Đề tài “Ảnh hưởng của thành phần tá dược trên tính chất hạt và viên nén Meloxicam điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi” được thực hiện nhằm làm rõ sự ảnh hưởng đồng thời của loại tá d
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu
Với mục tiêu nghiên cứu các ảnh hưởng của thành phần tá dược đến quá trình tạo hạt bằng công nghệ tầng sôi, hoạt chất mô hình được lựa chọn trong nghiên cứu là Meloxicam - hoạt chất khó tan, khó thấm Các nguyên liệu sử dụng trong đề tài được trình bày ở Bảng 2.3
Bảng 2.3 Các hoạt chất và tá dược dính được sử dụng trong nghiên cứu
STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn cung cấp
1 Meloxicam USP/NF Trung Quốc
3 Lactose monohydrat USP/NF USA
4 PVP K30 USP/NF Trung Quốc
6 PVP/VA S630 USP/NF USA
8 Magnesi stearat USP/NF Malaysia
Các hóa chất sử dụng cho quá trình nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.4
Bảng 2.4 Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu STT Nguyên vật liệu, hóa chất Tiêu chuẩn Nguồn cung cấp
1 Natri hydroxid USP Trung Quốc
3 Kali dihydrophosphat USP Trung Quốc
2.1.2 Trang thiết bị nghiên cứu
Danh sách các trang thiết bị sử dụng cho nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.5 và Bảng 2.6
Bảng 2.5 Danh mục thiết bị bào chế
Tên thiết bị Nước sản xuất Công suất thiết bị
Cân điện tử SARTORIUS TE412 Đức 310 g
Máy khuấy từ Wisd MSH-20A Hàn Quốc -
Bơm nhu động LongerPump YZ1515X-A Taiwan -
Máy tạo hạt tầng sôi FLP Trung Quốc 200 g/mẻ
Máy dập viên xoay tròn Ấn Độ -
Bảng 2.6 Danh mục thiết bị kiểm nghiệm
Tên thiết bị Nước sản xuất
Cân kỹ thuật SARTORIUS TH30 Nhật Bản
Cân phân tích SARTORIUS CPA 22 US Đức
Máy đo kích thước hạt Mastersizer 3000 Pháp
Máy thử độ mài mòn ERWEKA Đức
Cân đo độ ẩm OHAUS MB45 Đức
Máy thử độ cứng Mỹ
Máy thử độ rã Đức
Máy đo thể tích cốm ERWEKA Đức
Máy thử độ hòa tan PHARMATEST Đức
Bể siêu âm ELMAS 108H Đức
Máy đo pH HANNA HI 2211 Ấn Độ
Máy quang phổ SHIMADZU UV - 1601 PC Nhật Bản
Máy phân tích nhiệt vi sai Đức
Máy chụp hình SEM Nhật
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Tính chất vật lý của nguyên liệu rắn
Sử dụng phép đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC)
Nguyên tắc: đo nhiệt lượng quét vi sai là một kỹ thuật cho phép nhận biết những hiện tượng năng lượng xảy ra trong quá trình làm nóng hoặc làm lạnh của một chất (hoặc hỗn hợp nhiều chất) và xác định biến thiên enthalpy, nhiệt dung riêng và nhiệt độ ở đó xuất hiện các hiện tượng này Kỹ thuật được dùng để xác định chênh lệch tốc độ nhiệt giải phóng hoặc hấp thu bởi chất khảo sát so sánh với mẫu đối chiếu theo sự thay đổi của nhiệt độ
Tiến hành: cân chính xác một lượng mẫu nguyên liệu (ghi nhận giá trị khối lượng m) cho vào đĩa nhôm nhỏ và đậy nắp lại Sau đó, đặt đĩa nhôm vào bên trong buồng đo của máy DSC 204 F1 Phoenix Nhiệt độ của phép đo từ 20 o C đến 300 oC, tốc độ gia nhiệt trong suốt quá trình đo là 10 o C/phút và dòng khí nitơ vào 40
- 60 mL/phút Nhiệt độ nóng chảy được xác định từ biểu đồ nhiệt bằng phần mềm Proteus thermal analysis
Hình thái bề mặt, hình dạng tiểu phân nguyên liệu/cốm được quan sát và đánh giá thông qua phân tích hình ảnh chụp bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)
Nguyên tắc: kính hiển vi có thể chụp được ảnh bề mặt vật mẫu với độ phân giải cao bằng cách sử dụng một chùm điện tử hẹp quét trên bề mặt mẫu Các electron được phát ra từ súng phóng điện tử, sau đó được gia tốc mang một nguồn động năng rất lớn Các electron sau đó được hội tụ thành một chùm hẹp (cỡ vài trăm angstrong đến vài nanomet) nhờ hệ thống thấu kính từ, quét trên bề mặt mẫu nhờ các cuộn quét tĩnh điện Việc tạo thành hình ảnh của vật mẫu được thực hiện thông qua việc ghi nhận và phân tích các bức xạ phát ra từ tương tác của chùm điện tử với bề mặt vật mẫu
Tiến hành: mẫu nguyên liệu được đo với điện thế 5 kV, khoảng cách làm việc 8 mm, áp suất đầu bắn điện tử tối đa là 5 x 10 -4 Pa
Kích thước tiểu phân của nguyên liệu ban đầu được xác định bằng máy đo kích thước hạt Mastersizer 3000 (Pháp) Thiết bị này sử dụng kỹ thuật nhiễu xạ laser để đo phân bố kớch thước hạt từ 1 àm lờn đến 1000 àm Trong phộp đo nhiễu xạ laser, một chựm laser đi qua một mẫu hạt phân tán và hệ thống sẽ ghi nhận sự thay đổi về số đo góc theo cường độ của ánh sáng tán xạ Các hạt kích thước lớn tán xạ ánh sáng ở các góc nhỏ hơn so với chùm tia laser và các hạt nhỏ phân tán ánh sáng ở các góc lớn Sau đó, dữ liệu về cường độ tán xạ góc được phân tích để tính toán kích thước của các hạt đã gây ra sự tán xạ sử dụng thuyết Mie về tán xạ ánh sáng Kết quả được hiển thị dưới dạng biểu đồ phân bố kích thước hạt và giá trị D10, D50, D90
Hàm ẩm của bột được xác định bằng cân sấy ẩm hồng ngoại Sấy một lượng mẫu khoảng 1,0 gam ở 100 o C cho đến khi mẫu đạt đến khối lượng không đổi Chênh lệch khối lượng thể hiện dưới dạng (%) được xem là hàm ẩm của mẫu
Tỷ trọng biểu kiến của bột là tỷ số giữa khối lượng của bột chưa bị dồn ép so với thể tích của nó, bao gồm cả thể tích khoảng trống bên trong khối bột
Bột cần xác định tỷ trọng biểu kiến được rây qua rây có kích thước lỗ rây không nhỏ hơn 1,0 mm Nếu cần có thể làm vỡ các hạt bột kết dính một cách nhẹ nhàng sao cho không ảnh hưởng đến tính chất vốn có của bột Cân khoảng m gam bột đã rây mịn (sao cho thể tích biểu kiến không ít hơn 80% thể tích của ống đong) chính xác tới 0,1%, chuyển bột một cách nhẹ nhàng, không được dồn nén vào một ống đong khô có chia vạch dung tích 100 mL và có thể đọc chính xác đến 1 mL Cẩn thận san bằng mặt bột, không nén, đọc thể tích biểu kiến (Vo) tại vạch chia độ gần nhất trên ống đong Tỷ trọng biểu kiến (do) ra g/mL áp dụng công thức: d o = m
Tỷ trọng gõ là tỷ trọng biểu kiến của bột khi được tác động một lực cơ học lên thiết bị đựng mẫu bột Tỷ trọng gõ thu được bằng cách tác động cơ học (gõ) lên ống đong chia vạch chứa mẫu bột như đã trình bày ở trên Sau khi xác định được thể tích ban đầu, ống đong sẽ được tác động lực cơ học cho đến khi thay đổi về thể tích là không đáng kể Tác động cơ học đạt được bằng cách nâng ống đong lên rồi để rơi tự do
Tiến hành gõ ống đong với tốc độ 250 lần gõ/phút từ độ cao (3,0 ± 0,2) mm, ghi lại thể tích gõ cuối cùng (V) Tính khối lượng riêng gõ (dt) ra g/mL áp dụng công thức: d t = m
2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần tá dược đến tính chất hạt và viên nén Meloxicam điều chế bằng kỹ thuật tầng sôi
Trong phương pháp tạo hạt bằng công nghệ tầng sôi, các yếu tố liên quan đến công thức: thuộc tính nguyên liệu chính, tá dược dính, cách thức phối hợp tá dược và hoạt chất, ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng sản phẩm cuối cùng Do đó, cần tiến hành khảo sát để làm rõ sự ảnh hưởng của những yếu tố này lên tính chất hạt và nhằm chọn ra được những điều kiện tối ưu nhất để thu được hạt có đặc tính mong muốn Để đánh giá sự ảnh hưởng đồng thời của các yếu tố trên đến các đặc tính của hạt và viên nén Mô hình thiết kế thực nghiệm được xây dựng bằng phần mềm Design Expert v13.0 Thiết kế cụ thể bao gồm:
- Độ phân giải của mô hình: IV
- Biến độc lập: gồm 4 biến, mỗi biến gồm các mức được trình bày trong Bảng 2.7
Bảng 2.7 Các biến độc lập trong thiết kế thực nghiệm
Kí hiệu Biến độc lập Mức
X1 Loại tá dược độn Cellulose vi tinh thể
X3 Tỉ lệ tá dược dính
PH1: phối hợp tá dược dính dạng lỏng PH2: phối hợp tá dược dính dạng rắn PH3: phân tán hoạt chất vào dịch dính
- Biến phụ thuộc: gồm 5 biến, được trình bày trong Bảng 2.8
Bảng 2.8 Các biến phụ thuộc trong thiết kế thực nghiệm
Kí hiệu Biến phụ thuộc Đơn vị
Y4 Đồng đều hàm lượng cốm %
Y5 Đồng đều hàm lượng viên %
Với 4 biến độc lập và 5 biến phụ thuộc, mô hình thực nghiệm được thiết lập gồm 26 thí nghiệm Tiến hành tuần tự các thí nghiệm và phân tích tính chất của cốm và viên thu được về các chỉ tiêu đồng đều hàm lượng cốm/viên, lưu tính, tính chịu nén, tỉ số hạt/bột Dữ liệu thu được được khai báo vào phần mềm và tiến hành phân tích mối quan hệ nhân quả với các thông số cụ thể sau:
- Các thuật toán thăm dò: hàm căn bậc hai, hàm logarit tự nhiên, hàm logarit thập phân, hàm nghịch đảo, hàm nghịch đảo của căn bậc hai, hàm số mũ
- Căn cứ xác định mô hình ảnh hưởng phù hợp: biến phụ thuộc được xem là bị ảnh hưởng bởi biến độc lập có ý nghĩa khi kết quả phân tích tính tương thích với thuật toán bất kỳ hệ số ý nghĩa p nhỏ hơn 0,05
- Giá trị R 2 luyện của phép phân tích đạt trên 0,7 và giá trị R 2 dự đoán đạt trên 0,5
2.2.2.2 Công thức và quy trình bào chế viên nén meloxicam bằng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi
Tiến hành khảo sát sự ảnh hưởng khi thay đổi loại tá dược độn (nhóm cellulose đại diện MCC101, nhóm đường đại diện LMH), loại tá dược dính nhóm Povidon (PVP K90, PVP K30) và nhóm copovidon PVP/VA S630 và cách thức phối hợp hoạt chất tá dược lên tính chất hạt theo công thức trình bày trong Bảng 2.10; Magnesi stearat được sử dụng làm tá dược trơn ở công đoạn trộn hoàn tất trước khi dập viên
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
ẢNH HƯỞNG CỦA THÀNH PHẦN TÁ DƯỢC ĐẾN TÍNH CHẤT HẠT VÀ VIÊN NÉN MELOXICAM ĐIỀU CHẾ BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT TẦNG SÔI
VÀ VIÊN NÉN MELOXICAM ĐIỀU CHẾ BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT TẦNG SÔI
Cốm tạo thành bằng công nghệ tầng sôi chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố về thành phần tá dược và cách thức phối hợp tá dược dính Hai tá dược độn LMH và MCC 101 được sử dụng rất phổ biến trong tạo hạt tầng sôi với sự khác biệt về tính tan dẫn đến ảnh hưởng lên quá trình kết tụ của hạt Bên cạnh đó, các loại tá dược dính khác nhau cũng có ảnh hưởng đến lưu tính, kích thước trung bình và độ đồng đều hàm lượng của hạt đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu Đặc biệt yếu tố ảnh hưởng nhận được nhiều sự chú ý về mặt nghiên cứu đó là tỉ lệ tá dược dính Điều này được nhiều tác giả (Walker và cộng sự, 2006; Smith và Nienow, 1983; Hemati và cộng sự, 2003) nghiên cứu đưa ra kết quả thống nhất rằng sự gia tăng tỉ lệ tá dược dính trong công thức sẽ làm tăng kích thước trung bình của hạt 21-23 Ngoài ra, cách thức phối hợp tá dược cũng được nhắc đến là có ảnh hưởng lên sự phân bố đồng đều hoạt chất đối với công thức chứa hoạt chất hàm lượng thấp
Trong nội dung này, thiết kế thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của bốn biến độc lập là loại tá dược độn, loại tá dược dính, tỉ lệ tá dược dính, cách thức phối hợp đến năm biến phụ thuộc là lưu tính, tính chịu nén, tỉ số hạt/bột, ĐĐHL cốm và ĐĐHL viên Ảnh hưởng của biến phụ thuộc đối với biến độc lập được phân tích bằng phần mềm Design Expert v13.0 Từ kết quả thực nghiệm, xác định được thành phần công thức cũng như cách thức phối hợp tối ưu của quy trình tạo hạt tầng sôi nhằm thu được cốm và viên có chất lượng mong muốn
Kết quả thực nghiệm được trình bày trong Bảng 3.15
Bảng 3.15 Kết quả thiết kế thực nghiệm
STT Loại tá dược độn
Tỉ lệ tá dược dính (%)
Tỉ số hạt/bột Đồng đều hàm lượng cốm RSD (%) Đồng đều hàm lượng viên RSD (%)
STT Loại tá dược độn Loại tá dược dính
Tỉ lệ tá dược dính (%)
Tỉ số hạt/bột Đồng đều hàm lượng cốm RSD (%) Đồng đều hàm lượng viên RSD (%)
(*) PH1: Phối hợp tá dược dính dạng lỏng; PH2: Phối hợp tá dược dính dạng rắn; PH3: Phân tán hoạt chất vào dịch dính.
Lưu tính là một chỉ số đặc trưng cho khả năng chảy của hạt Một quá trình tạo hạt thành công đòi hỏi hạt tạo thành phải có những đặc tính tốt về lưu tính vì nó có vai trò quan trọng đối với độ đồng đều khối lượng trong quá trình dập viên và qua đó ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng viên
Các mô hình phân tích căn bậc hai (Square Root), logarit tự nhiên (Natural Log), căn bậc hai nghịch đảo (Inverse Sqrt), hàm nghịch đảo (Inverse), lũy thừa (Power) đều cho thấy sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên lưu tính có ý nghĩa thống kê p < 0,05 (Bảng 3.16) Trong đó mô hình ảnh hưởng theo quy luật luỹ thừa (Power) có hệ số
R 2 lớn nhất, phù hợp để phân tích xu hướng ảnh hưởng của các thành phần tá dược và cách thức phối hợp đến lưu tính
Bảng 3.16 Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập đến lưu tính bằng ANOVA
STT Hàm luyện mạng R 2 F Giá trị p
Theo đó, loại tá dược độn (X1), loại tá dược dính (X2), tỉ lệ tá dược dính (X3) và cách thức phối hợp (X4) có ảnh hưởng rõ đến lưu tính của hạt (Bảng 3.17)
Bảng 3.17 Phân tích tương quan giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc Y1
X3-Tỉ lệ tá dược dính 0,0055 1 0,0055 7,38 0,0137
Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn tác động của tá dược độn, tá dược dính, tỉ lệ tá dược dính và cách thức phối hợp lên lưu tính cốm
Khi xem xét tương quan ảnh hưởng của loại tá dược độn (X1) lên lưu tính cốm (Y3), có thể thấy rằng ở các mẫu cốm sử dụng LMH cho lưu tính tốt hơn so với MCC
101 Cụ thể là đối với LMH cốm tạo thành có lưu tính ở mức khá tốt - tốt, trong khi đó, MCC 101 chỉ cho kết quả ở mức kém - khá
Sự ảnh hưởng của tá dược dính (X2) lên lưu tính cốm được biểu hiện qua tỷ số Hausner Khi sử dụng PVP K90 làm dung dịch chất kết dính lưu tính được cải thiện đáng kể Điều này có thể giải thích rằng, PVP K90 có khả năng tạo liên kết mạnh giữa các hạt Do đó cơ hội tăng kích thước trung bình hơn rất nhiều so với các hạt được tạo thành từ dung dịch PVP K30 và PVP/VA S630 Tỷ số Hausner có xu hướng giảm khi tăng tỉ lệ tá dược dính từ 4% lên 6% Khả năng chảy của cốm còn phụ thuộc vào kích thước, tính đồng nhất và hình thái cốm Do đó, giá trị tỷ số Hausner tăng lên khi kích thước hạt nhỏ hơn Nguyên nhân này có thể được giải thích là khi tăng tỉ lệ tá dược dính sẽ tăng cường các cầu nối giữa các tiểu phân về số lượng và mật độ Kết quả thu được nhiều hạt kết tụ lớn và ít hạt mịn, hạt có khối lượng riêng cao và khả năng trơn chảy tốt hơn
Ngoài ra, cách thức phối hợp (X3) cũng ảnh hưởng đáng kể đến lưu tính cốm Phối hợp 3 (phân tán hoạt chất vào dịch dính) và phối hợp 1 (phối hợp tá dược dính dạng lỏng) cho kết quả lưu tính tốt hơn so với phối hợp 2 (phối hợp tá dược dính dạng rắn) Việc sử dụng chất lỏng tạo hạt chứa chất kết dính có thể làm tăng khả năng liên kết giữa các hạt giúp quá trình tạo hạt diễn ra thuận lợi hơn Do đó, tăng khả năng chảy của hạt
Tính chịu nén là một chỉ tiêu rất quan trọng của cốm cần được đánh giá trước khi đưa vào dập viên Nếu cốm có tính chịu nén kém, các tiểu phân sẽ khó biến dạng dưới tác động của lực nén dẫn đến khó tạo được liên kết cơ lý giữa các hạt Hiện nay tại Việt Nam, đánh gía tính chịu nén trong nghiên cứu phát triển dược phẩm chưa được áp dụng rộng rãi Do đó, đề tài nghiên cứu áp dụng một phương pháp đơn giản hơn để đánh giá tính chịu nén là phương pháp đề xuất bởi Kawakita
Tất cả các mô hình phân tích căn bậc hai (Square Root), logarit tự nhiên (Natural Log), căn bậc hai nghịch đảo (Inverse Sqrt), hàm nghịch đảo (Inverse), lũy thừa (Power) đều cho thấy sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên tính chịu nén là có ý nghĩa thống kê p < 0,05 (Bảng 3.18) Trong đó hàm logarit tự nhiên (Natural Log) có hệ số R 2 và F lớn nhất, phù hợp để phân tích xu hướng ảnh hưởng của các thành phần tá dược và cách thức phối hợp đến tính chịu nén của hạt
Bảng 3.18 Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập đến tính chịu nén bằng ANOVA
STT Hàm luyện mạng R 2 F Giá trị p
Tính chịu nén (Y2) chỉ chịu sự ảnh hưởng độc lập bởi 2 yếu tố: tá dược độn (X1), tá dược dính (X2) Kết quả được thể hiện trong Bảng 3.19
Bảng 3.19 Phân tích tương quan giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc Y2
Khi xem xét ảnh hưởng của loại tá dược độn (X1) lên tính chịu nén (Y2), phương trình Kawakita cho thấy MCC 101 thể hiện khả năng nén tốt hơn lactose monohydrat
(Hình 3.14) Điều này phù hợp với kết quả của Choi và cộng sự khi nghiên cứu tính chất vật liệu và khả năng chịu nén bằng phương trình Kawakita 24 MCC 101 trải qua biến dạng dẻo đáng kể trong quá trình nén, mang một diện tích bề mặt lớn tạo điều kiện hình thành liên kết hydro giữa các hạt cellulose liền kề bị biến dạng dẻo Với cùng một lực nén, MCC 101 cho viên có độ cứng cao hơn lactose monohydat
Ngoài ra, loại tá dược dính cũng ảnh hưởng đáng kể đến tính chịu nén của hỗn hợp hạt cốm Từ kết quả có thể thấy, PVP K90 cho cốm có tính chịu nén tốt hơn so với hai tá dược dính còn lại là PVP K30 và PVP/VA S630 Các loại bột có kích thước hạt nhỏ thường rất dễ nén Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là chúng có thể tạo thành viên nén Độ kết dính của một loại bột cũng là một yếu tố quyết định việc nó có thể nén hay không Trong phạm vi nghiên cứu này, PVP K90 đã thể hiện được đặc tính vượt trội về khả năng kết dính so với PVP K30 và PVP/VA S630 Kết quả này góp phần bổ sung cho nghiên cứu của Wan và cộng sự, khi nghiên cứu ảnh hưởng của dung dịch polyvinylpyrolidon đến đặc điểm của hạt khi sử dụng công nghệ tạo hạt tầng sôi 25
Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn tác động của tá dược độn, tá dược dính, tỉ lệ tá dược dính và cách thức phối hợp lên tính chịu nén
Tỉ lệ hạt/bột thu được từ 26 thí nghiệm nằm trong khoảng 0,5 đến 1,45
Tất cả các mô hình phân tích căn bậc hai (Square Root), logarit tự nhiên (Natural Log), căn bậc hai nghịch đảo (Inverse Sqrt), hàm nghịch đảo (Inverse), lũy thừa (Power) đều cho thấy sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên tỉ lệ hạt/bột là có ý nghĩa thống kê p < 0,05 (Bảng 3.20) Trong đó hàm logarit tự nhiên (Natural Log) có hệ số R 2 và F lớn nhất, phù hợp để phân tích xu hướng ảnh hưởng của các thành phần tá dược và cách thức phối hợp đến tính chịu nén của hạt
Bảng 3.20 Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập đến tỉ lệ hạt/bột bằng ANOVA
STT Hàm luyện mạng R 2 F Giá trị p
Kết quả phân tích thể hiện tỉ lệ hạt/bột (Y3) của cốm chịu sự ảnh hưởng độc lập bởi bốn yếu tố: loại tá dược độn (X1), loại tá dược dính (X2), tỉ lệ tá dược dính (X3) và cách thức phối hợp (X4) Ngoài ra, sự tương tác giữa các yếu tố này cũng ảnh hưởng đến tỉ lệ hạt/bột Kết quả được thể hiện trong Bảng 3.21
Bảng 3.21 Phân tích tương quan giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc Y3
X3-Tỉ lệ tá dược dính 0,1617 1 0,1617 252,05 < 0,0001
Hình 3.15.Đồ thị biểu diễn tác động của tá dược độn, tá dược dính và cách thức phối hợp lên tỉ lệ hạt/bột
Khi xem xét sự tương quan giữa tá dược độn (X1) lên tỉ lệ hạt/bột, có thể thấy LMH cho cốm có tỉ lệ hạt/bột cao hơn so với MCC 101 Brian M.Zacour và cộng sự,
TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN MELOXICAM BẰNG KỸ THUẬT TẠO HẠT TẦNG SÔI
KỸ THUẬT TẠO HẠT TẦNG SÔI
Từ các kết quả đã đạt và mô hình ảnh đã xây dựng được, tiến hành tối ưu hoá để xác định thành phần tá dược và cách thức phối hợp phù hợp để quá trình tạo hạt tầng sôi cho kết quả như mong muốn như sau: lưu tính tốt, tính chịu nén cao, tỉ số hạt/bột cao và độ đồng đều hàm lượng cốm/viên cao Kết quả được dự đoán bởi phần mềm và được trình bày trong Bảng 3.25 Tiến hành thực nghiệm tạo hạt (n = 3) bằng kỹ thuật tầng sôi theo quy trình (Hình 3.18) để kiểm tra sự phù hợp của thiết kế thực nghiệm
Bảng 3.25 Kết quả dự đoán bởi phần mềm Design expert
Ký hiệu biến Tên biến Mức mong đợi Đề xuất bởi phần mềm
Dự đoán bởi phần mềm
X1 Loại tá dược độn - LMH -
X2 Loại tá dược dính - PVP K90 -
X3 Tỉ lệ tá dược dính (%) - 5,5 -
X4 Cách thức phối hợp - PH3 -
Y2 Tính chịu nén Tối thiểu - 16,68
Y3 Tỉ số hạt/bột Tối đa - 1,44
Quy trình tạo hạt trên thiết bị tầng sôi, công thức 1 lô (200 g) và thông số cài đặt thiết bị được trình bày trong Bảng 3.26 và Bảng 3.27
Bảng 3.26 Công thức cho 1 lô đã tối ưu hoá
Thành phần Tỉ lệ (%) Khối lượng 1 lô (g)
Bảng 3.27 Thông số cài đặt thiết bị tầng sôi
Thông số quy trình Đơn vị Giá trị
Tốc độ bơm mL/phút 4,0 Đường kính súng phun mm 1,0 Áp suất tạo giọt phun MPa 0,3
Tốc độ gió vào vòng/phút 17
Nhiệt độ gió vào (cài đặt) o C 60
Quá trình tạo hạt tầng sôi được tiến hành lần lượt theo các bước:
- Cân hoạt chất, lactose monohydrat, PVP K90, nước cất theo công thức Rây LMH qua rây 0,5 mm
- Chuẩn bị dịch dính chứa hoạt chất tạo hạt:
• Dung dịch dính: hòa tan hoàn toàn PVP K90 vào nước cất thu được dịch dính PVP K90
• Phân tán từ từ hoạt chất vào trong dịch dính PVP K90 nhờ thiết bị có cánh khuấy, thu được dịch dính chứa hoạt chất meloxicam
- Tá dược độn LMH được cho vào buồng chứa của thiết bị tầng sôi và sấy 5 phút trước khi quá trình tạo hạt diễn ra
- Tạo hạt tầng sôi bằng cách phun dịch dính đã được chuẩn bị vào trong buồng chứa LMH Quá trình tạo hạt gồm 2 giai đoạn: (i) vừa phun dịch vừa sấy; (ii) giai đoạn chỉ sấy
- Kết thúc quá trình tạo hạt khi hỗn hợp hạt cốm đạt độ ẩm yêu cầu
- Cân lượng cốm thu được và thêm magnesi stearat theo khối lượng cốm thu được Trộn đều trong vòng 5 phút thu được cốm hoàn tất
Hình 3.19 Quy trình tạo hạt tầng sôi đã được tối ưu hoá
Cốm tạo thành sẽ được đánh giá các tính chất về độ ĐĐHL cốm, lưu tính, tính chịu nén Sau đó được dập viên để kiểm tra ĐĐHLviên Kết quả đánh giá cốm và viên được trình bày trong Bảng 3.28
Bảng 3.28 Kết quả đánh giá đặc tính cốm và viên điều chế theo mô hình tối ưu hoá
Tỉ số hạt/bột ĐĐHL cốm
Kết quả xử lý thống kê cho thấy, cốm và viên được hình thành có những đặc tính về lưu tính, tính chịu nén, tỉ số hạt/bột và độ ĐĐHL giống như đặc tính mong đợi được dự đoán bởi phần mềm (phép kiểm t-Test, p = 0,98 > 0,05) Điều này chứng tỏ kết quả đã đi đúng hướng, phục vụ được cho mục đích nghiên cứu
Ngoài ra, cốm điều chế từ công thức tối ưu hoá còn được xác định kích thước qua phương pháp rây, kết quả trình bày ở hình (Hình 3.19) Dãy phân bố kích thước hạt có hình dạng phù hợp và lượng hạt lớn hơn 0,3 mm chiếm đến 60% hỗn hợp
Hình 3.20 Phân bố kích thước hạt của công thức tối ưu hoá
ĐÁNH GIÁ QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH HẠT TRONG KỸ THUẬT TẠO HẠT TẦNG SÔI
3.3.1 Về quá trình hình thành hạt
Quá trình hình thành hạt được nghiên cứu trên công thức Meloxicam với LMH sử dụng dịch dính PVP K90 Mẫu lấy lại các thời điểm khác nhau của quá trình tạo hạt và được quan sát hình thái dưới kính hiển vi điện tử quét (Hình 3.21) Quá trình hình thành này cơ bản phác thảo cơ chế hình thành hạt trong tạo hạt tầng sôi
Hình 3.21 Quá trình hình thành hạt của Meloxicam
Quá trình hình thành hạt diễn ra qua ba giai đoạn chính: (i) làm ẩm và tạo nhân; (ii) lớn dần và hợp nhất hạt; (iii) mài mòn, trong đó tại mỗi thời điểm của quá trình, các hiện tượng này đồng thời diễn ra nhưng với một mức độ khác nhau Trong trường hợp cụ thể của Meloxicam, PVP K90 và LMH, tại thời điểm 5 phút sau khi phun dịch, hỗn hợp bột khô chuyển động bắt đầu được thấm ướt bởi dịch phun, các tiểu phân còn rời rạc chưa có sự kết tụ với nhau Giai đoạn làm ẩm và tạo nhân có thể chiếm ưu thế trong giai đoạn này Sự kết tụ có thể được dễ dàng quan sát tại thời điểm
15 phút trở đi, trên hình ảnh SEM thể hiện kích thước hạt tăng lên cho thấy trong giai đoạn này quá trình lớn dần và hợp nhất hạt đã chiếm ưu thế Sau 45 phút, kết thúc phun dịch, hạt chuyển qua giai đoạn chỉ sấy, lúc này chủ yếu xảy ra quá trình mài mòn, cầu lỏng hóa rắn định hình cấu trúc hạt cuối cùng
Quá trình hình thành hạt cũng chịu ảnh hưởng nhiều bởi độ ẩm nên việc theo dõi độ ẩm trong quá trình được coi là rất quan trọng Nó không chỉ ảnh hưởng trực tiếp đến hạt mà còn ảnh hưởng đến quá bước của quy trình tiếp theo Độ ẩm còn lại của hạt sẽ ảnh hưởng đến các đặc tính viên nén như độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã viên Để làm rõ xu hướng độ ẩm trong quá trình tạo hạt tầng sôi, nội dung này sử dụng kết quả biến thiên độ ẩm khi sử dụng hai loại tá dược độn khác nhau là MCC 101 và LMH trong công thức chứa 4% tá dược dính Kết quả được thể hiện trong Hình 3.22
Hình 3.22 Biến thiên độ ẩm trong quá trình tạo hạt tầng sôi
Quá trình tạo hạt tầng sôi gồm hai giai đoạn: (i) vừa phun dịch vừa sấy và (ii) giai đoạn chỉ sấy Ở cả hai quá trình đều cho thấy độ ẩm có xu hướng tăng khi bắt đầu phun dịch chất kết dính và giảm dần khi kết thúc phun dịch chuyển sang giai đoạn chỉ sấy Xét về tổng thể quá trình, ở công thức sử dụng MCC 101 làm tá dược độn cho độ ẩm vượt cao hơn 8,0% ở giai đoạn (i) Trong khi đó, với LMH độ ẩm chỉ đạt đến 1,5% Điều có thể được giải thích vì MCC 101 có độ ẩm ban đầu cao và là một nguyên liệu có tính hút ẩm hơn so với LMH Một số nghiên cứu cho rằng, đối với cấu trúc có độ ẩm thấp - đồng nghĩa với thời gian khuếch tán của nước vào cấu trúc ngắn, lượng nước lắng đọng trên bề mặt cao làm tăng xác suất kết dính giữa các hạt tại vùng ướt trên bề mặt 27 Cấu trúc có độ ẩm cao, các giọt dịch trên bề mặt có xu hướng thu hút vào bên trong lõi các hạt Lượng nước trên bề mặt lúc này thấp do đó giảm khả năng tạo hạt Kết quả này góp phần bổ sung cho những kết luận trước đó về quá trình tạo hạt diễn ra tốt hơn đối với LMH
3.3.2 Phân tích hình thái và tính chất vật lý cốm tạo bằng kỹ thuật tầng sôi
Quan sát về hình dạng hạt cốm tạo thành khi sử dụng ba loại tá dược dính cùng nhóm Povidone và tá dược độn LMH dưới kính hiển vi điện tử quét (SEM) cho thấy, hạt cốm cả ba công thức đều có hình dạng bất định, đây cũng là hình dạng phổ biến của hạt hình thành từ phương pháp tạo hạt tầng sôi được thể hiện ở Hình 3.23
Hình 3.23 Hình thái học khi thay đổi loại tá dược dính
Khi xem xét hình thái hạt tạo ở cả ba tá dược dính PVP/VA S630, PVP K30 và PVP K90, có thể quan sát thấy có sự hình thành liên kết giữa các tiểu phân LMH để tạo ra các kết tụ lớn (độ phóng đại 100 lần) Bề mặt hạt đặt trưng cho cấu trúc của LMH Quan trọng hơn, một số tinh thể hình trụ đặc trưng của hoạt chất đã được quan sát thấy trên bề mặt hạt (độ phóng đại 1000 lần) Để quan sát hình thái hạt khi thay đổi ba cách thức phối hợp sử dụng trong nghiên cứu, đề tài tiến hành chọn PVP K90 trong công thức sử dụng LMH để thay đổi cách thức phối hợp lần lượt là: PH1: phối hợp tá dược dính dạng lỏng; PH2: phối hợp tá dược dính dạng rắn; PH3: phân tán hoạt chất vào dịch dính Hình thái hạt được quan sát trong Hình 3.24
Hình 3.24 Hình thái học khi thay đổi cách thức phối hợp
Có thể thấy, với PH3 (phân tán hoạt chất vào chất lỏng tạo hạt) cho hạt có kích thước lớn hơn, sau đó là PH1 và nhỏ nhất là PH2 khi quan sát ở độ phóng đại 50 lần Bên cạnh đó, ở độ phóng đại 1000 lần, bề mặt hạt vẫn cho thấy sự xuất hiện của các tinh thể hình trụ đặc trưng của hoạt chất
Như vậy có thể dự đoán rằng Meloxicam đã được liên kết với LMH để tạo thành các hạt cốm nhờ các cầu tá dược dính Nhằm đánh giá sự tương thích giữa meloxicam và các tá dược sử dụng, các mẫu cốm hình thành từ PVP K90 được tiến hành phân tích nhiệt vi sai (DSC) như sau (Hình 3.25):
Hình 3.25 Nhiệt đồ phân tích vi sai của hoạt chất Meloxicam
(A) Nguyên liệu Meloxicam; (B) Lactose monohydrat; (C) PVP K90;
(D) Mẫu trộn vật lý; (E) Mẫu cốm
Giản đồ nhiệt cho thấy Meloxicam còn tồn tại trong mẫu cốm ở trạng thái tinh thể Tuy nhiên có sự dịch chuyển của đỉnh nội nhiệt trên nhiệt đồ Cụ thể, đỉnh nội nhiệt xuất hiện trong mẫu cốm là khoảng 243 o C trong khi đó đỉnh nội nhiệt của nguyên liệu được ghi nhận ban đầu 266 o C Nhiều nghiên cứu trên hoạt chất meloxicam cũng cho kết quả tương đồng về việc dịch chuyển đỉnh nội nhiệt khi phối hợp với các tá dược dính nhóm PVP Kết quả này đặt giả thiết về sự không tương thích tuy nhiên nó có thể do việc kết hợp với tá dược có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn đã làm ảnh hưởng đến đỉnh nội nhiệt của meloxicam Lucia Maria và cộng sự đã chứng minh rằng không có sự tương tác vật lý hay hoá học xảy ra khi phối hợp Meloxicam và PVP nhờ phương pháp FTIR và XRD 28 Bên cạnh đó, dữ liệu DSC về tính tương thích của meloxicam với tá dược trước đó cũng được chứng minh bởi Abd Elbary 29
Như vậy, có thể kết luận rằng tá dược sử dụng trong đề tài có tính tương thích với hoạt chất meloxicam.