Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Nghiên cứu Điều chế viên rã nhanh cefpodoxim proxetil 100 mg bằng kỹ thuật tạo hạt khô trục lăn
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.1.1 Nguyên vật liệu, hoá chất
Một số nguyên vật liệu, hóa chất được sử dụng trong quá trình nghiên cứu được trình bày ở Bảng 2.7
Bảng 2.7 Nguyên vật liệu, hoá chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc
1 Cefpodoxim proxetil (CP) USP Ấn Độ
5 MCC112 USP DFE Pharma (Đức)
6 Flowlac 90 USP/NF Meggle (Đức)
7 Flowlac 100 USP/NF Meggle (Đức)
8 Lactose anhydrous USP/NF DFE Pharma (Đức)
12 Microcelac 100 USP/NF Meggle (Đức)
13 Crosspovidon USP/NF Basf (Đức)
14 Natri starch glycolat (SSG) USP/NF Blanver (Brazil)
15 Natri croscarmellose (CCS) USP/NF Blanver (Brazil)
16 Kali acesulfame USP/NF DKSH (Thuỵ sĩ)
17 Galen IQ BP/USP/NF/JP Đức
18 Talc Dược dụng Việt Nam
19 Magnesi stearat USP Peter Greven (Malaysia)
Một số trang thiết bị được sử dụng cho đề tài nghiên cứu được trình bày trong Bảng
Bảng 2.8 Trang thiết bị được sử dụng cho nghiên cứu
STT Tên thiết bị Mã hiệu Xuất xứ
1 Cân điện tử SARTORIUS TE412 Đức
2 Cân đo độ ẩm OHAUS MB45 Đức
3 Cân kỹ thuật SARTORIUS TH30 Nhật Bản
4 Cân phân tích SARTORIUS CPA 22 US Đức
5 Máy dập viên xoay tròn CJB- 3B 27 6 Ấn Độ
6 Máy đo độ cứng ERWEKA TBA 30 Đức
7 Máy đo độ rã ERWEKA ZT 31 Đức
8 Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAP Đức
9 Máy đo quang phổ SHIMADZU UV–1601 PC Nhật
10 Máy thử tỉ trọng gõ ERWEKA SVM 23 Đức
12 Máy đo pH HANNAH HI 2211 Ấn Độ
13 Máy đông khô VACO series Đức
14 Máy đo độ xốp NOVA 4000e Mỹ
15 Máy thử độ hoà tan LABINDIA DS1400 Ấn Độ
16 Kính hiển vi điện tử quét JOEL JSM – 6400 Nhật
17 Máy Roller compacter PRC 100x25 W.J Ấn Độ
18 Máy sửa hạt trục ngang CY- OG- 01 Đài Loan
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN RÃ NHANH
2.2.1 Các chỉ tiêu đánh giá viên rã nhanh
- Cảm quan : Quan sát bằng mắt thường thấy viên hình tròn, hai mặt khum, không bị mẻ cạnh
- Độ cứng : Thử nghiệm độ cứng của 10 viên lấy ngẫu nhiên trong mỗi mẫu, tiến hành trên thiết bị thử độ cứng ERWEKA TBA 30
Yêu cầu: Độ cứng trong khoảng 40 - 80 N
- Độ mài mòn: Cân khối lượng 10 - 20 viên và cho vào trống quay của máy thử độ mài mòn Máy được quay với tốc độ 25 vòng/phút trong 4 phút Xác định độ mài mòn (F) bằng công thức:
Khối lượng mẫu ban đầu (g)
Khối lượng mẫu sau khi thử (g)
- Độ rã: Thực hiện theo chuyên luận phép thử độ rã của viên nén áp dụng với viên nén phân tán trong miệng, DĐVN V (Phụ lục 11.6), trên máy thử độ rã ERWEKA
ZT 31 Thử với 6 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
Yêu cầu: Viên nén phải rã trong vòng 180 giây
- Độ đồng đều phân tán : Cho 2 viên vào 100 ml nước, khuấy đến khi phân tán hoàn toàn
Yêu cầu: Dung dịch sau khi viên phân tán chảy hết quá rây 710 -
- Thời gian phân tán: Mỗi viên được thả vào becher có chứa 10ml nước cất Thời gian phân tán của viên là thời gian tính từ khi bắt đầu cho viên vào nước tới khi viên rã thành từng mảnh nhỏ Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
Yêu cầu: Thời gian phân tán của viên không quá 180 giây
- Thời gian thấm ướt : Cho 10 ml nước cất vào đĩa petri đường kính 10 cm Cẩn thận đặt viên vào giữa đĩa Thời gian để viên thấm lên bề mặt trên viên nén được tính là thời gian thấm ướt Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
Yêu cầu: Thời gian thấm ướt của viên không quá 180 giây
- Tỉ lệ hút nước : Đặt một mảnh giấy cân vào đĩa petri rồi đặt lên cân Sau đó, đặt viên vào đĩa và ghi lại khối lượng ban đầu của viên Nhỏ từ từ từng giọt nước cất lên viên, đợi cho đến khi thấm hoàn toàn rồi tiếp tục nhỏ giọt tiếp theo cho tới khi viên thấm ướt hoàn toàn Xác định khối lượng viên và tính tỉ lệ hút nước Tỉ lệ hút nước được tính theo công thức:
Trong đó, và lần lượt là khối lượng viên tước và sau khi thấm ướt (g)
R là tỉ lệ hút nước (%)
Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
2.2.2 Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của cốm trước khi dập viên
Bột trộn hoàn tất được đánh giá các chỉ tiêu chất lượng bao gồm tỉ trọng khối, tỉ trọng gõ, Carr's index và tỉ số Hausner
Cách tiến hành: Cân 25 g cốm và cho từ từ vào ống đong 50 ml, san bằng mặt với dụng cụ thích hợp Tiến hành gõ trên máy với tần suất 250 lần/phút Điểm dừng thử nghiệm được xác định khi thể tích khối cốm chênh lệch không quá 2% so với mức khảo sát ngay trước đó (sau 300 lần gõ)
Tỉ số Hausner (HR) được tính theo công thức:
Chỉ số nén Carr (CI) được tính theo công thức:
V b : thể tích khối của mẫu (ml)
V t : thể tích gõ của mẫu (ml)
Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy của bột trộn hoàn tất được trình bày trong Bảng
Bảng 2.9 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng Carr’s index và tỉ số Hausner
Chỉ số nén (%) Tỉ số Hausner Độ trơn chảy
Thuật ngữ “khả năng chịu nén” và “độ kết dính” thường được sử dụng để mô tả đặc tính của bột Một loại bột có khả năng chịu nén kém là khi bị nén sẽ giảm thể tích xuống đáng kể Các loại bột có kích thước hạt rất nhỏ thường rất dễ nén Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là có thể tạo thành viên nén Độ kết dính của một loại bột là yếu tố quyết định việc nó có thể tạo thành một viên nén hay không
Cân 25g cốm cho nhẹ nhàng vào ống đong 50 ml, cẩn thận san bằng mặt bột, không nén, đọc thể tích ban đầu (V0) tại vạch chia độ gần nhất trên ống đong
Bật máy gõ và bắt đầu đếm số lần Ghi lại thể tích cốm (V) ở các thời điểm sau
10, 20, 30, , 300 lần gõ Đánh giá khả năng chịu nén của vật liệu khảo sát thông qua các thông số của mô hình Kawakita
Phương trình Kawakita mô tả mối quan hệ giữa sự giảm thể tích của cột bột và áp
C: mức độ giảm thể tích
V 0 : thể tích ban đầu của cột bột (ml) V: thể tích của cột bột sau khi gõ lần thứ N (ml) N: số lần gõ (lần) a, b: hằng số đặc trưng cho tính chất vật liệu Phương trình nén có thể được sắp xếp lại ở dạng tuyến tính:
Từ biểu đồ (Hình 2.7) thể hiện sự phụ thuộc của hệ số N/C đối với N, các hằng số có thể được đánh giá: a: mô tả mức giảm thể tích tối đa và đại diện cho tổng khả năng chịu nén
": mô tả lực tác dụng cần thiết để đạt được một nửa mức độ giảm thể tích tối đa hay ẵa và đại diện cho khả năng chịu nộn ban đầu của khối hạt
Hình 2.7 Biểu đồ thể hiện mối quan hệ giữa tham số a, 1/b và phương trình Kawakita
2.2.3 Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên rã nhanh cefpodoxim proxetil 100mg bằng phương pháp tạo hạt trục lăn
2.2.3.1 So sánh phương pháp dập thẳng và phương pháp tạo hạt khô
Tiến hành thực hiện 3 công thức sử dụng ba tá dược độn là MCC 112, lactose 90, mannitol cho mỗi phương pháp Sau đó tiến hành kiểm tra các chỉ tiêu đánh giá của viên rã nhanh
Quy trình điều chế viên nén rã nhanh CP tương đương cefpodoxim 100 mg theo phương pháp dập thẳng được thực hiện như sau:
- Cân, rây CP, tá dược độn, tá dược rã, acesulfame K và isomalt qua rây 0,5 mm
- Trộn CP, tá dược độn trong 5 phút ta thu được hỗn hợp 1
- Trộn hỗn hợp 1 với tá dược rã trong 8 phút (hỗn hợp 2)
- Trộn acesulfame K và isomalt với hỗn hợp 2 tròn 8 phút (hỗn hợp 3)
- Cân, rây tá dược trơn bóng qua rây 0,3 mm
- Trộn hỗn hợp 3 với tá dược trơn bóng tron 3 phút (hỗn hợp hoàn tất)
- Dập viên trên máy dập viên xoay tròn, khối lượng viên 250 mg ± 5%, đường kính
10 mm, độ cứng khoảng 40 - 60 N Điều chế viên nén rã nhanh CP tương đương cefpodoxim 100 mg theo phương pháp xát khô được sử dụng máy nén trục lăn
Quy trình điều chế viên rã nhanh CP được tiến hành gồm các bước sau:
1 Cân và rây riêng lẻ các thành phần theo công thức qua rây 0,5 mm
2 Trộn đều CP với tá dược độn 8 phút (hỗn hợp 1)
3 Trộn hỗn hợp 1 với tá dược rã trong 8 phút (hỗn hợp 2)
4 Trộn hỗn hợp 2 với ẵ tỏ dược trơn trong 3 phỳt
5 Cho hỗn hợp đã trộn đều vào máy RC tạo thành ribbon
6 Phá vỡ ribbon và sửa hạt qua rây 1 mm bằng máy xát hạt trục ngang
7 Trộn cốm mới thu được với acesulfame K và isomalt trong 8 phút (cốm 1)
8 Thêm tá dược trơn bóng còn lại vào cốm 1 trộn đều trong 3 phút
9 Tiến hành khảo sát các tính chất của hạt sau ribbon
10 Dập viên với máy dập viên xoay tròn, khối lượng viên 250 mg ± 5%, đường kính
Quy trình điều chế viên nén rã nhanh CP 100 mg được mô tả ở lưu đồ như Hình 2.8
Hình 2.8 Sơ đồ quy trình điều chế viên rã nhanh CP 100 mg
2.2.3.2 Sàng lọc tá dược độn
Tiến hành khảo sát trên 10 tá dược độn là tá dược đơn lẻ và tá dược độn đồng sản xuất là: MCC101, MCC102, MCC112, Flowlac 90, Flowlac 100, Lactose anhydrous, Mannitol, Fujicalin (Dibasic calcium photphat anhydrous), Combilac (gồm alpha lactose monohydrat, MCC và tinh bột bắp với tỉ lệ lần lượt là 7:2:1), Microcelac 100
(gồm lactose monohydrat và MCC với tỉ lệ 75:25) với tá dược siêu rã crospovidone 6% Quy trình điều chế viên rã nhanh giống như lưu đồ Hình 2.8 Sau khi dập thành viên, tiến hành thử các chỉ tiêu viên rã nhanh để so sánh và đánh giá lựa chọn tá dược độn phù hợp cho công thức Đánh giá hình thái tiểu phân bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)
Thiết bị được sử dụng là JEOL JSM - 6400 với điện thế khi hoạt động là 5 kV Khoảng cách khi làm việc của piston là 8 mm
Chụp 10 mẫu trong đó: 5 mẫu ribbon của 5 tá dược độn khác nhóm nhau và 5 mẫu viên để quan sát hình thái của tiêu phân có sự khác biệt gì sau hai lần nén
2.2.3.3 Sàng lọc tá dược rã
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
Cefpodoxim trong viên nén được định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 259 nm, trong môi trường hoà tan
Môi trường hoà tan (dung dịch pH 3): Cân 27,25 g glycin và 21,3 g natri clorid với khoảng 250 ml nước cất, thêm từ từ 7,1 ml acid hydroclorid đậm đặc, vừa thêm vừa khuấy, để nguội, bổ sung nước cất vừa đủ 500 ml, khuấy đều Đong 50 ml dung dịch,
30 pha loãng với 800 ml nước cất và chỉnh về pH = 3,0 ± 0,1 bằng dung dịch NaOH 1M, thêm nước vừa đủ 900 ml, khuấy đều
Dung dịch chuẩn gốc: Cân chính xác khoảng 32,62 mg CP tương đương với 25 mg cefpodoxim vào bình định mức 100 ml, thêm 30 ml methanol và lắc để hoà tan, thêm methanol vừa đủ đến vạch
Dung dịch chuẩn: Hút chính xác 2 ml dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức 25 ml, thêm môi trường hoà tan tới vạch Lắc đều, thu được dung dịch chuẩn có nồng độ cefpodoxim 20 àg/ml
Dung dịch thử: Cân 20 viên thuốc thử, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác khoảng một lượng bột thuốc tương ứng với 100 mg cefpodoxim cho vào bình định mức 100 ml Thêm 30 ml methanol và lắc để hoà tan, thêm methanol vừa đủ đến vạch Hút chính xác 2 ml dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức 100 ml, thêm môi trường hoà tan tới vạch Lắc đều thu được dung dịch thử
Dung dịch thử trong thử nghiệm hoà tan: Tiến hành thử nghiệm độ hoà tan Tại mỗi thời điểm lấy mẫu, lấy khoảng 10 ml dịch thử hoà tan Lọc qua màng lọc 0,45 àm, bỏ 3 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 2,0 ml dịch thử độ hoà tan cho vào bình định mức 25 ml, bổ sung môi trường hoà tan (đệm glycin pH 3,0) đến vạch
Dung dịch placebo: Cân chính xác khoảng một lượng bột placebo tương ứng lượng tá dược trong viên nén phân tán chứa 100 mg cefpodoxim cho vào bình định mức 100 ml Thêm 30 ml methanol và lắc để hoà tan, thêm methanol vừa đủ đến vạch Hút chính xác 2 ml dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức 25 ml, thêm môi trường hoà tan tới vạch Lắc đều thu được dung dịch placebo Điều kiện tiến hành Đo độ hấp thu của các dung dịch ở bước sóng 259 nm bằng cốc đo thạch anh, mẫu trắng là môi trường hoà tan
Hàm lượng cefpodoxim (mg) trong mẫu viên:
= , × V Trong đó: X : Hàm lượng cefpodoxim (mg)
AT : Độ hấp thu của dung dịch thử
AC : Độ hấp thu của dung dịch chuẩn
CC : Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)
31 mTB : Khối lượng trung bình của một viên (mg) p : Lượng bột viên được cân (mg) dT : Hệ số pha loãng mẫu chuẩn dC : Hệ sốn pha loãng mẫu thử
V : Thể tích dung dịch thử trước khi pha loãng (ml) Phần trăm phóng thích hoạt chất tại các thời điểm (%) được tính theo công thức:
Trong đó Ci : Nồng độ cefpodoxim tại thời điểm i (mg/ml)
X : Hàm lượng cefpodoxim trong mẫu viên (mg)
AT : Độ hấp thu của dung dịch thử
AC : Độ hấp thu của dung dịch chuẩn
CC : Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) dT : Hệ số pha loãng mẫu chuẩn dC : Hệ sốn pha loãng mẫu thử
Vmt : Thể tích môi trường hoà tan (ml)
2.3.2 Thẩm định quy trình định lượng cefpodoxim
Quét phổ UV xác định bước sóng hấp thu cực đại các dung dịch mẫu trắng, mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu placebo trong khoảng 200 - 400 nm và ghi nhận kết quả
Yêu cầu: Bước sóng cực đại được lựa chọn khi phổ UV của mẫu thử có bước sóng hấp thu cực đại tương tự bước sóng hấp thu cực đại của mẫu chuẩn, mẫu trắng và mẫu placebo không có đỉnh hấp thu tại bước sóng này
Tiến hành định lượng các dung dịch cefpodoxim chuẩn có nồng độ trong khoảng từ 5-20 àg/ml như trong Bảng 2.10
Bảng 2.10 Nồng độ các dung dịch trong thử nghiệm đánh giá tính tuyến tính của quy trình định lượng cefpodoxim bằng phương pháp quang phổ hấp thu UV
Yêu cầu: Xây dựng phương trình hồi quy giữa nồng độ và độ hấp thu, R 2 ≥ 0,995 Dùng công cụ Regression của Microsoft Excel đánh giá tính tương thích của phương trình hồi quy và kiểm tra ý nghĩa của các hệ số
2.3.2.3 Độ lặp lại Đo độ hấp thu của 6 mẫu thử Tính RSD (%) của hàm lượng cefpodoxim trong 6 mẫu thử
Thêm vào mẫu placebo lượng cefpodoxim chuẩn bằng 80%, 100%, 120% lượng cefpodoxim mẫu thử, mỗi % phải thực hiện với 3 mẫu, đo độ hấp thu và ghi nhận kết quả ở bước sóng 259 nm (với mỗi mức % chuẩn bị 3 mẫu)
Tỉ lệ phục hồi được tính theo công thức:
, (%) = OượEF IRSBT=TUV- Gì- @ạV (-F)
OượEF IRSBT=TUV- đượI Gℎê- [àT (-F)× 100
Yêu cầu: Tỉ lệ phục hồi F của từng mẫu thử nghiệm phải nằm trong khoảng 98 - 102
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
XÂY DỰNG THÀNH PHẦN CÔNG THỨC
3.1.1 Nghiên cứu thành phần tá dược độn Để lựa chọn và làm rõ sự ảnh hưởng của tá dược độn trong công thức đến viên rã nhanh CP, nghiên cứu tiến thành trên nhiều loại tá dược độn khác nhau với cùng tỉ lệ (Bảng 3.13 và Bảng 3.14)
Các tá dược độn đã được sử dụng trong nghiên cứu chủ yếu thuộc về 4 nhóm:
- Nhóm đường gồm có: Lactose phun sấy, lactose khan nước, mannitol
- Nhóm cellulose vi tinh thể gồm có: MCC101, MCC102, MCC112
- Nhóm muối hữu cơ: Sử dụng Dibasic calcium phosphat anhydrous có tên thương mại là Fujicalin®
- Nhóm tá dược đồng sản xuất: Combilac® và Microcelac® 100.
Bảng 3.13 Công thức sàng lọc tá dược độn
CT4 CT5 CT6 CT7 CT8
Bảng 3.14 Công thức sàng lọc tá dược độn (tiếp theo)
CT9 CT10 CT11 CT12 CT13
Nhóm tá dược độn là MCC cho cốm tạo thành có tính chịu nén và độ trơn chảy kém nhất Viên sử dụng nhóm đường làm tá dược độn cho cốm có tính chất tương tự nhau và cải thiện hơn so với nhóm MCC Về tính chịu nén và độ trơn chảy, mannitol mang lại sự cải thiện nhất Flowlac® 90 cho viên rã trong 39,33 giây, nhanh nhất trong các công thức khảo sát tá dược độn
Lactose anhydrous tạo ra viên hầu hết các chỉ tiêu đều không đạt, viên có độ rã kéo dài lên đến 45 phút và không đạt độ đồng đều phân tán do diện tích bề mặt của tá dược lactose anhydrous tương đối nhỏ và không có độ xốp đẫn đến khó khăn cho quá trình rã (Bảng 3.15) 36
Bảng 3.15 Kết quả chỉ tiêu cốm từ CT4 đến CT13
Cốm thuộc nhóm muối hữu cơ có tính chịu nén và độ trơn chảy ở mức tốt Trong khi đó các tá được độn còn lại cho cốm có tính chịu nén và độ trơn chảy kém, trung bình đến khá Combilac® là tá dược đồng sản xuất gồm có alpha lactose monohydrat, MCC và tinh bột bắp Được phối trộn với nhau lần lượt theo tỉ lệ 7:2:1 (kl/kl/kl) Combilac® được sử dụng cho phương pháp dập thẳng cũng như tạo hạt khô (roller
39 compacter, dập viên tạm thời) Combilac® tạo cốm có độ trơn chảy tốt, khả năng tương thích tốt và giúp rã viên nhanh chóng nhờ vào các cơ chế rã khác nhau của tá dược độn thành phần Vì vậy, Combilac® được khuyến khích sử dụng cho viên ODT Microcelac® 100 cung cấp các đặc tính nén và trơn chảy cho viên nén trực tiếp với công thức gồm có 75% alpha lactose monohydrat và 25% cellulose vi tính thể (MCC) Tuy nhiên trong phạm vi nghiên cứu này, các tá dược đồng sản xuất không cho thấy tiềm năng trong việc cải thiện thời gian rã viên ODT chứa CP (Bảng 3.16)
Bảng 3.16 Kết quả chỉ tiêu viên ODT sàng lọc tá dược độn Độ rã
Thời gian thấm ướt (giây)
Thời gian phân tán (giây)
Tỉ lệ hút nước (%) Độ đồng đều phân tán
Các sự khác biệt về thời gian rã được ghi nhận ở các viên có tá dược độn khác nhau có thể được giải thích thông qua phân tích hình thái vi học của ribbon và viên Đối với MCC (CT5)
Hình 3.9 Hình ảnh SEM bề mặt ribbon và mặt cắt viên nén CT5
(A1) Bề mặt ribbon (độ phóng đại 1000); (A2) Mặt cắt viên nén (độ phóng đại 2500)
Có thể thấy hình ảnh vi học của ribbon tạo bởi hỗn hợp của CP và MCC khẳng định dạng thù hình của CP là vô định hình Trên thị trường của ribbon có bề mặt khá đồng nhất và không phân biệt được giới hạn của liên kết giữa các tiểu phân tá dược và hoạt chất CP (Hình 3.9) Đối với Combilac® (CT12)
Hình 3.10 Hình ảnh SEM bề mặt ribbon và mặt cắt viên nén CT12
(C1) Bề mặt ribbon (độ phóng đại 1000); (C2) Mặt cắt viên nén (độ phóng đại 2500)
Cũng như MCC, trên bề mặt ribbon tương đối đồng nhất Tương tự, trên mặt cắt viên cho thấy, không thể xác định được giới hạn các liên kết cơ học của CP đối với Combilac® Như vậy, đối với các trương hợp tá dược trên, các tiểu phân tá dược đã liên kết chặt chẽ với hoạt chất ngay từ giai đoạn hình thành ribbon Do đó, khi tạo viên, viên có độ xốp rất thấp có thể quan sát được bằng hình ảnh Đây cũng có thể là lý do ảnh hưởng đến quá trình rã (Hình 3.10)
41 Đối với Flowlac® 90 (CT7) Ở giai đoạn hình thành ribbon, do thuộc tính gãy vỡ của lactose tạo liên kết cơ học với biến dạng dẻo vô định hình của CP Do vậy, có thể duy trì được độ xốp và giúp viên rã tốt hơn
Hình 3.11 Hình ảnh SEM bề mặt ribbon và mặt cắt viên nén CT7
B1 Bề mặt ribbon (độ phóng đại 1000); B2 Mặt cắt viên nén (độ phóng đại 2500)
Như vậy, dựa vào hình ảnh vi học của ribbon và viên của các công thức với tá dược độn khác nhau, ta có thể giải thích được một phần nào nguyên nhân của sự chênh lệch thời gian rã của các công thức (Hình 3.11)
Vì viên nén tạo thành được đánh giá dựa trên nhiều chỉ tiêu chất lượng khác nhau, việc lựa chọn CT tiềm năng cho bước nghiên cứu tiếp theo cần được xem xét một cách tổng thể tất cả các chỉ tiêu Để đảm bảo mục tiêu trên, biểu đồ đa yếu tố được xây dựng cho một số công thức dựa trên các tiêu chí khảo sát đã đánh giá
Hình 3.12 Biểu đồ mạng nhện thể hiện tính chất cốm và viên của công thức
Biểu đồ trên (Hình 3.12) cho thấy sự toàn diện của một công thức, giúp cho việc chọn lựa tá dược độn trở nên dễ dàng hơn Đường biểu diễn của biểu đồ càng thu hẹp về tâm, tức là công thức đó càng chiếm nhiều ưu điểm Nhìn chung, dựa vào biểu đồ ta thấy sự khác biệt rõ rệt nhất là thời gian rã giữa các công thức một cách trực quan Công thức 7 sử dụng Flowlac® 90 là công thức tốt nhất Điểm nổi bật nhất của công thức 7 là thời gian rã, thời gian phân tán nhỏ gấp nhiều lần so với các đồ thị khác và vẫn đảm bảo các tính chất khác Vì vậy, Flowlac® 90 được chọn để làm tá dược độn trong điều chế viên rã nhanh CP 100 mg
3.1.2 Nghiên cứu thành phần tá dược rã
Trong điều chế viên rã nhanh, tá dược rã có vai trò quan trọng để viên đạt được độ rã, thời gian thấm ướt và thời gian phân tán, bênh cạnh đó còn tạo cảm giác tốt cho viên nén phân tán trong miệng Nghiên cứu sử dụng 3 loại tá dược rã là natri starch glycolat (SSG), natri croscarmellose (CCS), crospovidon (CR) với mục đích lựa chọn được loại tá dược rã, tỉ lệ và cách phối hợp sao cho phù hợp được thể hiện trong Bảng
Bảng 3.17 Thành phần (%) công thức sàng lọc tá dược rã
CT7 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20
Bảng 3.18 Thành phần (%) công thức sàng lọc tá dược rã (tiếp theo)
CT21 CT22 CT23 CT24 CT25 CT26 CT27 CT28
Bảng 3.19 Tính chất của cốm khảo sát tá dược rã
Nhìn chung, giữa các công thức khi khảo sát tá dược rã, tính chất của cốm không thay đổi Do tỉ lệ từng loại tá dược rã thay đổi trong công thức chiếm phần trăm khá nhỏ, dẫn đến không làm ảnh hưởng nhiều đến tính chất cốm Trong khi đó, về tính chất viên thì có sự thay đổi rõ rệt (Bảng 3.19)
Khảo sát khi sử dụng đơn lẻ một loại tá dược rã với tỉ lệ là 6%, với kết quả thời gian rã tăng dần theo thứ tự natri croscarmellose < natri starch glycolat < crospovidon (Bảng 3.20)
Bảng 3.20 Chỉ tiêu đặc trưng của viên rã nhanh Độ rã
Thời gian thấm ướt (giây)
Thời gian phân tán (giây)
Tỉ lệ hút nước Độ đồng đều phân tán
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CEFPODOXIM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THU UV-VIS
Trong nghiên cứu này, cefpodoxim được định lượng bằng phương pháp đo quang phổ hấp thu UV Để phương pháp định lượng có thể được áp dụng trong nghiên cứu và cho kết quả chính xác, đáng tin cây, quy trình thẩm định cefpodoxim được tiến hành đối với các chỉ tiêu tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại và độ đúng
Quang phổ hấp thu UV-Vis của các mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu placebo, mẫu trắng trong môi trường hoà tan đệm glycin pH 3,0 được trình bày lần lượt trong Hình 3.16
Hình 3.16 Kết quả thẩm định tính đặc hiệu của cefpodoxim trong môi trường hoà tan
(a) mẫu trắng, (b) mẫu placebo, (c) mẫu chuẩn, (d) mẫu thử
Kết luận: Dung dịch mẫu thử có đỉnh hấp thu tại bước sóng 259 nm tương tự mẫu chuẩn Mẫu trắng và mẫu placebo đều không có đỉnh hấp thu tại bước sóng 259 nm
Do đó, quy trình định lượng cefpodoxim bằng phương pháp quang phổ hấp thu UV đạt tính đặc hiệu
Tính tuyến tính được khảo sát bằng cách đo độ hấp thu của các dung dịch cefpodoxim chuẩn có nồng độ trong khoảng 5 - 20 μg/ml (Bảng 3.26)
Bảng 3.26 Kết quả thẩm định tính tuyến tính của Cefpodoxim
Nồng độ (μg/m) 5 10 12 15 20 25 Độ hấp thu
0,192 0,327 0,382 0,472 0,611 0,737 Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của Cefpodoxim được thể hiện trong Hình 3.17
Hình 3.17 Đường biểu diễn tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cefpodoxim trong môi trường hoà tan
Kết quả đánh giá tính tương thích của phương trình hồi quy và ý nghĩa của các hệ số qua công cụ Regression của Microsoft Excel gồm:
Trắc nghiệm F: P = 1,074 x 10 -7
