 ºC

Khả năng hút ẩm: PVP rất hút ẩm, một lượng đáng kể độ ẩm được hấp thụ ở độ ẩm tương đối thấp.29

Bảo quản

Povidon có thể bảo quản trong điều kiện bình thường mà không bị phân hủy Tuy nhiên, khi bột có dấu hiệu hút ẩm nên bảo quản trong hộp kín khí nơi khô ráo, thoáng mát.29

1.2.4.2 Hydroxypropyl cellulose

Tổng quan

Hydroxypropyl cellulose (HPC) là một polyme không ion hóa được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế sử dụng đường uống và tại chỗ Trong các sản phẩm uống, HPC được sử dụng như một tá dược dính, chất bao phim hay tá dược tạo khung matrix cho dạng bào chế phóng thích kéo dài Nồng độ 2-6% kl/kl HPC được sử dụng với vai trò tá dược dính trong công thức tạo hạt khô Trọng lượng phân tử HPC khoảng 50.000 - 1.250.000.29

Cảm quan

HPC là một loại bột không mùi, không vị, có màu trắng đến hơi vàng

Tỷ trọng biểu kiến: 0,5 g/cm3

Điểm nóng chảy: mềm ở 130 ºC, hóa than ở 260 - 275 ºC

Trang 32

Khả năng hút ẩm: HPC dễ hút ẩm từ không khí, lượng nước hấp thụ phụ thuộc vào độ ẩm ban đầu của HPC, nhiệt độ và độ ẩm tương đối của môi trường

Khối lượng riêng: 1,2224.29

Cảm quan

MCC là chất tinh khiết, được khử giải một phần cellulose, có dạng tinh thể xốp, màu trắng, không mùi, không vị MCC thương mại có sẵn các loại kích thước hạt và độ ẩm khác nhau phục vụ cho các ứng dụng khác nhau

Tỷ trọng gõ: 0,478 g/cm3

Tỷ trọng thực: 1,512 - 1,668 g/cm3

Điểm nóng chảy: hóa than ở 260 - 270 ºC

Khả năng hút ẩm: độ ẩm của MCC thường dưới 5% kl/kl Tuy nhiên khả năng hút ẩm khác nhau tùy thuộc loại MCC.29

Trang 33

dạng bào chế với các vai trò có thể kể đến như tá dược dính, chất tạo màng, tạo khung matrix cho dạng bào chế viên nén phóng thích kéo dài, chất nhũ hóa và chất gây thấm Với vai trò tá dược dính trong tạo hạt khô, nồng độ HPMC có thể sử dụng dao động từ 2-5% kl/kl Trọng lượng phân tử HPMC khoảng 10.000 - 1.500.000 Da 29

Cảm quan

HPMC là một loại bột có dạng sợi hoặc hạt không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng kem

Cảm quan

MC là một loại bột dạng sợi hoặc hạt có màu trắng, thực tế không mùi, không vị Trên nhãn phải thể hiện thông tin độ nhớt của MC

Trang 34

Cefixim là một kháng sinh phổ rộng nhóm cephalosporin thế hệ thứ ba, có nguồn gốc

bán tổng hợp từ nấm Cephalosporium acremonium với hoạt tính kháng khuẩn

Cefixim ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách phá vỡ sự tổng hợp peptidoglycan, dẫn đến giảm độ bền thành tế bào và ly giải tế bào vi khuẩn Cefixim có hiệu lực diệt khuẩn trên vi khuẩn gram âm tốt hơn so với các cephalosporin thế hệ thứ hai.30

Cefixim nằm trong Danh mục Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.31 Có thể sử dụng Cefixim dạng khan nước hoặc Cefixim trihydrat để điều trị một số bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn bao gồm: nhiễm trùng đường hô hấp trên (viêm tai giữa, viên họng, viêm amiđan), nhiễm trùng đường hô hấp dưới (viêm phế quản, viêm phổi), nhiễm trùng đường tiết niệu (viêm bàng quang, viêm bể thận không biến chứng).32

1.3.2 Đặc điểm

Danh pháp IUPAC: (carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Công thức phân tử: C16H15N5O7S2

Công thức cấu tạo: cấu trúc Cefixim (Hình 1.4) có chứa vòng β-lactam dễ bị phân hủy bởi nhiệt và ẩm

Khối lượng phân tử: 453,5 g/mol.30

Trang 35

(A) (B)

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của (A) Cefixim và (B) Cefixim trihydrat

1.3.3 Tính chất

1.3.3.1 Tính chất lý hóa

Cảm quan: bột trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm.33

Tính tan: khó tan trong nước (55,11 mg/L), tan trong methanol, hơi tan trong ethanol khan, thực tế không tan trong ethyl acetat.30,33

Nhiệt độ nóng chảy: 218 - 225 ºC

Hệ số phân bố dầu - nước (logP): -0,430

1.3.3.2 Tính chất dược lý

Đặc tính dược lực học

Cefixim là một cephalosporin thế hệ thứ ba đường uống có hoạt tính diệt khuẩn chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm

Cầu khuẩn Gram dương hiếu khí: có tác dụng đối với Streptococcus pyogenes (liên cầu khuẩn tán huyết beta nhóm A), Streptococcus agalactiae (liên cầu khuẩn nhóm B) và liên cầu khuẩn nhóm C, F và G; một số chủng Sreptococcus pneumoniae Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: tác dụng tốt với Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae và Enterobacteriaceae (như E coli, Citrobacter freundii, K pneumoniae và P mirabilis)

Hầu hết các chủng Enterococci (Streptococcus faecalis, Streptococci nhóm D) và Staphylococci đều kháng cefixim Ngoài ra, hầu hết các chủng Pseudomonas, Bacteroides fragilis, Listeria monocytogenes và Clostridia đều kháng cefixim.34

Đặc tính dược động học

Sinh khả dụng đường uống của cefixim nằm trong khoảng 30-50% bất kể uống trước hoặc sau bữa ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 2 - 3 μg/mL (đối với liều 200 mg), 3,7 - 4,6 μg/mL (đối với liều 400 mg) và đạt sau khi uống 2 - 6 giờ Ít

Trang 36

hoặc không tích lũy cefixim trong huyết thanh hoặc nước tiểu ở người có chức năng thận bình thường sau khi uống nhiều liều

Sau khi uống, thuốc được phân bố vào mật, đờm, amiđan, niêm mạc xoang hàm, mủ tai giữa, dịch vết bỏng, dịch tuyến tiền liệt Hiện nay chưa có số liệu đầy đủ về nồng độ thuốc trong dịch não tủy Thuốc qua được nhau thai và có thể đạt nồng độ tương đối cao ở mật, nước tiểu

Khoảng 20% liều uống (hoặc 50% liều hấp thu) được đào thải ở dạng không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ Có tới 60% liều uống đào thải không qua thận Không có bằng chứng về chuyển hóa nhưng có thể một phần thuốc được đào thải từ mật vào phân Thuốc không loại được bằng thẩm tách máu.34

1.4 PHẦN MỀM DESIGN - EXPERT

đồ thị giúp xác định xu hướng tác động của từng yếu tố đối với kết quả mong muốn khảo sát và có thể phát hiện những bất thường trong dữ liệu

1.4.2 Tính năng

Phần mềm Design - Expert giúp sàng lọc các yếu tố, mô tả các tương tác và đề xuất các cài đặt về quy trình và công thức sản phẩm tối ưu Trong phần mềm Design - Expert, có thể:

– Phát triển các quy trình hiệu quả

– Giải quyết các vấn đề trong quá trình nghiên cứu công thức, quy trình

– Nhận nhiều thông tin nhất về quy trình và các biến ảnh hưởng đến quy trình, sử dụng số lượng thử nghiệm ít nhất

– Xác định các biến ảnh hưởng đến quá trình

– Cung cấp nhiều lựa chọn biểu đồ để xác định các xu hướng nổi bật và trực quan hóa kết quả

– Cài đặt một quy trình lý tưởng để có hiệu suất cao và khám phá các công thức tối

ưu của một sản phẩm

– Giảm chi phí và thời gian sản xuất nhờ tối ưu hóa quy trình sản xuất sản phẩm

Trang 37

1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ TÁ DƯỢC DÍNH TRONG KỸ THUẬT TẠO HẠT KHÔ TRỤC LĂN

Herting M G và cộng sự (2007) đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược

dính khô bao gồm hai copovidon, hai crospovidon kích thước khác nhau và ba dẫn chất cellulose đến tính chất tạo hạt và chất lượng viên nén sản xuất theo phương pháp tạo hạt khô bằng máy nén trục lăn Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén chứa copovidon và crospovidon kích thước hạt mịn cho hiệu quả kết dính tốt nhất, thu được hạt khô kích thước hạt lớn, tỉ lệ hạt mịn thấp, viên nén có độ bền cao Đối với thử nghiệm độ rã và độ hòa tan, HPC cho viên rã lâu nhất và giải phóng hoạt chất chậm nhất, đồng thời cho thấy sự thay đổi lớn nhất trong cấu trúc viên nén, trái ngược với các chất kết dính khác Điều này được giải thích bằng cơ chế tạo gel của HPC, ngăn chặn sự xâm nhập của nước vào trong viên thuốc làm giảm tốc độ hòa tan.14

Năm 2008, Herting M G và cộng sự tiến hành nghiên cứu để xác định lý do của của

sự mất mát một phần khả năng chịu nén khi sản xuất viên nén bằng phương pháp tạo hạt khô so với các phương pháp tạo hạt khác Nghiên cứu sử dụng MCC với kích thước hạt khác nhau để đánh giá sự phân bố kích thước hạt khô tạo thành bằng cách phân tích hình ảnh và sử dụng phương trình Heckel để xác định sự thay đổi trong khả năng chịu nén Hiện tượng mất khả năng biến dạng được phát hiện do sự kết hợp của việc tăng kích thước hạt và giảm độ xốp của vật liệu, điều này gây ra sự mất mát một phần khả năng chịu nén Mặc dù nghiên cứu đã chọn lọc kích thước của hạt khô bằng nhau cho giai đoạn dập viên, việc sử dụng nguyên liệu thô MCC có kích thước hạt nhỏ hơn dẫn đến viên nén có độ bền cao hơn, do diện tích bề mặt riêng lớn hơn Để giải quyết vấn đề giảm độ bền của viên nén do giảm khả năng chịu nén, có thể sản xuất các hạt khô nhỏ hơn hoặc sử dụng nguyên liệu thô có kích thước hạt nhỏ.35

Hadzovic E và cộng sự (2011) nghiên cứu ảnh hưởng của tạo hạt khô trục lăn đối

với độ bền (tensile strength) viên nén, khả năng nén (compressibility) và độ kết dính (compactibility) của theophyllin Hỗn hợp theophyllin và MCC cũng được nghiên cứu để xác định tỉ lệ tối ưu mang lại đủ độ bền cơ học cho viên nén Kết quả cho thấy sau quá trình tạo hạt khô trục lăn, độ bền và các thông số về khả năng nén tính toán từ công thức Leuenberger của viên nén MCC giảm đáng kể, trong khi viên nén theophyllin chỉ giảm nhẹ so với khi nén trực tiếp Việc thêm MCC vào hỗn hợp với theophyllin cho thấy có một tỉ lệ kết hợp tối ưu mà độ bền cơ học của viên nén được cải thiện sau quá trình nén ép so với khi sử dụng riêng rẽ từng vật liệu.12

Mangal H và cộng sự (2016) đã nghiên cứu sự phù hợp của tám loại tá dược dính

khác nhau trong công thức viên nén sản xuất bằng phương pháp tạo hạt khô sử dụng máy nén trục lăn, trong đó có sáu loại tá dược dính nhóm dẫn chất cellulose và hai

Trang 38

loại là povidon Nghiên cứu sử dụng công thức tạo hạt khô cơ bản chứa hoạt chất mô hình paracetamol (70% kl/kl), tá dược độn dicalcium phosphate khan (20%) và tá dược dính (10%), do đó các ảnh hưởng của chất kết dính gần như bị cô lập Kết quả cho thấy kích thước hạt trung bình của cốm dao động từ 200 μm đến gần 700 μm Khi so sánh các tá dược dính có kích thước khác nhau, tá dược dính có kích thước càng nhỏ tạo hạt khô có kích thước càng lớn và độ bền của viên nén càng cao Viên nén sản xuất từ công thức chứa HPC và copovidone đạt được độ bền cao nhất, vượt quá 2,5 MPa ở áp suất nén 350 MPa Các công thức với tá dược dính khác kém hơn nhưng hầu hết cho viên nén đạt độ bền Công thức chứa MCC cho viên nén không đạt và xảy ra hiện tượng bong mặt Ngoài ra, trong số các loại HPC được sử dụng, nhận thấy loại có kích thước mịn nhất cho hạt khô có khả năng chảy tốt nhất và độ bền của viên nén cao nhất.20

Gupte A và cộng sự (2017) đã nghiên cứu tác động của các thông số trong quy trình

đầm lăn bằng RC lên các đặc tính của hạt và viên nén của tá dược đồng sản xuất Avicel® DG, hỗn hợp trộn vật lý hai thành phần của Avicel® DG là MCC (75%) và DCP (25%), và hỗn hợp trộn vật lý Kollidon® VA-64 Fine và MCC, sử dụng phương pháp phân tích phương sai (ANOVA) và phương pháp phân tích đa biến Phân tích thành phần chính của các công thức cho thấy các đặc tính của hạt và viên nén khác nhau phụ thuộc vào chất kết dính Nghiên cứu cũng cho thấy không có lợi thế về hiệu suất của tá dược đồng sản xuất Avicel® DG khi so sánh với hỗn hợp vật lý các thành phần của nó.26

Arntd O R và cộng sự (2018) đã xác định sự ảnh hưởng của 18 loại tá dược dính

trên tính chất hạt khô và viên nén tạo bởi kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn sử dụng paracetamol làm hoạt chất mô hình Các nhóm tá dược dính sử dụng trong nghiên cứu bao gồm HPC, MCC, PVP và XPVP Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với từng nhóm tá dược dính, hạt khô tạo thành có kích thước càng lớn khi sử dụng tá dược dính có kích thước càng nhỏ Từ đó, tạo được viên nén có độ bền càng lớn, giảm độ mài mòn nhưng kéo dài thời gian rã của viên Hai tá dược dính được tìm thấy tốt nhất trong nghiên cứu là HPC kích thước hạt mịn và copovidon Kết quả so sánh hai tá dược này cho thấy HPC kích thước hạt mịn tạo được hạt khô có kích thước lớn hơn và độ mài mòn thấp hơn trong khi copovidon cho viên nén có thời gian rã ngắn hơn.36

Rajkumar A D và cộng sự (2018) sử dụng manitol (vật liệu giòn) và MCC (vật liệu

dẻo) kết hợp ở các tỉ lệ khác nhau Nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng của hai áp lực cơ bản trong sản xuất viên nén bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn bao gồm áp suất nén của trục lăn và lực nén viên Kết quả cho thấy ở lực nén viên thấp, độ xốp của viên nén thay đổi tùy thuộc vào áp suất nén của trục lăn trong khi độ bền phần lớn không bị ảnh hưởng Ngược lại, ở lực nén viên cao, độ bền phụ thuộc nhiều vào áp

Trang 39

suất nén của trục lăn đã sử dụng Nghiên cứu cũng được thực hiện để khảo sát thời gian rã của viên nén Áp suất nén của trục lăn không ảnh hưởng đến quá trình rã khi sử dụng lực nén viên thấp Ở mức nén cao, viên nén chứa hạt được nén bằng trục lăn dưới áp suất thấp hơn dẫn đến thời gian rã viên nhanh hơn đã được quan sát Ở cùng một áp suất nén của trục lăn, lực nén viên càng cao tạo viên nén có độ bền càng tốt nhưng càng kéo dài thời gian rã viên.37

Trang 40

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu được liệt kê trong Bảng 2.7 Trong đó, cefixim trihydrat (CFX) được cung cấp bởi Nectar Lifesciences Ltd (Ấn Độ) Các loại tá dược dính được sử dụng trong nghiên cứu gồm: polyvinyl pyrolidon (PVP) K12, K30, K90 (Plasdon®); tá dược đồng sản xuất của polyvinyl pyrolidone và vinyl acetat (PVP/VA) S630 (Plasdon®) và hydroxypropyl cellulose (HPC) LF, EXF (Klucel®) được cung cấp bởi Ashland (Mỹ) Các tá dược khác gồm cellulose vi tinh thể PH 102 (MCC) (Develing, Đức), magnesi stearat (Malaysia) cũng được dùng trong bào chế viên nén

Bảng 2.7 Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu

2 Cellulose vi tinh thể PH 102 (MCC) USP Đức

Thông tin từ nhà sản xuất Ashland (Mỹ) về tính chất của các loại tá dược dính sử dụng trong nghiên cứu được tổng hợp trong Bảng 2.8

Tiêu đề	Ảnh hưởng của tá dược dính trên tính chất hạt và viên nén cefixim trihydrat điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn
Tác giả	Trần Thị Thu Hà
Người hướng dẫn	TS. Lê Thị Thu Vân, TS. Lê Minh Quân
Trường học	Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Dược sĩ Đại học
Thể loại	Khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2022
Thành phố	Thành phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	82
Dung lượng	2,74 MB