Kết quả và bàn luận Sự ảnh hưởng của tính tan của hoạt chất mô hình được xác nhận là có mối liên hệ với kích thước trung bình của hạt tạo thành bởi thiết bị tạo hạt cao tốc bằng phương
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
Nguyên vật liệu, hóa chất
Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế hạt cốm và đánh giá tính chất hoạt chất được trình bày trong Bảng 2.1 và Bảng 2.2
Danh mục nguyên liệu dùng trong quá trình bào chế
STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc
1 Metformin hydroclorid (MFM) USP41 Trung Quốc
2 Paracetamol (PCM) USP38 Thổ Nhĩ Kỳ
3 Meloxicam (MLX) USP 42/NF Trung Quốc
4 Lactose monohydrat (LMH) USP/NF Đức
6 Polyvinyl pyrrolidon K30 (PVP K30) USP38 Mỹ
Danh mục hóa chất, dung môi STT Hóa chất, dung môi Tiêu chuẩn Nguồn gốc
1 Nước cất Dược dụng Việt Nam
2 Natri hydroxid USP Trung Quốc
Danh sách các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.3
Thiết bị dùng trong quá trình nghiên cứu
STT Tên thiết bị Mã hiệu Xuất xứ
1 Cân kỹ thuật SARTORIUS TH30 Nhật Bản
2 Cân phân tích điện tử SARTORIUS CPA 22 US Đức
3 Cân đo độ ẩm hồng ngoại OHAUS MB45 Đức
4 Kính hiển vi điện tử quét JEOL JSM - 6400 Mỹ
10 Máy phân tích nhiệt quét vi sai TGA/DSC 3 + LF Thụy Sỹ
11 Máy nhiễu xạ tia X X’PERT PRO Hà Lan
12 Tủ sấy MEMMERT UF 110 Đức
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đánh giá tính chất các hoạt chất mô hình
Tính tan thực nghiệm của hoạt chất trong môi trường nước cất ở điều kiện thử nghiệm được xác định bằng cách pha dung dịch bão hòa của mỗi hoạt chất và xác định nồng độ dung dịch bão hòa Một lượng dư hoạt chất khảo sát được cho vào erlen chứa nước cất được đậy kín và rung lắc ủ nhiệt trong máy lắc ngang ở nhiệt độ 27 o C, tần số rung lắc 150 lần/phút trong 48 giờ Mỗi hoạt chất tiến hành lặp lại 3 lần Lượng dịch trong erlen của mỗi hoạt chất được thu thập, lọc lấy dịch trong và tiến hành pha loãng bằng nước cất đến nồng độ thích hợp Xác định nồng độ của dung dịch pha loãng bằng máy quang phổ hấp thụ UV - Vis ở bước sóng hấp thụ của mỗi hoạt chất (Bảng
2.4) và so sánh với dung dịch chuẩn làm việc để tính toán tính tan thực nghiệm
Bước sóng hấp thụ UV của các hoạt chất Hoạt chất Metformin hydroclorid Paracetamol Meloxicam λ max (nm) 232 257 362
Cách pha dung dịch metformin hydroclorid chuẩn: Cân chính xác khoảng 100 mg metformin hydroclorid, lắc với 70 ml nước cất trong 15 phút, thêm nước cất vừa đủ 100 ml và trộn đều Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10 ml dịch lọc này
21 pha loãng thành 100 ml bằng nước cất, trộn đều Tiếp tục hút chính xác 10 ml dung dịch thu được pha loãng thành 100 ml bằng nước cất được dung dịch metformin hydroclorid cú nồng độ khoảng 10 àg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch với cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là nước cất
Cách pha dung dịch paracetamol chuẩn: Cân chính xác khoảng 100 mg paracetamol cho vào bình định mức 100 ml, thêm 20 ml NaOH 0,1 N, lắc đều cho tan hoàn toàn, bổ sung nước cất vừa đủ được dung dịch paracetamol (1), kí hiệu P1 Hút chính xác 5 ml dung dịch P1 cho vào bình định mức 50 ml, thêm nước cất vừa đủ được dung dịch P2 Hút chính xác 5 mL dung dịch P2 cho vào bình định mức 50 ml, thêm 5 mL NaOH 0,1 N, bổ sung nước cất vừa đủ 50 ml được dung dịch paracetamol cú nồng độ khoảng 10 àg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch với cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch NaOH 0,01 N
Cách pha dung dịch meloxicam chuẩn: Cân chính xác một khoảng 10 mg meloxicam, cho vào bình định mức 200 ml Thêm khoảng 10 ml methanol và 50 ml dung dịch đệm pH 7,5; siêu âm trong 15 phút Sau đó bổ sung dung dịch đệm đến vạch và lọc qua giấy lọc Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức
50 ml và bổ sung dung môi đến vạch Dung dịch thu được có nồng độ meloxicam khoảng 10 àg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch với cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch đệm pH 7,5
Kích thước của các hoạt chất nguyên liệu được ghi nhận bằng thiết bị phân tích kích thước hạt Mastersizer 3000
Nguyên lí hoạt động của thiết bị: Mastersizer 3000 sử dụng kỹ thuật nhiễu xạ laser để đo kích thước hạt và phân bố kích thước hạt của vật liệu Trong phép đo nhiễu xạ laser, một chùm laser đi qua một mẫu hạt phân tán và hệ thống sẽ ghi nhận sự thay đổi về số đo góc theo cường độ của ánh sáng tán xạ Các hạt có kích thước lớn tán xạ ánh sáng ở các góc nhỏ hơn so với chùm tia laser và các hạt có kích thước nhỏ tán xạ ánh sáng ở góc lớn hơn Sau đó, dữ liệu về cường độ tán xạ góc được phân tích để tính toán kích thước của các hạt đã gây ra sự tán xạ sử dụng thuyết Mie về tán xạ ánh sáng Thực hiện đo lặp lại ba lần Kết quả giá trị D50 sẽ được thu thập và tính giá trị trung bình
Hình dạng tiểu phân nguyên liệu được quan sát và đánh giá thông qua phân tích hình ảnh chụp bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)
𝑉 𝑡 × 1 Trong đó: m : khối lượng cân mẫu thử (g)
Dt : khối lượng riêng gõ của mẫu thử
Vt : thể tích gõ của mẫu sau khi gõ bằng máy trong 2 phút (ml) Tham số 1: khối lượng riêng của nước (g/ml)
Hàm ẩm ban đầu của bột hoạt chất nguyên liệu được xác định bằng cân sấy ẩm hồng ngoại Sấy một lượng mẫu khoảng 1,0 gam ở 100 o C cho đến khi mẫu đạt đến khối lượng không đổi Chênh lệch khối lượng thể hiện dưới dạng (%) được xem là hàm ẩm của mẫu Sau đó để hoạt chất nguyên liệu ở độ ẩm và nhiệt độ phòng (28 °C, 80% RH) trong 24 giờ rồi tiến hành kiểm tra lại hàm ẩm để đánh giá khả năng hút ẩm của hoạt chất nguyên liệu
Thiết kế công thức thử nghiệm
Mỗi hoạt chất được đánh giá ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt bằng máy tạo hạt cao tốc ở mức tỷ lệ tải là 40% trong công thức cỡ lô 1,5 kg được trình bày tở Bảng 2.5
Thành phần công thức cốm có tỷ lệ tải hoạt chất 40% (kl/kl)
Cốm MFM Cốm PCM Cốm MLX
7 Nước cất vừa đủ vừa đủ vừa đủ vừa đủ vừa đủ vừa đủ
Quy trình điều chế hạt cốm của mỗi loại hoạt chất bằng phương pháp tạo hạt ướt trong máy tạo hạt cao tốc được tiến hành như sau ở cỡ lô 1,5 kg:
- Cân các hoạt chất, tá dược theo thành phần trong công thức, rây qua rây 0,5 mm
- Cho lần lượt LMH, CP, hoạt chất vào máy tạo hạt cao tốc
- Trộn khô trong máy tạo hạt cao tốc trong 5 phút với tốc độ cánh trộn 780 rpm
- Hòa tan PVP K30 trong nước cất 20% (kl/kl), khuấy đến khi tan hoàn toàn
- Thêm dung dịch PVP K30 vào hỗn hợp bột khô sau đó trộn ướt và tạo hạt trong 8 phút với tốc độ cánh trộn 780 rpm và cánh tạo hạt 3000 rpm Ở các thời điểm 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8 phút lấy một lượng mẫu để kiểm tra hàm ẩm trong quá trình tạo hạt Ở các thời điểm sau 2, 5, 8 phút trộn ướt và tạo hạt, lấy khoảng 175 g hạt cốm ra để đánh giá các chỉ tiêu khác
- Hạt cốm tạo thành sấy ở 60 o C trong 1 giờ Hạt sau khi sấy ở giai đoạn này được tiến hành các nghiên cứu tiếp theo
Các công đoạn điều chế hạt được thể hiện trong lưu đồ Hình 2.5
Lưu đồ chi tiết quy trình điều chế hạt
Nghiên cứu ảnh hưởng của tính tan của hoạt chất đến tính chất hạt cốm trong quá trình tạo hạt ướt bằng thiết bị cao tốc
2.2.2.1 Biến thiên phân bố kích thước hạt theo thời gian
Các mẫu hạt/bột của mỗi công thức được lấy ra tại các thời điểm 0 phút kết thúc trộn khô và 2, 5, 8 phút trộn ướt và tạo hạt được tiến hành rây qua các rây phân bố chuẩn 1,18 mm, 0,85 mm và 0,3 mm trong thời gian 3 phút Cân khối lượng cốm thu được ở mỗi phân đoạn và tính phần trăm (%) khối lượng của mỗi phân đoạn
Kết quả được hiển thị dưới dạng biểu đồ phân bố kích thước hạt
2.2.2.2 Hình thái hạt theo thời gian
Hình thái bề mặt, hình dạng tiểu phân hạt cốm được quan sát và đánh giá thông qua phân tích hình ảnh chụp bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM - Scanning Electron Microscope) Thiết bị được sử dụng là JEOL JSM - 6400 với điện thế khi hoạt động là 5 kV Khoảng cách khi làm việc của piston là 8 mm Mẫu phân tích được cố định trên bộ phận mang mẫu nhờ băng keo cách điện Trước khi phân tích, mẫu cần phải được xử lý bằng cách đặt trên giá mang để phủ lớp bạc
Kết quả được hiển thị dưới dạng ảnh trắng đen ba chiều
2.2.2.3 Biến thiên hàm ẩm theo thời gian
Các mẫu hạt của mỗi công thức được lấy ra tại các thời điểm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 phút trộn ướt và tạo hạt được tiến hành đo hàm ẩm bằng cân đo độ ẩm hồng ngoại Sấy một lượng mẫu khoảng 0,5 - 1,0 g ở 100 o C cho đến khi mẫu đạt đến khối lượng không đổi
Chênh lệch khối lượng thể hiện dưới dạng (%) được xem là hàm ẩm của mẫu
2.2.2.4 Đánh giá tính thấm ướt
Khả năng thấm ướt (wettability) sẽ được xác định thông qua các tham số góc tiếp xúc (contact angles) 21
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC HOẠT CHẤT MÔ HÌNH
Các tính chất hóa lý của hoạt chất cần được quan tâm trong nghiên cứu phát triển bao gồm dạng thù hình, kích thước tiểu phân, phân bố kích thước, tính tan,… 22 Thuộc tính tính tan đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo hạt ướt vì tính tan có liên quan đến tương tác giữa hoạt chất và dung dịch tá dược dính, đồng thời cũng ảnh hưởng đến sự chuyển dạng thù hình của hoạt chất khi tiếp xúc với dung dịch tá dược dính 23 Do đó thuộc tính tính tan được tập trung nghiên cứu trong phạm vi đề tài
Ba hoạt chất mô hình có tính tan khác nhau là metformin hydrochlorid (MFM), paracetamol (PCM) và meloxicam (MLX) đã được tiến hành khảo sát tính tan thực nghiệm Và để làm cơ sở cho việc đánh giá tính chất hạt cốm tạo thành thì các hoạt chất mô hình được đánh giá thêm về các tính chất hóa lý, cơ lý, hình thái học Kết quả phân tích tính tan, dải phân bố kích thước tiểu phân, khối lượng riêng gõ và hàm ẩm được thể hiện trong Bảng 3.7 và Hình 3.8
Một số tính chất của các hoạt chất mô hình
Hàm ẩm sau 24h (%) Độ tan thực nghiệm (mg/mL, TB ± SD)
Phân loại độ tan theo DĐVN V
MFM Tinh thể 95,1 0,76 0,37 0,38 1305 ± 4,55 Rất tan
PCM Tinh thể 84,4 0,58 0,19 0,23 15,98 ± 0,06 Hơi tan
MLX Tinh thể 26,54 0,67 0,18 0,17 0,0092 ± 0,0053 Thực tế không tan
Về hình thái học, các nguyên liệu hoạt chất đều có dạng tinh thể Hình dạng tinh thể của các tiểu phân được chụp dưới kính hiển vi điện tử quét (Hình 3.8).
Hình thái các hoạt chất mô hình
Kết quả cho thấy, các tiểu phân hoạt chất có kích thước trung bình khá tương đồng (trong khoảng < 100 àm) Vỡ đều cú dạng tinh thể nờn khối lượng riờng gừ của cỏc hoạt chất khá cao và tương đồng nhau Hàm ẩm ban đầu của ba hoạt chất cũng không có nhiều sự khác biệt đều nằm ở khoảng < 0,4% Sau thời gian 24 giờ để ở độ ẩm và nhiệt độ phòng (28 °C, 80% RH) thì hàm ẩm của cả ba hoạt chất khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với ban đầu, chứng tỏ cả ba hoạt chất đều không có sự hút ẩm
Do đó, khả năng hút ẩm của hoạt chất được xem là không ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt (non - hygroscopic) Từ các kết quả trên ta có thể loại trừ sai biệt trong kết quả nghiên cứu gây bởi sự chênh lệch kích thước tiểu phân, tỷ trọng, hàm ẩm và hình thái học giữa các hoạt chất mô hình
Về tính tan, ba hoạt chất MFM, PCM và MLX có mức độ tan khác nhau Điều này có thể được xem xét như đại diện ba nhóm họat chất rất tan, hơi tan và thực tế không tan phù hợp tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của tính tan hoạt chất mô hình lên tính chất hạt tạo bởi thiết bị tạo hạt cao tốc.
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÍNH TAN CỦA HOẠT CHẤT ĐẾN TÍNH CHẤT HẠT CỐM TRONG QUA TRÌNH TẠO HẠT ƯỚT BẰNG THIẾT BỊ CAO TỐC
Biến thiên kích thước hạt theo thời gian
3.2.1.1 Phân bố kích thước hạt
Hỗn hợp bột sau khi kết thúc quá trình trộn khô được tính là thời điểm 0 phút Các mẫu hạt tính từ khi bắt đầu thêm tá dược dính được lấy mẫu thời điểm 2, 5, 8 phút (chưa qua sửa hạt) Các mẫu hạt cốm ở các thời điểm 0, 2, 5, 8 phút đã được đánh giá phân bố kích thước hạt bằng cách rây qua các rây phân bố chuẩn 1,18 mm, 0,85 mm và 0,3 mm Kết quả cho thấy các mẫu thu được từ ba hoạt chất đã có sự khác biệt về mặt kích thước thể hiện qua biểu đồ biến thiên phân bố kích thước hạt theo thời gian như Hình 3.9
Biểu đồ biến thiên phân bố kích thước hạt các thời điểm của
Từ biểu đồ trên ta thấy phân bố kích thước hỗn hợp bột tại thời điểm bắt đầu tạo hạt
(0 phút) của cả ba hoạt chất là tương tự nhau phần lớn đều có kích thước dưới 0,3 mm Tuy nhiên sự khác biệt có thể quan sát thấy ở giai đoạn tạo hạt
➢ Về MFM, phân bố kích thước hạt sau 2 phút cho thấy có các tiểu phân lớn và kiểu phân bố này duy trì suốt thời gian còn lại trong quá trình tạo hạt Các phân đoạn từ 0,3 mm đến lớn hơn 1,18 mm có tỷ lệ tương đương nhau (khoảng 20 - 30%)
➢ Về PCM, sau 2 phút có sự kết tụ diễn ra làm xuất hiện một lượng hạt ở phân đoạn kích thước lớn (>1,18 mm) Tuy nhiên, lượng hạt ở kích thước < 0,3 - 0,85 mm vẫn khá nhiều Theo thời gian, phân đoạn 0,3 - 0,85 mm và > 1,18 mm có sự tăng
34 của phân đoạn kích thước < 0,3 mm và Hạt gồm các phân đoạn kích thước ≥ 0,3 mm
Từ đó ta có được giản đồ biến thiên tỷ số Hạt/Bột theo thời gian các mẫu của ba hoạt chất như Hình 3.10
Tỷ số Hạt/Bột các mẫu của ba hoạt chất theo thời gian
Tốc độ tăng trưởng kích thước hạt từ hỗn hợp bột khô đến khi kết thúc quá trình trộn ướt nhanh nhất đối với hoạt chất MFM Hạt của MFM thấy rõ sự tăng kích thước hạt nhanh chóng sau 2 phút trộn ướt và có xu hướng giảm ở các thời điểm tiếp theo, điều này có thể do quá trình phát triển hạt đã hoàn tất từ phút thứ 2 Ở PCM và MLX có xu hướng tăng kích thước hạt khi kéo dài thời gian trộn ướt
Từ kết quả trên cho thấy, đối với công thức chứa hoạt chất có tính tan cao thì có khả năng tạo khối kết tụ lớn hơn và tốc độ tạo hạt nhanh hơn hoạt chất có tính tan thấp Kết quả này phù hợp với ảnh hưởng của tính tan của hoạt chất mô hình lên tính chất hạt tạo bởi thiết bị tạo hạt cao tốc Khi công thức chứa một lượng lớn hoạt chất hoặc tá dược có tính tan cao, một phần đáng kể của công thức có thể hòa tan trong quá
35 trình tạo hạt ướt, dẫn đến giảm tỷ lệ rắn - lỏng và tăng độ nhớt của chất lỏng tạo hạt, kết quả làm cho quá trình kết tụ hạt diễn ra nhanh hơn
Sự khác biệt về kích thước hạt và quá trình tạo hạt của ba hoạt chất còn được thể hiện rõ qua hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử quét của khối bột thời điểm 0 phút và hạt cốm thời điểm 2 phút và 8 phút (Hình 3.11, 3.12, 3.13, và 3.14)
Hình thái khối bột thời điểm 0 phút (kết thúc quá trình trộn khô)
Sau quá trình trộn khô ở cả ba công thức hoạt chất cho thấy chưa xuất hiện sự kết tụ nào giữa hoạt chất và các tá dược thành phần
Nguyên liệu MFM và hình thái hạt cốm trong quá trình trộn ướt
Nguyên liệu PCM và hình thái hạt cốm trong quá trình trộn ướt
Sau thời gian 2 phút trộn ướt các hạt cốm trong công thức PCM cũng đã được tạo thành Tuy nhiên, sau quá trình trộn ướt vẫn có thể thấy rõ hình thái hình kim ban đầu của nguyên liệu PCM bám trên bề mặt hạt cốm Điều này có thể cho thấy tính tan thấp hơn của PCM so với MFM đã làm cho PCM không bị biến đổi hình thái so với nguyên liệu ban đầu sau quá trình tiếp xúc với dung dịch tá dược dính
Nguyên liệu MLX và hình thái hạt cốm trong quá trình trộn ướt
Tương tự như PCM, sau khoảng thời gian trộn ướt 2 phút các hạt phần lớn đã được tạo thành ở công thức của hoạt chất MLX và hình thái hình trụ ban đầu của nguyên liệu MLX vẫn được thể hiện rõ trên bề mặt hạt
Tóm lại, ở cả ba công thức hoạt chất phần lớn hạt đã được tạo thành sau thời gian 2 phút trộn ướt Tuy nhiên kích thước hạt của MFM cho thấy rõ sự lớn hơn so với PCM và MLX tương tự kết quả về sự phân bố kích thước hạt của ba hoạt chất Điều này có thể thấy khả năng hòa tan cao của hoạt chất MFM có thể đã làm MFM không giữ hình thái nguyên liệu ban đầu đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch tá dược dính khiến cho hạt tạo thành có kích thước lớn hơn so với hai hoạt chất có tính tan kém hơn là PCM và MLX
Có nhiều yếu tố quyết định đến tính tan của một hoạt chất trong môi trường như nhiệt độ, bản chất, sự tương tác (ái lực) và mức độ phân cực giữa chất tan và dung môi, Một chất tan tốt trong nước khi ái lực giữa các phân tử nước và phân tử hoạt chất mạnh Bên cạnh đó, ái lực giữa nước và hoạt chất còn liên quan đến khả năng hấp thụ
Thời điểm 2 phút 3 phút 4 phút 5 phút 6 phút 7 phút 8 phút
Hàm ẩm hạt cốm của ba hoạt chất theo thời gian trộn ướt
Kết quả hàm ẩm của hạt ở các thời điểm của MFM cao nhất, thấp hơn ở PCM và thấp nhất ở MLX Đây có thể là một trong những nguyên nhân đưa đến sự khác biệt về khả năng tạo hạt do có sự tỷ lệ thuận về khả năng giữ ẩm và tính tan của ba hoạt chất mô hình
Nhằm làm rõ thêm sự khác biệt về khả năng giữ ẩm của hạt tạo thành từ ba hoạt chất mô hình có tính tan khác nhau thì thử nghiệm đánh giá tính thấm ướt giữa dung dịch tá dược dính và bề mặt khối rắn được tiến hành
Tá dược dính PVP K30 được hòa tan trong nước với nồng độ 20% (kl/kl) tạo thành dung dịch tá dược dính, để đánh giá tính thấm ướt của các mẫu nguyên liệu hoạt chất và các mẫu bột trộn khô của ba hoạt chất Tính thấm ướt đánh giá thông qua góc tiếp xúc giữa tá dược dính lỏng và khối rắn được đánh giá trong vòng 60 giây kể từ khi giọt tá dược dính lỏng tiếp xúc bề mặt khối rắn được trình bày trong Bảng 3.9 và
Góc tiếp xúc theo thời gian xâm nhập của mẫu nguyên liệu và bột trộn khô ba hoạt chất
Bột trộn khô MFM - LMH - CP 101,88 9,21 0,00 0,00 Paracetamol nguyên liệu 103,14 48,86 16,80 0,00 Bột trộn khô PCM - LMH - CP 103,82 31,41 0,00 0,00 Meloxicam nguyên liệu 113,39 108,85 107,64 102,25 Bột trộn khô MLX - LMH - CP 107,11 83,62 16,91 0,00
ĐÁNH GIÁ ĐẶC TÍNH HÓA LÝ CỦA HẠT CỐM VÀ TRẠNG THÁI TỒN TẠI CỦA HOẠT CHẤT TRONG HẠT CỐM
Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier kết hợp với phép phân tích nhiệt vi sai cho phép đánh giá tương tác có thể xảy ra của ba hoạt chất mô hình với các tá dược trong công thức, sự tác động của các yếu tố trong quy trình đến sự chuyển dạng thù hình của hoạt chất thông qua giản đồ Trạng thái tồn tại của hoạt chất trong hạt lại được tiếp tục đánh giá thông qua phép phân tích nhiễu xạ tia X
Phân tích quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT - IR)
Phổ FT - IR của MFM nguyên liệu, mẫu trộn khô MFM - LMH - CP, mẫu sản phẩm trộn ướt MFM - LMH - CP - PVP K30 tại các thời điểm 2 và 8 phút lần lượt được trình bày trong Bảng 3.16 và Hình 3.17
Các đỉnh FT - IR đặc trưng với nguyên liệu MFM Mẫu Số sóng (cm -1 ) Biện giải 25,26
2 đỉnh ở khoảng 3367 và 3290 Dao động kéo dài sơ cấp N-H
1 đỉnh lớn ở khoảng 3149 Dao động kéo dài thứ cấp N-H
2 đỉnh ở khoảng 1622 và 1567 Dao động kéo dài C-N
Phổ tá dược lactose monohydrat (LMH) biểu thị dao động O-H tự do từ các phân tử nước ở khoảng 3520 cm -1 và sự biến dạng của các phân tử nước khoảng 1654 cm -1 Một rung động rộng xảy ra ở 3325 cm -1 tương ứng với sự kéo dài O-H nội phân tử Dao động kéo dài C-H ở 2900 và 2948 cm -1 Các dải dao động ở 524, 578, 738 và
784 cm -1 là do dao động chế bộ xương của vòng pyranose trong đơn vị glucose 27,28 Phổ tá dược PVP K30 có các đỉnh đặc trưng sau: một đỉnh với cường độ mạnh ở khoảng số sóng 2953 cm -1 (C-H), khoảng số sóng 1650 cm -1 (C=O) và một đỉnh loe
Phổ FT - IR hoạt chất và các mẫu hạt của MFM
Phổ tá dược crospovidon (CP) biểu thị dao động kéo dài của C=O ở khoảng số sóng
1650 cm -1 , một đỉnh với cường độ mạnh của C-H ở khoảng số sóng 2951 cm -1 Và một số đỉnh khác tương đồng với phổ của PVP K30.
Phổ FT - IR các mẫu trộn khô và ướt cho thấy, xuất hiện thêm một số đỉnh của tá dược không có ở mẫu hoạt chất như khoảng số sóng 3520 cm -1 biểu thị O-H tự do từ các phân tử nước, khoảng số sóng 1114 cm -1 biểu thị dao động của C-O Nhìn chung các đỉnh đặc trưng của hoạt chất MFM vẫn còn xuất hiện trên phổ đồ và không có sự xuất hiện thêm các đỉnh lạ khác Chứng tỏ không có sự tương tác hóa học xảy ra giữa hoạt chất và thành phần tá dược trong công thức và không có sự thay đổi bản chất hóa học của MFM
Phổ FT - IR của PCM nguyên liệu, mẫu trộn khô PCM - LMH - CP, mẫu sản phẩm trộn ướt PCM - LMH - CP - PVP K30 tại các thời điểm 2 và 8 phút lần lượt được trình bày trong Bảng 3.17 và Hình 3.18
Các đỉnh FT - IR đặc trưng với nguyên liệu PCM Mẫu Số sóng (cm -1 ) Biện giải 29,30
1 đỉnh nhọn ở khoảng 3321 Dao động kéo dài của nhóm O-H
Các đỉnh ở khoảng 3367 - 3035 Dao động kéo dài của nhóm CH3
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1651 Dao động co giãn của nhóm C=O
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1608 Dao động co giãn của nhóm C=C
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1562 Dao động biến dạng N-H amid bậc II
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1504 Dao động uốn cong bất đối C-H
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1437 Dao động kéo dài của C-C
Các đỉnh ở khoảng 1368-1328 Dao động uốn cong đối xứng C-H
Các đỉnh ở khoảng 1260 - 1227 Dao động uốn cong đối xứng C-N (aryl)
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1171 Dao động kéo dài C-O
1 đỉnh nhọn ở khoảng 965 Dao động kéo dài C-N (amid)
Phổ FT - IR hoạt chất và các mẫu hạt của PCM
Phổ FT - IR các mẫu trộn khô và ướt cũng có sự xuất hiện thêm đỉnh của tá dược không có ở mẫu hoạt chất như ở MFM ở khoảng số sóng 3520 cm -1 biểu thị O-H tự do từ các phân tử nước nhưng cường độ yếu hơn so với mẫu của hạt MFM Điều này làm rõ thêm nhận định khả năng giữ ẩm của PCM kém hơn so với MFM
Nhìn chung, các đỉnh đặc trưng của hoạt chất PCM vẫn còn xuất hiện trên phổ đồ và không có sự xuất hiện thêm các đỉnh lạ khác chứng tỏ không có sự tương tác hóa học xảy ra giữa hoạt chất và thành phần tá dược trong công thức và không có sự thay đổi bản chất hóa học của PCM
Phổ FT - IR của MLX nguyên liệu, mẫu trộn khô MLX - LMH - CP, mẫu sản phẩm trộn ướt MLX - LMH - CP - PVP K30 tại các thời điểm 2 và 8 phút lần lượt được trình bày trong Bảng 3.18 và Hình 3.19
Các đỉnh FT - IR đặc trưng với nguyên liệu MLX Mẫu Số sóng (cm -1 ) Biện giải 31
1 đỉnh nhọn ở khoảng 3286 Dao động kéo giãn N-H
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1616 Dao động biến dạng NH2
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1548 Dao động của vòng thiazol
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1342 Dao động dải amid II của
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1263 Dao động của dải sulfon
1 đỉnh nhọn ở khoảng 1182 Dao động dải amid III của
1 đỉnh nhọn ở khoảng 761 Dao động kéo dài C-S
1 đỉnh nhọn ở khoảng 711 Dao động biến dạng C-H (rocking)
Phổ FT - IR hoạt chất và các mẫu hạt của MLX
Phổ FT - IR các mẫu trộn khô và ướt cho thấy, cũng có sự xuất hiện thêm đỉnh của tá dược không có ở mẫu hoạt chất như ở MFM và PCM ở khoảng số sóng 3520 cm -1 biểu thị O-H tự do từ các phân tử nước nhưng cường độ yếu hơn so với mẫu của hạt MFM Điều này có thể lý giải do khả năng giữ ẩm kém hơn của MLX so với MFM
Nhìn chung các đỉnh đặc trưng của hoạt chất MLX vẫn còn xuất hiện trên phổ đồ và không có sự xuất hiện thêm các đỉnh lạ khác chứng tỏ không có sự tương tác hóa học xảy ra giữa hoạt chất và thành phần tá dược trong công thức và không có sự thay đổi bản chất hóa học của MLX
Tóm lại, qua phân tích kết quả phổ FT - IR các mẫu hạt của cả ba hoạt chất đều không có sự tương tác hóa học giữa hoạt chất và thành phần tá dược trong công thức
Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)
Nhằm làm rõ hơn dạng thù hình tồn tại của ba hoạt chất trong hỗn hợp các thành phần trong công thức từ đó đánh giá các tương tác vật lý có thể xảy ra, nghiên cứu tiếp tục tiến hành phân tích nhiệt quét vi sai các mẫu hoạt chất nguyên liệu, mẫu trộn vật lý và hạt cốm sau trộn ướt 2 và 8 phút thu được kết quả trình bày trong Bảng 3.19 và các Hình 3.20, 3.21, 3.22 và 3.23 Đỉnh nội nhiệt của ba hoạt chất trong các mẫu
Thành phần Đỉnh nội nhiệt (°C)
Trộn vật lý MFM - LMH - CP 226,8
Hạt trộn ướt 2 phút Không có đỉnh
Hạt trộn ướt 8 phút Không có đỉnh
Trộn vật lý PCM - LMH - CP 170,3
Trộn vật lý MFM - LMH - CP 243,7
Việc không có đỉnh nội nhiệt của MFM ở các mẫu hạt trộn ướt có thể do MFM đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình và/hoặc do giả thuyết lactose nóng chảy làm hòa tan MFM như trên Vì vậy, để làm rõ hơn trạng thái tồn tại của MFM trong mẫu hạt trộn ướt thì nghiên cứu tiếp tục tiến hành phân tích phổ nhiễu xạ tia X ở phần tiếp theo
Giản đồ DSC của (A) MFM nguyên liệu; (B) Hỗn hợp trộn vật lý
(C) Hạt trộn ướt 2 phút; (D) Hạt trộn ướt 8 phút
Giản đồ DSC của LMH có 3 đỉnh: đỉnh thu nhiệt ở 145 °C tương ứng với nhiệt độ tại đó LMH mất nước tinh thể, dạng vô định hình của LMH được xác định bằng sự hiện diện của đỉnh tỏa nhiệt khá nhỏ ở 176 °C và đỉnh ở 217 °C liên quan đến sự nóng
