Điều chế viên giải phóng kéo dài chứa cefaclor 375 mg Ảnh hưởng của thông số quy trình tạo hạt trục lăn

Tuy nhiên, các hươ g há đều có hược điểm hư độ trơ chảy c m quá kém dập thẳng, phức tạp khi xử lí du g môi sau điều chế, viên không ổ định sau thời gian bảo quản xát hạt ướt,… o đó, cô g

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HOÀNG ÁI VÂN

ĐIỀU CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA

CEFACLOR 375 MG: ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ

QUY TRÌNH TẠO HẠT TRỤC LĂN

T T H C ĐẠ C

T H C – Năm 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HOÀNG ÁI VÂN

ĐIỀU CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA

CEFACLOR 375 MG: ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ

QUY TRÌNH TẠO HẠT TRỤC LĂN

T T C ĐẠ C

Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS TRẦN PHI HOÀNG YẾN

Th h h Hồ Chí Minh – ăm 2022

XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN

iả g viê hướ g dẫ : PGS.TS TRẦN PHI HOÀNG YẾN

Đơ vị: hoa ược - Đại học Y ược Th h h ồ Chí Mi h

Tê đề t i hướ g dẫ : Đ ều c ế v ê g ả ó g kéo d c ứa Cefaclor 375 mg:

Ả ưở g của t ô g s quy trì tạo ạt trục lă

ọ v tê si h viê thực hiệ đề t i: HOÀNG ÁI VÂN

T Trầ hi o g Yế

K óa luậ t t g ệ Dược sĩ Đạ ọc - Năm ọc: 2021 - 2022

ĐIỀU CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA CEFACLOR 375 G: ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH TẠO HẠT TRỤC LĂN

Hoàng Ái Vân

G ả g v ê ướ g dẫ : PGS.TS.Trầ P Ho g Yế

ở đầu v đặt vấ đề

iệ ay, cô g ghệ tạo hạt khô trục lă (Roller-Com actor) được qua tâm ghiê cứu v hát triể rộ g rãi, đặc biệt đ i với các hoạt chất hạy cảm với ẩm v hiệt Tuy hiê , hươ g há y đặt ra hữ g thách thức tro g việc kiểm soát các thô g

s quy trình Các thô g s y có thể gây ra sự thay đổi cấu trúc olymer cũ g hư các khiếm khuyết cảm qua trê viê giải hó g kéo d i Đề t i được thực hiệ hằm đá h giá mức độ ả h hưở g của thô g s quy trình đế tí h chất của c m, viê é v độ giải hó g hoạt chất qua khu g matrix Từ đó xác đị h cô g thức v quy trì h điều chế hù hợ cho viê giải hó g kéo d i chứa Cefaclor 375 mg

Đ tượ g v ươ g á g ê cứu

Viê giải hó g kéo d i chứa Cefaclor 375 mg sử dụ g hệ tá dược tạo khu g matrix

l hỗ hợ MC độ hớt thấ v độ hớt cao, HPC làm tá dược dí h, ma itol

l m tá dược độ , mag esi sterat v aerosil làm tá dược trơ bó g Đá h giá tác độ g

đồ g thời của các thô g s quy trì h được thiết kế v hâ tích bằ g hầ mềm Design-Expert v13.0 Phân tích hì h ả h bằ g hầ mềm mageJ

Kết quả v b luậ

Tạo hạt khô trục lă l hươ g há điều chế hù hợ cho viê giải hó g kéo d i chứa Cefaclor 375 mg Các thô g s quy trình (lực é , t c độ tiế liệu, t c độ trục

lă , kích thước rây sửa hạt) v sự tươ g tác giữa các thô g s có ả h hưở g đế tỉ

s kích thước (hạt/bột) v mức độ đ m trê viê é Tuy hiê các thô g s y khô g ả h hưở g đế độ giải hó g Cefaclor qua khu g matrix iệ tượ g đ m viê đã ghi hậ tro g quá trì h ghiê cứu được xác đị h l do ribbo khô g đều

m u dẫ đế c m ho tất khô g đều m u Các thô g s kỹ thuật được xác đị h l guyê hâ gây ra hiệ tượ g khô g đều m u của ribbo

Kết luậ

ghiê cứu đã xác đị h ả h hưở g của các thô g s kỹ thuật đế tí h chất của c m

v viê é , từ đó đi đế kết luậ về cô g thức v quy trì h điều chế viê giải

hó g kéo d i chứa Cefaclor 375 mg bằ g hươ g há tạo hạt khô trục lă

Từ k óa

Cefaclor giải hó g kéo d i, máy é trục lă

Final essay for the degree of BS Pharm Academic year: 2021 - 2022 FORMULATION OF CEFACLOR 375 MG EXTENDED RELEASE MATRIX TABLET: EFFECT OF ROLLER-COMPACTOR’S

PROCESS PARAMETERS

Ai Van Hoang Supervisor: Assoc Prof Tran Phi Hoang Yen Introduction

Nowadays, dry granulation through roller compaction is a commonly research and developed technology, especially for active ingredients that are sensitive to moisture and heat However, this technology requires some challenges in controlling the process parameters These can cause changes in the polymer structure, as well as organoleptic defects on the surface of extended release tablets The purpose of this study is to evaluate the effect of process parameters on the properties of granules, tablets and the release of active ingredients through the matrix Then, the suitable formulation and process are built for Cefaclor 375 mg extended release matrix tablet

Materials and methods

Cefaclor extended release matrix tablet uses low-viscosity-grade and grade HPMC as matrix polymers, HPC as binder, mannitol as diluents, magnesi stearat and aerosil as lubricants The effect of process parameters was set up and analyzed by Design-Expert v13.0 software Images were analyzed by ImageJ

high-viscosity-Results and discusses

Dry granulation through roller compaction is suitable for cefaclor extended release

matrix tablet Process parameters (pressure, feed screw speed, roll speed) and the

interaction of these affect on the size ratio (granules/particles) and mottling of colored tablets However, these parameters do not affect to the release of Cefaclor through the matrix The causes of mottling of colored tablet recorded during the process was unequal distribution of color on the ribbon Process parameters were the cause of the unequal distribution of color on the ribbon

Conclusion

The study determined the affect of process parameters on the properties of granules and tablets leading to a result of the formulation and process for Cefaclor 375 mg extended-release matrix tablet by roller compaction

Key words

Cefaclor extended release matrix tablet, roller compactor

MỤC LỤC

DANH MỤC , CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC xi

CẢM xiii

ĐẶT VẤ ĐỀ 1

C 1 TỔNG QUAN TÀI LI U 2

1.1 H TH NG TRỊ LI U PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Phân loại 2

1.1.3 u, hược điểm của thu c phóng thích kéo dài 3

1.1.4 Cấu trúc v cơ chế phóng thích kéo dài của các dạng thu c u ng 4

1.1.5 Thử nghiệm tươ g đươ g độ hòa tan 6

1.1.6 Thu c phóng thích kéo dài dạng khung matrix 7

1.2 CEFACLOR 9

1.2.1 Công thức 10

1.2.2 Tính chất lý hóa 10

1.2.3 ược động học 10

1.2.4 Đặc tính của Cefaclor đ i với dạng bào chế PTKD 10

1.3 Á XÁT ẠT KHÔ TRỤC Ă 11

1.3.1 hươ g há xát hạt khô 11

1.3.2 Xát hạt khô bằng máy nén trục lă .13

1.3.3 Các thông s kĩ thuật trong xát hạt khô bằng máy nén trục lă .18

1.4 MỘT S NGHIÊN CỨU 19

C 2 YÊ V T LI VÀ Á Ê CỨU 21

2.1 NGUYÊN V T LI U NGHIÊN CỨU 21

2.1.1 Nguyên vật liệu, dung môi, hóa chất 21

2.1.2 Trang thiết bị 21

2.2.1 Xác đị h hươ g há điều chế phù hợp cho viên giải phóng kéo dài

chứa Cefaclor 375 mg 22

2.2.2 Ả h hưởng của các thông s quy trình tạo hạt trục lă trê tí h chất c m và viên nén 29

2.2.3 Nghiên cứu nguyên nhân gây hiệ tượ g đ m viên 31

C 3 ẾT QUẢ VÀ BÀN LU N 32

3.1 XÁC ĐỊ Á Đ ỀU CHẾ PHÙ H P CHO VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA CEFACLOR 375 MG 32

3.1.1 Xác đị h hươ g há điều chế phù hợp 32

3.1.2 Đá h giá tươ g thích hoạt chất – tá dược bằ g kĩ thuật DSC 34

3.2 Ả ỞNG CỦA CÁC THÔNG S QUY TRÌNH TẠO HẠT TRỤC Ă TRÊ TÍ C ẤT C M VÀ VIÊN NÉN 36

3.2.1 Độ giải phóng hoạt chất 38

3.2.2 Đ m viên 40

3.2.3 Tỉ s kích thước (hạt/bột) 45

3.2.4 T i ưu hóa các thô g s quy trình tạo hạt trục lă .48

3.2.5 Điều chế với cỡ lô 1500 viê , đá h giá các chỉ tiêu của c m và viên nén .50

3.3 NGHIÊN CỨU NGUYÊN NHÂN GÂY HI T Đ M VIÊN 53

3.3.1 Nghiên cứu giả thiết c m hoàn tất khô g đồ g đều kích thước 55

3.3.2 Nghiên cứu giả thiết c m hoàn tất khô g đồ g đều màu 56

C 4 ẾT LU VÀ ĐỀ Ị 61

4.1 KẾT LU N 61

4.2 ĐỀ NGHỊ 61

TÀI LI U THAM KHẢO 62

DANH ỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DSC Differential Scanning Calorimetry hâ tích hiệt vi sai

DANH ỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại HPMC 11 8

Bả g 1.2 u, hược điểm của hươ g há xát hạt khô 11

Bảng 2.3 Nguyên liệu, hóa chất, dung môi dùng cho bào chế 21

Bảng 2.4 Máy móc, thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu 21

Bảng 2.5 Thành phần và vai trò trong công thức điều chế bằ g hươ g há xát hạt ướt 22

Bảng 2.6 Thành phần và vai trò trong công thức điều chế bằ g hươ g há xát hạt khô 24

Bảng 2.7 Tiêu chuẩ đá h giá độ trơ chảy bằng chỉ s nén và tỉ s Hausner 27

Bảng 2.8 Giới hạn phầ trăm hoạt chất hó g thích được quy định trong USP 43 29 Bảng 2.9 Danh mục các biế độc lập trong thí nghiệm 30

Bảng 2.10 Danh mục các biến phụ thuộc trong thí nghiệm 30

Bảng 3.11 Công thức điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằng

ươ g á xát ạt ướt 32

Bảng 3.12 Công thức điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằng

ươ g á xát ạt khô và dập thẳng 32

Bảng 3.13 Tính chất c m v viê được tạo thành từ 3 hươ g há .33

Bảng 3.14 Thông s thiết kế thực nghiệm 37

Bả g 3.15 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y1 38

Bả g 3.16 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y2 38

Bảng 3.17 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y3 39

Bảng 3.18 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y4 39

Bả g 3.19 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y5 41

Bảng 3.20 Kết quả phân tích mức độ ả h hưởng của các biế độc lậ đế đ m viên .42

Bảng 3.21 Tác độ g đồng thời của t c độ tiếp liệu và t c độ trục lă lê mức độ đ m viên 44

Bảng 3.22 hâ tích tươ g qua giữa các biế độc lập với biến phụ thuộc Y6 45

thước 46

Bảng 3.24 Dữ liệu mô hình t i ưu hóa quy trì h viê é giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg 49

Bảng 3.25 Kết quả t i ưu hóa 49

Bảng 3.26 Công thức điều chế cho một lô 1500 viên 50

Bảng 3.27 Kết quả kiểm nghiệm c m 51

Bảng 3.28 Kết quả kiểm nghiệm viên nén 52

DANH ỤC HÌNH

ì h 1.1 Đồ thị giải phóng hoạt chất của các dạng thu c 2 2

Hình 1.2 Công thức cấu tạo của HPMC 8

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của cefaclor monohydrat 10

Hình 1.4 Cuộn dạng túi và cuộn có rãnh 25 13

Hình 1.5 Cấu tạo của máy nén trục lă .14

Hình 1.6 Hệ th ng tiếp liệu a) trọng lực, b) vít đơ v c) vít ké 27 14

Hình 1.7 ướ g trục vít 15

Hình 1.8 ướ g trục lă .16

ì h 2.9 ưu đồ quy trì h điều chế bằ g hươ g há xát hạt ướt 23

Hình 2.10 ưu đồ quy trì h điều chế bằ g hươ g há xát hạt khô trục lă .25

Hình 3.11 Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai 35

Hình 3.12 Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai 36

Hình 3.13 Hình ảnh viên nén xuất hiện nhiều đ m trên bề mặt 40

Hình 3.14 Đá h giá hầ trăm đ m viên bằng phần mềm ImageJ 41

Hình 3.15 Đồ thị biểu diễ tác độ g đồng thời của lực nén và t c độ trục lă lê mức độ đ m viên 43

Hình 3.16 Đồ thị biểu diễ tác độ g đồng thời của t c độ tiếp liệu và t c độ trục lă lên mức độ đ m viên 43

Hình 3.17 Tác độ g đồng thời của t c độ tiếp liệu và t c độ trục lă lê mức độ đ m viên 45

Hình 3.18 Đồ thị biểu diễ tác độ g đồng thời của lực nén và t c độ tiếp liệu lên tỉ s kích thước c m 47

Hình 3.19 Đồ thị biểu diễ tác độ g đồng thời của t c độ tiếp liệu v kích thước rây sửa hạt lên tỉ s kích thước c m 48

ì h 3.20 ưu đồ điều chế bằ g hươ g há xát hạt khô trục lă .51

Hình 3.21 Biểu đồ biểu diễ độ giải phóng hoạt chất theo thời gian của viên lô nâng cấp so với viê đ i chiếu Ceclor 53

Hình 3.22 Hình ảnh so sánh giữa viê đ m v khô g đ m 54

Hình 3.23 Xác định nguyên nhân hiệ tượ g đ m viên 55

Hình 3.25 Tươ g qua giữa sự đều màu của ribbon và mức độ đ m viên 57Hình 3.26 Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai ( ): Ribbo khô g đều màu; (B): Ribbon đều màu 58Hình 3.27 Ribbon và viên thành phẩm không có thành phần mannitol 59

Em xin chân thành cảm ơ cô Th ê gọc Quỳ h đã dẫn dắt em ngay từ những

g y đầu tìm hiểu về nghiên cứu Cô luô giú đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để em có thể làm thực nghiệm và hoàn thành khóa luận một cách t t nhất

Em xin chân thành cảm ơ quý thầy cô trong hội đồng phản biệ đã d h thời gian đọc và góp ý cho khóa luận của em thêm hoàn thiện

Em xin gửi lời cảm ơ đến chị Thoa và chị Nhiễ đã giú đỡ tụi em trong su t quá trình làm việc tại bộ môn Em cảm ơ chị Hải cùng các bạn D17 thực hiệ đề tài tại

bộ mô đã giú đỡ em từ những ngày đầu vô lab Công nghiệ ược, luôn sẵn sàng

hỗ trợ em những lúc gặp sự c , khó khă tro g quá trì h ghiê cứu cũ g hư động viên giúp em có thêm tinh thần tiếp tục c gắng Cảm ơ các em mo itor tại bộ môn

đã luô sẵ s g giú đỡ bất cứ khi nào chị cần

Cu i cùng, con xin chân thành cảm ơ đế gia đì h, đặc biệt là ba mẹ đã uôi dạy

v đồ g h h cù g co , l điểm tựa tinh thầ để co có được hư g y hôm ay,

cũ g hư sẽ c gắng nhiều hơ ữa trong những chặ g đường sau này

Xin trân thành cảm ơ !

Khoa ược, thá g 7 ăm 2022

Hoàng Ái Vân

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cefaclor là một kháng sinh thuộc nhóm Cephalosporin thế hệ 2, được sử dụng phổ biế tro g điều trị nhiễm khuẩ đường hô hấp, tiết niệu, da và mô mềm, Cefaclor được nghiên cứu điều chế và sử dụ g dưới dạng chế phẩm hó g thích kéo d i để cải thiện sự tuân thủ của bệ h hâ , tă g hiệu quả điều trị Đã có các cô g trì h nghiên cứu điều chế viên Cefaclor phóng thích kéo dài sử dụ g tá dược tạo khung là Eudragit®, MC,… bằ g hươ g há dập thẳng, xát hạt ướt Tuy nhiên, các hươ g há đều có hược điểm hư độ trơ chảy c m quá kém (dập thẳng), phức tạp khi xử lí du g môi sau điều chế, viên không ổ định sau thời gian bảo quản (xát hạt ướt),… o đó, cô g ghệ tạo hạt khô bằng máy nén trục lă (Roller-Compactor) được cân nhắc sử dụ g để khắc phục các hược điểm trên

Công nghệ tạo hạt khô bằng máy nén trục lă đã được sử dụng trong ngành công nghiệ dược phẩm từ hơ 50 ăm, đế ay c g được quan tâm nhiều hơ Máy nén trục lă thích hợ để tạo hạt tro g điều chế dạng bào chế viên nén, viên nang và

cả hỗn dịch u ng Khác với tạo hạt ướt, tạo hạt khô trục lă khô g yêu cầu sử dụng

du g môi v bước l m khô để loại bỏ chú g o đó hươ g há y đặc biệt thích

hợ đ i với các hoạt chất nhạy cảm với độ ẩm và nhiệt ơ ữa, vì bao gồm ít bước điều chế hơ ê cô g ghệ này thích hợp với các dây chuyền sản xuất liên tục Tuy nhiên, máy nén trục lă cũ g đặt ra một s thách thức trong quá trình sử

dụ g, đặc biệt l tro g điều chế viên giải phóng kéo dài Máy nén trục lă sử dụng một lực lớ để liên kết các tiểu hâ th h ribbo , do đó có thể ả h hưở g đến cấu trúc của polymer tạo khu g matrix, l m thay đổi sự giải phóng hoạt chất qua khung Bên cạ h đó, các khiếm khuyết cảm qua trê viê é cũ g có thể xảy ra khi sử dụng các thông s quy trình tạo hạt trục lă khô g thích hợp

Do vậy, đề tài “Đ ều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg: Ảnh ưởng của thông s quy trình tạo hạt trục lă ” thực hiện với mục tiêu trả lời

được câu hỏi nghiên cứu “quá trì h tạo hạt khô trục lă tác độ g hư thế o đến tính chất hạt, viên nén và quá trình giải phóng Cefaclor qua khung matrix?” Từ đó xác định công thức và thông s quy trì h điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg đạt tiêu chuẩn USP43 bằ g hươ g háp tạo hạt khô trục lă Đề thực hiệ được mục tiêu trên, đề t i được thực hiện với các nội dung cụ thể sau:

1 Xác định hươ g há điều chế phù hợp cho viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg

2 Ả h hưởng của các thông s quy trình tạo hạt trục lă trên tính chất của c m và viên nén

3 Xác định nguyên nhân gây hiệ tượ g đ m viê đã ghi hận trong nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

1.1.1 Khái niệm

Thu c phóng thích kéo dài (PTKD) hay hệ th ng trị liệu PTKD là các dạng bào chế

có khả ă g hó g thích hoạt chất một cách liên tục hoặc giá đoạn theo thời gian

để duy trì nồ g độ hoạt chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt s lần dùng thu c, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong mu n.1

Hình 1.1 Đồ thị giải phóng hoạt chất của các dạng thu c 21: Dạ g quy ước/thông thường 3: Dạng giải phóng nhắc lại

2: Dạng phóng thích kéo dài 4: Dạng phóng thích có kiểm soát

MEC (Minimum Effective Concentration): Nồ g độ t i thiểu có tác dụ g điều trị MTC (Maximum Toxic Concentration): Nồ g độ t i thiểu gây độc

1.1.2 Phân loại

Thu c phóng thích kéo dài có thể chia thành các loại sau:

- Thu c có tác dụng kéo dài (sustained release (SR), prolonged release, extended release, retard, libération prolngeé (LP), long-acti g ( ),…): chỉ chung các dạng bào chế có khả ă g giải hó g dược chất trong khoảng thời gian mong mu để duy trì nồ g độ dược chất ở khoả g điều trị

- Thu c giải phóng có kiểm soát (controlled release (CR), modified release (MR)):

cũ g l thu c hó g thích kéo d i hư g ở mức độ cao hơ , kiểm soát việc giải

hó g dược chất đều đặn và liên tục để duy trì nồ g độ dược chất hằ g định trong

vù g điều trị

- Thu c giải hó g theo chươ g trì h ( rogrammed release, time release): tươ g tự

hư thu c giải phóng có kiểm soát hư g t c độ dược chất được kiểm soát chặt

hơ , tuâ theo chươ g trì h đã được thiết kế trước

- Thu c giải phóng nhắc lại (repeated release): là những dạng bào chế chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định,

nồ g độ dược chất duy trì trong khoả g điều trị, hư g khô g hằ g định (ví dụ viên trong viên)

- Thu c giải phóng tại đích (targeted release, site-specific release): là các dạng bào chế phóng thích kéo dài giải phóng phần lớ dược chất tại ơi điều trị, tập trung

nồ g độ dược chất cao tại đích, hát huy được t i đa hiệu quả điều trị, đồng thời giảm tác dụng phụ không mong mu n.3

1.1.3 Ưu, ược đ ểm của thu c phóng thích kéo dài

1.1.3.1 Ưu điểm

Duy trì nồ g độ dược chất trong máu ở khoả g điều trị

Giảm được dao động nồ g độ thu c trong máu (tránh hiệ tượ g đỉnh - đáy) do đó giảm được tác động không mong mu n của thu c, tă g tí h a to

Giảm được s lần dùng thu c cho gười bệnh, bảo đảm được sự tuân thủ của gười bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, nhất là nhữ g gười bị bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày (bệnh cao huyết á , đái tháo đườ g…)

Giải phóng một lượng hoạt chất đủ liều điều trị

Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, giảm t i thiểu các phản ứng bất lợi

và sự tích lũy thu c khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi.1,3

Chỉ một s dược chất điều chế được dưới dạng phóng thích kéo dài

Cần phải hướng dẫn sử dụng thu c để đảm bảo việc dùng thu c đú g với ý đồ thiết

kế, ví dụ khô g được nhai, nghiền, bẻ

Giá thu c của dạng bào chế kéo d i thườ g cao hơ dạ g thô g thường.1,3

1.1.4 Cấu trúc v cơ c ế phóng thích kéo dài của các dạng thu c u ng

Với các hệ th ng trị liệu giải hó g kéo d i, đường u ng l đường sử dụng thích

hợ v được phát triển nhiều nhất Một s ưu điểm của dạng bào chế này có thể kể

đế hư gười bệnh dễ dàng tự sử dụ g, đường sử dụ g tươ g đ i an toàn so với đường tiêm Các sản phẩm thu c u g được bào chế th h cô g dưới dạng thu c phóng thích kéo dài hầu hết được phát triể trê cơ sở một s cơ chế chủ yếu sau:

- Cơ chế khuếch tán

- Cơ chế hoà tan

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion

1.1.4.1 Cơ chế khuếch tán

Hệ màng bao khuếch tá : dược chất được bao bọc bởi một màng polymer không tan hoặc tan một phần trong dịch tiêu hóa, đó g vai trò l h g r o khuếch tán kiểm soát t c độ giải hó g dược chất Nguyên liệu tạo màng là các polymer không tan tro g ước hư: ethylcellulose, olyvi yl acetat, hỗn hợp Eudragit,…

Hệ khu g trơ khuếch tá : dược chất được phân tán vào một khu g trơ, khô g ta tro g đườ g tiêu hóa, khu g trơ y đó g vai trò hư bộ khung mang thu c Sau khi u ng, thu c giải phóng khỏi khung bằng cách khuếch tán từ khung ra dịch tiêu hóa v khu g được đ o thải nguyên vẹn ra ngoài Nguyên liệu tạo khung là các olymer khô g ta tro g ước hư olymer methyl methacrylat, polyvinyl clorid,… Ngoài ra, gười ta còn sử dụng một s tá dược vô cơ hư dicalci hos hat, calci sulfat …Viê có dạ g khu g trơ khuếch tán thườ g được bào chế bằ g hươ g pháp dập thẳng.3,4

1.1.4.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Viên nén chứa dược chất dễ ta tro g ước v tá dược thẩm thấu (là những chất dễ

ta hư atri clorid, kali clorid, sorbitol …), được bao bên ngoài viên bởi một màng bán thấm khô g ta hư cellulose acetat bằng kỹ thuật bao thô g thườ g, sau đó khoan một lỗ giải hó g dược chất bằng một chùm tia laser Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, ước đi qua m g bá thấm hòa ta tá dược thẩm thấu v dược chất, tạo ra

áp suất thẩm thấu tro g viê cao hơ á suất bê go i Đẩy dung dịch dược chất đi qua lỗ khoan T c độ giải hó g dược chất phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu và đường kính lỗ khoan.3,4

1.1.4.3 Cơ chế trao đổi ion

Các dược chất io hóa được gắn với nhựa trao đổi ion - khung không tan Sau khi

u ng, dược chất sẽ được giải phóng khỏi khung bằ g cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.3,4

1.1.4.4 Cơ chế hòa tan

M g bao hòa ta : dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc bị ă mò

dầ tro g đườ g tiêu hóa, đó g vai trò l các h g r o l m chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thu c

hu g thâ ước v khu g sơ ước ă mò : h i hợ dược chất với một polymer thâ ước hoặc sơ ước, đó g vai trò hư một khung mang thu c Sau khi u ng, khung sẽ được hòa ta v ă mò từ từ tro g đường tiêu hóa và phóng thích thu c dần dần Với khu g thâ ước, nguyên liệu tạo khu g l các tá dược có phân tử lượng lớ trươ g ở và hòa tan trong nước hư: algi at, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC, Với khung thân dầu, nguyên liệu tạo khu g thường là sáp hoặc chất béo

Quá trình giải hó g dược chất qua các bước:

- Khung thấm ước và hòa tan lớ dược chất ở bề mặt ngoài khung

- olymer trươ g nở tạo hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải hó g dược chất

- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm v o tro g khu g hòa ta dược chất và khung

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớ gel ra môi trường bên ngoài

Quá trình giải hó g dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của khung mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel

u điểm:

- Với khu g trơ, sự thấm ước chủ yếu là do hệ vi mao quả hư g với khung thân ước sự hút ước là do bản chất polymer tạo khung Vì vậy lực nén ít ả h hưởng tới

t c độ giải hó g dược chất từ khu g thâ ước

- hươ g há b o chế đơ giả : thườ g theo hươ g há tạo hạt rồi dập viên

- Áp dụ g được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn

hược điểm:

- Quá trình giải hó g dược chất phụ thuộc vào pH và hệ e zym đường tiêu hóa

- hó đạt được sự giải phóng hoạt chất hằ g đị h theo động học bậc 0 hư hệ màng bao khuếch tán

Với khu g sơ ước ă mò guyê liệu tạo khu g l tá dược sơ ước, tro g đó chủ yếu là các sáp v các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydroge hóa …) Các olymer ă mò theo (Eudragit, C ) au khi u ng, khung bị hệ enzym thủy hâ v ă mò dầ tro g đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột

Sự giải hó g dược chất phụ thuộc v o điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym).3,4

1.1.5 Thử nghiệm tươ g đươ g độ hòa tan

Thử nghiệm tươ g đươ g độ hòa ta đã được quy định trong một s ược điển các ước (Việt Nam, Anh, Mỹ …) Với mục đích xác đị h tươ g đươ g độ hòa tan được thực hiện ở ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 cho cả thu c thử và thu c

đ i chiếu với cỡ mẫu = 12 Đá h giá tươ g đươ g độ hòa tan thông qua hệ s tươ g tự f2 cho bởi công thức:

f2= 50 x log ∑ x 100 } Tro g đó:

f2 : là hệ s tươ g tự

n : s thời điểm lấy mẫu

Rt : trung bình phầ trăm hoạt chất hòa tan từ thu c đ i chiếu tại thời điểm 10

Tt : trung bình phầ trăm hoạt chất hòa tan từ thu c thử tại thời điểm t

Điều kiện sử dụng công thức tính hệ s tươ g tự f2:

- Không lấy quá một giá trị có độ hòa tan trên 85% cho mỗi thu c để tính hệ s f2cho cả viên nghiên cứu v viê đ i chiếu

- Sử dụng giá trị độ hòa ta tru g bì h để tí h toá , do đó độ lệch chuẩ tươ g đ i giữa các giá trị độ hòa tan tại mỗi thời điểm phải nhỏ hơ 10%, trừ điểm đầu tiên cho phép 20%

- Giá trị f2 từ 50 đến 100 thì thu c thử và thu c đ i chiếu tươ g đươ g về độ hòa tan

Nếu ở môi trường thử nghiệm nhất định, hai thu c có độ hòa tan trên 85% sau 15 phút thử nghiệm thì kết luận hai thu c có biểu đồ hòa ta tươ g tự mà không cần tính f2.1,5,6

Thử nghiệm tươ g đươ g độ hòa ta được chấp nhậ dù g để thay thế thử nghiệm

in vivo của các dạng bào chế trong một s trường hợp:

- Các dạng thu c rắn phân liều được miễn thử tươ g đươ g i vivo theo hệ th ng phân loại si h dược học

- Những dạng bào chế đã thiết lậ được tươ g qua i vitro v i vivo

- Thu c có nhiều h m lượ g được miễn thử in vivo ở nồ g độ thấp

- Có thay đổi nhỏ về công thức hoặc điều kiện sản xuất sau khi thu c đã được phê duyệt lưu h h.1,5,6

1.1.6 Thu c phóng thích kéo dài dạng khung matrix

1.1.6.1 Phương pháp bào chế

Để bào chế viên nén phóng thích kéo dài dạng khung matrix có thể sử dụng các hươ g há thô g thường trong bào chế viên nén cổ điể hư xát hạt khô, xát hạt ướt, dập thẳ g go i ra các kĩ thuật khác hư kĩ thuật é đù ó g chảy, kĩ thuật xát hạt nóng chảy… cũ g được áp dụng.7

Việc điều chế khu g matrix thâ ước được thực hiện bằng cách trộn hỗn hợp một hay nhiều thu c với tác nhân tạo gel ( olymer thâ ước) Những hệ th ng này còn được gọi là những hệ th ng phóng thích có kiểm soát có thể trươ g ở.8

Hệ th g olymer thâ ước là một trong những hệ th g được sử dụng phổ biến nhất trong tạo hệ phân ph i thu c kiểm soát đường u ng vì có tính kinh tế và dễ đạt được mô hình kiểm soát thu c mong mu Các olymer ưa ước có thể kể đế hư Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Ethylhydroxyethylcellulose (E-HEC), Natri-carboxymethylcellulose (Na-CMC).9

go i tá dược tạo khu g, các tá dược khác cần có trong công thức hư tá dược

dí h, tá dược độ , tá dược trơ bó g l hữ g tá dược cơ bản trong công thức viên

é v tá dược trộn ngoài nhằm kiểm soát sự phóng thích hoạt chất t t hơ

1.1.6.2 Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)-Polymer thường được dùng cho viên phóng thích kéo dài

So với các olymer trươ g ở khác được sử dụ g để kéo dài thời gian giải phóng thu c, MC được cho l được sử dụng rộng rãi nhất do tí h ă g hydrat hóa nhanh, tính nén và tạo bọt t t go i ra, ó có độc tính rất thấ ê thường được sử dụng rộng rãi.10

HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm hai nhóm thế là methyl và hydroxypropyl

Hình 1.2 Công thức cấu tạo của HPMC

T c độ hydrat hóa của HPMC phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế tạo nên polymer, ví dụ hư cấu trúc phân tử, mức độ thay thế.10 Cụ thể là tỉ lệ giữa hai nhóm thế Methoxy (-OCH3) và Hydroxypropoxy (-OCH2CHOHCH3) ả h hưởng

đế độ thâ ước và khả ă g hydrat hóa của olymer, do đó ả h hưở g đến kiểm soát sự GPHC HPMC chứa thành phầ hydroxy ro oxy cao hơ sẽ hydrat hóa tạo gel nhanh hơ

Các MC có đặc điểm ta tro g ước lạ h, khó ta tro g ước nóng Khi tan tro g ước, HPMC có khả ă g trươ g ở mạnh tạo dung dịch có độ nhớt cao, kiểm soát giải hó g dược chất Dung dịch MC tro g ước ổ định trong khoảng pH rộng từ 2 - 13 và không bị enzym phân hủy go i l m tá dược tạo khu g tro g viê T , MC cò l m tá dược tạo m g bao him v tá dược dính trong bào chế viên nén.12,13

Độ nhớt của MC (đơ vị cps hoặc mPa.s) là một trong những yếu t ả h hưởng đến t c độ phóng thích hoạt chất MC có độ nhớt càng cao, tạo lớp gel càng bền,

t c độ khuếch tán qua lớp gel càng chậm và lớp gel càng khó bị ă mò

HPMC K15M

Tê thươ g mại trên thị trường: Benecel™ ydroxy ro ylmethylcellulose (HPMC) K15M (Ashland), Methocel® K15M Premium CR (Dow Chemical) và Metolose®

90 15.000 R ( hi Etsu)…

Là một olymer có độ nhớt cao (15.000 m a.s), thườ g dù g để tạo khung thân ước với tỷ lệ sử dụ g thay đổi tùy theo độ tan của dược chất để đạt được sự phóng thích kéo dài Ví dụ, propranolol hydroclorid tỷ lệ sử dụng của HPMC K15M có thể đạt đến 40% so với kh i lượ g viê để thiết kế được viê C kéo d i đến 12 giờ.14

1.1.6.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ khung matrix

Sự giải phóng thu c từ chất nề ưa ước trươ g ở phụ thuộc v o độ dày của lớp ngậm ước được tạo thành trong quá trình hydrat hóa polymer Mức độ sư g quyết định t c độ giải phóng thu c; lớp gel càng dày thì t c độ giải phóng thu c càng chậm.16

Sau khi u g, dược chất tro g khu g được giải hó g qua các bước sau:

- Khung thấm ước và hòa tan lớ dược chất ở bề mặt khung

- olymer trươ g ở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình GPHC

- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm v o tro g khu g hòa ta dược chất và khung

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớ gel ra môi trường bên ngoài.17

ược chất dễ ta thườ g được giải phóng bằng quá trình khuếch tán qua lớp gel,

cò đ i với dược chất khó ta cơ chế giải phóng chủ yếu quá trình bào mòn viên thu c hư vậy, để kiểm soát hó g thích dược chất thì quá trình hydrat hóa polymer và t c độ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng t t để gă cản

sự hó g thích dược chất.18

1.2 CEFACLOR

Cefaclor là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-1.2.2 Tính chất lý hóa

Bột màu trắng hoặc hơi v g hó ta tro g ước, thực tế không tan trong methanol

và trong methylen clorid.19

1.2.3 Dược động học

- Hấp thu: Cefaclor bền vững với acid dịch vị v được hấp thu t t sau khi u ng lúc đói Với liều 250 mg và 500 mg dạng viên nang u g lúc đói, nồ g độ đỉnh trung bình trong huyết tươ g tươ g ứng khoả g 7 v 13 microgam/ml, đạt được sau 30 đến 60 phút Sau khi u ng 500 mg viên nén giải hó g kéo d i lúc đói, ồ g độ đỉnh trong huyết tươ g v o khoả g 5,4 microgam/ml, đạt được sau 90 phút Thức

ă làm chậm hấ thu, hư g tổ g lượng thu c được hấp thu vẫ khô g đổi Khoảng 25% cefaclor liên kết với protein huyết tươ g ồ g độ cefaclor trong huyết thanh vượt quá nồ g độ ức chế t i thiểu, đ i với phần lớn các vi khuẩn nhạy cảm, ít nhất 4 giờ sau khi u ng liều điều trị

- Phân b : Cefaclor phân b rộng khắ cơ thể; đi qua hau thai v b i tiết trong sữa

mẹ ở nồ g độ thấp

- Thải trừ: Cefaclor thải trừ nhanh chóng qua thận; tới 85% liều sử dụ g được thải trừ qua ước tiểu ở dạng nguyên vẹn trong vòng 8 giờ, phần lớn thải trừ trong 2 giờ đầu ở gười có chức ă g thậ bì h thường.20

1.2.4 Đặc tính của Cefaclor đ i với dạng bào chế PTKD

Cefaclor khó ta tro g ước (dung dịch bão ho tro g ước có nồ g độ 10 mg/ml)

Tỷ lệ gắn protein huyết tươ g thấp (25%) Thời gian bán thải sinh học ngắn (30 –

60 hút), do đó t c độ phóng thích thu c phải đủ lớ để duy trì được nồ g độ có hiệu lực trong máu

Tă g ồ g độ tro g máu khô g l m tă g khả ă g diệt khuẩ Cefaclor đã được chứng minh có m i liên quan trực tiếp giữa thời gian trên MIC và sự tă g khả ă g diệt khuẩn Thời gian trên MIC (T > MIC) là yếu t để đá h giá hiệu quả điều trị của các β - lactam Nếu thời gia trê M C hơ 40% khoảng cách liều thì đạt được

80 - 90% hiệu quả diệt khuẩn Tất cả các β - lactam ê được duy trì nồ g độ trong máu trên MIC trong khoảng thời gia hơ 40 - 50% khoảng cách liều để thu được hiệu quả lâm sàng Không gi g hư các ami oglycosid, động học diệt khuẩn của các β - lactam chậm v đòi hỏi sự duy trì nồ g độ có hiệu lực kéo dài trong máu

Từ những thông tin trên cho thấy cefaclor bào chế dưới dạng phóng thích kéo dài sẽ làm giảm được tần s dùng thu c cho bệnh nhân, dùng ngày 2 lần thay vì 3 lầ đ i với dạ g thô g thường, nâng cao hiệu quả điều trị do duy trì được nồ g độ thu c kéo dài trong máu vì cefaclor là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không phụ thuộc vào nồ g độ Vậy cefaclor có nhữ g đặc điểm thuận lợi lẫn không thuận lợi để bào chế dạng phóng thích kéo dài 21

1.3 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ TRỤC LĂN

Bảng 1.2 u, hược điểm của hươ g há xát hạt khô

- Trá h được tác động của nhiệt và ẩm

lê độ ổ định của dược chất, do đó có

thể dù g để tạo hạt cho các dược chất

kém bền với hai yếu t này, ví dụ hư

các khá g si h, vitami , as iri , …

- ử dụ g được tro g trườ g hợ h m

lượ g dược chất cao khó á dụ g

- ược chất mu n tạo hạt khô thì cần phải trơ chảy t t và khả ă g chịu nén

t t, hoặc cầ tá dược độ trơ chảy t t với tỉ lệ tươ g đ i lớn

- Dễ xảy ra hiệ tượng tách lớ , dược chất khó được phân ph i đều

hươ g há dậ trực tiế

- Tiết kiệm được diện tích mặt bằng, ít

cô g đoạ hơ ê tiết kiệm thời gian

hơ so với hươ g há xát hạt ướt

- Chất lượng hạt (hình thức, độ bề cơ học) kém hơ hươ g há tạo hạt ướt

- Tính ổ định trong quy trình sản xuất

cũ g kém hơ tạo hạt ướt

- Dễ phát bụi trong quá trình tạo hạt

- Hiệu suất tạo hạt không cao

hươ g há xát hạt khô được thực hiện qua các bước:

- Nghiền và trộn bột kép

- Dập hỗn hợp bột khô thành viên thô trên máy dập viên tâm sai hoặc ép qua trục

- Đập vỡ viên thô hoặc nghiền và sửa qua cỡ rây thích hợp.22

Có 2 cách tạo hạt khô thường sử dụng là dập viên tạm thời và ép tạo bánh thu c

1.3.1.1 Phương pháp dập viên tạm thời

Hỗn hợ dược chất v tá dược được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1,5 –

2 cm) để quá trình nạp bột vào c i được thuận lợi hơ , bằng máy dập viên tâm sai

có lực nén lớ au đó há vỡ viê to để tạo hạt Rây chọn lấy hạt có kích thước quy định Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục đưa dập viê to để tạo hạt lại

hư vậy, hiệu suất tạo hạt không cao và việc dập viên to có thể phải lặ đi lặp lại nhiều lần Viên to tạo thành bị ả h hưởng bởi các yếu t hư: đặc tính nguyên liệu,

tỉ trọng và phân b kích thước hạt, đặc tính máy dập viên (loại máy, công suất, đường kính c i, t c độ dập, áp lực dậ ,…) Đ i với bột có độ chảy kém, lượng bột chảy vào c i khô g đồ g đều sẽ dẫ đến lực é tác động lên mỗi viên là khác hau, do đó th h hẩm c m tạo th h cũ g sẽ có chất lượ g khô g đồng nhất và khó kiểm soát quá trình.23 Bên cạ h đó, máy móc cầ bảo trì thườ g xuyê do hao

mò lớ , kiểm soát quy trì h kém, khó â g cấ cỡ lô, ă g suất thấ , dễ bay bụi gây hiễm chéo, hải sử dụ g hiều ă g lượ g v t hiều thời gia o đó hươ g há y thường chỉ sử dụng trong quy mô phòng thí nghiệm.24

1.3.1.2 Phương pháp ép để tạo bánh thuốc

Hỗn hợp dược chất v tá dược được các trục vít é sơ bộ v đẩy vào vị trí cán, hai trục lă hì h trò sẽ quay gược chiều nhau, tạo ra một lực nén và biến kh i bột thành các dải, thanh bột (gi ng nguyên lý tạo ra viê é ) được gọi là bánh thu c (ribbon) Các bánh thu c sau đó sẽ được chuyển qua máy nghiền và rây Những hạt

có kích thước phù hợp sẽ qua được rây, từ đó thu được c m có kích thước phù hợp

hươ g pháp này khắc phục được nhữ g hược điểm của hươ g há dập viên tạm thời, có khả ă g xử lý một lượ g lớ vật liệu tro g một thời gia gắ , các

cô g đoạ được tích hợ ê dễ kiểm soát quá trì h hơ o đó, hươ g há y ngày c g được sử dụng rộng rãi

Tuy nhiên, vấ đề lớn nhất của hươ g há y l hải xác đị h được điều kiện vận hành t i ưu về lực nén, t c độ tiếp liệu, t c độ quay của trục lă … cho mỗi công thức bột nhất đị h để quá trình nén ép diễn ra thành công và thu được c m có đặc tính mong mu n.24

1.3.2 Xát hạt khô bằng máy nén trục lă

1.3.2.1 Tổng quan về máy nén trục lăn

Nén trong máy nén trục lă l một quá trình liên tục

Nguyên tắc hoạt độ g khá đơ giản: bột được nạp bằng trọng lực hoặc bằng vít thông qua hai co lă quay gược chiều Ma sát giữa vật liệu và bề mặt co lă đưa bột về phía không gian hẹp giữa các co lă (khe hở), ơi bột chịu áp suất lớn dẫn đến sự hình thành kh i Nếu các cuộn nhẵn hoặc có rãnh, vật liệu sẽ được nén chặt thành các ribbon d y đặc, trong khi các cuộn dạng túi sẽ tạo thành các viên nén.25

Hình 1.4 Cuộn dạng túi và cuộn có rãnh 25 Máy nén trục lă về cơ bả bao gồm hệ th g tiế liệu, các đơ vị trục lă , máy tạo hạt hoặc máy ghiề

Hình 1.5 Cấu tạo của máy nén trục lă (1) cuộn, (2) kh i ổ trục, (3) trục cuộn, (4) hệ th ng thủy lực hỗ trợ, (5) bộ nạp trục vít, (6) máy trộn cánh khuấy, (7) phễu nạp liệu , (8) tấm má (a) Bộ chuyể đổi á điện, (b) bộ

chuyể đổi dịch chuyển.25

a/ H th ng tiếp li u

Hệ th ng tiếp liệu là chìa khóa cho một quá trì h đầm nén t t Nó phải đạt được dòng vật liệu đồ g đều và liên tục để lấ đầy các khe giữa các co lă một cách chí h xác v đầy đủ, để các vật liệu é được hì h th h đồng nhất

Hai loại hệ th ng tiếp liệu khác hau được sử dụng tùy thuộc v o đặc tính dòng chảy, mật độ của bột để sản xuất các loại bột é có đủ chất lượng: hệ th ng tiếp liệu bằng trọng lực và hệ th ng tiếp liệu bằng lực (trục vít đơ hoặc trục vít kép).26

Hình 1.6 Hệ th ng tiếp liệu a) trọng lực, b) vít đơ v c) vít ké 27

Hệ th ng tiếp liệu bằng trọng lực thườ g được sử dụng khi hỗn hợp bột trơ chảy

t t, tỷ trọng cao hay trong quy mô phòng thí nghiệm

Hệ th ng tiếp liệu bằng lực được sử dụng khi hỗn hợp bột chảy kém hay quá mịn Bên cạ h đó hệ th g các vít cò giú đuổi không khí bị mắc kẹt trong kh i bột- yếu t chính hạn chế thô g lượng sản xuất đầm nén và chất lượ g đầm nén, giúp cải thiện chất lượ g ribbo thu được

Đ i với hệ th ng tiếp liệu bằng lực (trục vít) có ba loại bộ nạp với hướng tiếp liệu khác nhau:

Bộ tiếp liệu trục vít dọc: l m tă g độ nén của hỗn hợp bột khi đa g tro g hễu tiếp liệu, tuy nhiên lại làm cho sự phân ph i của hỗn hợp bột khô g đồ g đều Vít cấ liệu có thể thẳ g hoặc có dạ g bú mă g ạ g bú mă g hù hợ hơ với hỗ hợ bột hẹ, mị , hiều khô g khí hờ loại bỏ khô g khí hiệu quả hơ vít thẳ g

Bộ tiếp liệu trục vít ghiê g: tậ dụ g được trọ g lực của kh i bột v ít rò rỉ bột

hơ bộ ạ trục đứng, có thể sử dụng với hỗn hợp bột với các đặc tính kết cấu và dòng chảy khác hau Tuy hiê , ó khô g cho hé é trước bột cũ g hư khử khí

Bộ tiếp liệu trục vít ngang: có khả ă g trộn bột t t, phù hợp với hỗn hợp bột nhẹ,

và cho phép phân ph i bột đều trên các trục lă , tuy hiê hược điểm là rò rỉ bột trong quá trình nén

Hình 1.7 ướ g trục vít (a) ộ ạ trục đứ g, vít thẳ g (b) ộ ạ trục ghiê g (c) ộ ạ trục đứ g, vít bú

mă g (d) ộ ạ trục ga g 28

b/ Trục ă

Bộ trục lă bao gồm hai co lă có đường kính bằ g hau quay gược chiều nhau

Co lă tác động lực lên kh i bột, kh i bột đi qua khe hở giữa hai co lă được nén chặt và chuyển thành dạng ribbon

Có hai loại là máy trục lă b trí khe hở c định và máy trục lă b trí khe hở thay đồi Đ i với hệ th g trục lă c đị h, các ribbo có cù g độ d y hư g độ x có thể khác hau, do ả h hưở g bởi việc tiế liệu khô g đều l m thay đổi á lực é giữa hai trục lă Tro g hệ th g trục lă có thể thay đổi khe hở giữa hai trục, ở một

á lực é hất đị h, khi việc tiế liệu khô g đều l m thay đổi mật độ bột ạ v o sẽ

dẫ tới sự thay đổi kích thước khe hở, l m cho độ d y của các ribbo khô g đồ g hất hư g độ x bị ả h hưở g khô g đá g kể hờ duy trì được lực é khô g đổi.24

Trục lă được thiết kế trê máy theo ba hướng: trục lă hướ g ga g, trục lă hướ g dọc v trục lă hướ g xiê

Hình 1.8 ướ g trục lă ( ) Trục lă hướ g ga g ( ) Trục lă hướ g dọc (C) Trục lă hướ g xiê 29

Bề mặt trục lă cũ g ả h hưở g đến tính chất của ribbon tạo th h ề mặt trục lă

có thể hẵ , gợ só g hoặc có đườ g rã h Trục lă bề mặt hẵ có thể l m giảm

sự dí h trục do đó có thể giảm ồ g độ tá dược trơ tro g cô g thức gược lại, trục lă bề mặt gợ só g hoặc có đườ g rã h có thể gặ hải hiệ tượ g dí h trục

hư g có lợi tro g trườ g hợ cần lực é lớ hơ so với khi sử dụ g trục lă bề mặt

hẵ ề mặt trục lă cũ g rất qua trọ g tro g việc duy trì á lực tác độ g gược

lê dò g bột đa g đi xu g để bột khô g đi qua vù g i ha h hơ so với cuộ

đa g quay

c/ Bộ ph n tạo hạt

au khi thu được Ribbon, tiến hành nghiền và tạo hạt bằ g cách sử dụ g máy tạo hạt dao độ g tro g hệ th g máy nén trục lă hoặc tạo hạt riê g biệt tro g máy ghiề hì h ó , máy ghiề va đậ hay máy ghiề dao độ g Tro g hầu hết các thiết bị RC, bộ hậ tạo hạt có thể được sử dụ g theo hai cách gồm sử dụ g máy tạo hạt thô v máy tạo hạt mị để thu được hạt có kích thước mo g mu hoặc sử

dụ g máy tạo hạt mị Các hạt mị v hạt thô được hâ tách bằ g rây có kích

thước hù hợ Các hạt thô được tái sử dụ g bằ g hệ th g vậ chuyể châ không.24

1.3.2.2 Xát hạt khô bằng máy nén trục lăn

Quá trình tạo hạt khô dựa vào sự hình thành liên kết giữa các tiểu phân nguyên liệu

Sự hình thành liên kết được đặc trư g tro g các giai đoạ khác hau, thường xảy ra theo thứ tự sau: sự sắp xếp lại của các tiểu phân vật liệu, biến dạng, phân mảnh, liên kết hạt

Xát hạt khô bằng máy nén trục lă bao gồm các bước:

- Hỗn hợ dược chất, tá dược độ , tá dược trơ bó g… dưới tác dụ g của trọ g lực hoặc bằ g vít cấ liệu sẽ được đẩy qua vù g cấ liệu Tại đây xảy ra hầu hết sự sắ

xế lại các tiểu hâ vật liệu, khô g khí thoát ra go i thô g qua hữ g khoả g

tr g giữa các tiểu hâ l m cho khoả g cách giữa cách tiểu hâ vật liệu g y

- Ribbo tạo th h được ghiề v rây đế kích thước thích hợ thu được c m sử

dụ g cho dậ viê hoặc đó g a g Quá trì h ghiề rây có thể được tích hợ liê tục tro g cù g hệ th g RC hoặc sử dụ g máy ghiề rây chuyê dụ g ếu RC khô g có bộ hậ y

Trong quá trình nén ép diễ ra các cơ chế khác nhau và có thể chia thành 3 vùng:

- Khu vực trượt: áp lực thấp và sự gia tă g mật độ của kh i bột chỉ đơ thuần do sự tái sắp xếp các tiểu phân, ở giai đoạn này, t c độ di chuyển của kh i bột chậm hơ

t c độ quay của trục nén

- Khu vực “ i ”: kh i bột di chuyể đến vùng mà t c độ di chuyển của kh i bột bằng với t c độ của trục nén, khoảng cách giữa 2 trục nén bắt đầu giảm dầ đến mức t i thiểu, do đó lực é tác động lên kh i bột tă g l m các tiểu phân tiếp tục tái sắp xế đồng thời biến dạng dẻo hoặc nứt gãy và hình thành liên kết giữa các tiểu phân

- Khu vực giải nén: khoảng cách giữa hai trục é tă g trở lại, ribbo được hình thành từ kh i bột v rơi xu ng bộ phận nghiền hoặc bộ phậ thu ribbo bê dưới.30Các yêu cầu để thực hiện một quá trình nén ép qua trục diễn ra thành công gồm:

- Cung cấp một lượng bột đủ cho vù g “ i ”

- ượng bột đi v o vù g “ i ” hải được tải đầy đủ qua khu vực có khoảng cách giữa hai trục nén nhỏ nhất

- Lực nén phải được phân b đồ g đều tại vù g “ i ”

- Quá trình khử khí chân không phải được thực hiệ đầy đủ và hiệu quả trước vùng

“ i ”.31

1.3.3 Các thông s kĩ t uật trong xát hạt khô bằng máy nén trục lă

Các thông s kĩ thuật trong quá trình tạo hạt bằng máy nén trục lă rất quan trọng

đ i với tính chất của ribbon, khả ă g chảy của hạt và tính nhất quán của hỗn hợp tạo thành Lực nén, t c độ trục lă v t c độ cấp liệu là các thông s quan trọng cần được t i ưu hóa để nâng cao chất lượng sản phẩm.32

1.3.3.1 Lực nén

ưới tác động của lực nén, các tiểu phân sẽ tái sắp xếp, biến dạng hoặc nứt gãy và hình thành liên kết để tạo thành các ribbon Khi lực é c g tă g thì các tiểu phân bột c g được liên kết chặt chẽ hơ , tuy hiê lực nén quá cao lại có thể làm mất khả ă g chịu nén của c m tạo thành từ quá trình này, cụ thể các viên nén dậ được

từ những hạt c m y có độ cứng thấ v độ mài mòn cao Hiệ tượ g y đặc biệt nổi bật đ i với các vật liệu biến dạng dẻo trong khi các vật liệu biến dạ g đứt gãy ít gặp hiệ tượ g y hơ 33

Đ i với đa s các công thức dược phẩm, hỗn hợp bột thường bao gồm cả vật liệu biến dạng dẻo và vật liệu biến dạ g đứt gãy Vì vậy, cần phải xác định và t i ưu hóa lực nén áp dụng trong từ g trường hợp cụ thể để có thể thu được sản phẩm có tính chất mong mu n

1.3.3.2 Tốc độ trục vít tiếp liệu

T c độ trục vít là một thông s quá trình nguy hiểm trong quá trình tạo hạt co lă Lực tạo ra bởi c tiếp liệu không chỉ giú đẩy kh i bột xu ng khu vực “ i ” m cò hoạt độ g hư một trạm tiền nén góp phầ l m gia tă g mật độ của kh i bột

T c độ trục vít t i ưu hụ thuộc v o độ trơ chảy của hỗn hợp bột, điều kiện khử khí, t c độ co lă v khoả g cách co lă hi t c độ vít quá thấp, hỗn hợp bột được cung cấ đế “vù g i ” khô g đủ dẫ đế hì h th h các ribbo có độ bền kém gược lại khi t c độ trục vít quá cao khiến kh i bột tại “vù g i ” có mật độ quá cao và có thể gây ra sự nóng chảy hoặc đó g cục của bột trê đường tiếp liệu,

l m giá đoạn quá trình sản xuất Vì thế cầ xác định một khoảng giá trị t i ưu của

t c độ trục vít đ i với các công thức có thành phần khác nhau.29

1.3.3.3 Tốc độ trục lăn

T c độ trục lă tỷ lệ nghịch với thời gian tạo hạt ả h hưở g đến chất lượng ribbon

T c độ trục lă mo g mu n cầ được t i ưu để th ng nhất với t c độ trục vít nạp và khả ă g trơ chảy của hỗn hợp bột.29

T c độ trục lă ả h hưở g đến thời gian kh i bột chịu tác dụng của lực nén Việc lựa chọn t c độ quay thích hợp của trục lă hụ thuộc v o độ chảy, khả ă g biến dạng dẻo và biến dạ g đ hồi của bột

Các vật liệu biến dạng dẻo là những chất nhạy cảm với thời gian chịu tác động của lực nén, khi trục lă quay ở t c độ thấ có xu hướng tạo ra các hạt có lưu tí h t t

hơ v độ mài mòn thấ hơ Tuy hiê , thời gia tác động quá dài có thể làm vật liệu mất khả ă g chịu nén dẫ đế độ cứng thấp và dễ bị bể vỡ hơ Trục nén t c

độ cao và c cấp liệu ở t c độ thấp giúp làm giảm sự ả h hưởng của thời gian tác

độ g đến khả ă g chịu nén của vật liệu biến dạng dẻo.34

Với các vật liệu chịu biến dạ g đ hồi, tác động của lực nén tỉ lệ với thời gian kh i bột nằm trong khu vực “ i ” vì các vật liệu này sẽ phục hồi đ hồi khi thoát ra khỏi khu vực nén.34

Với vật liệu biến dạ g đứt gãy, tác động của lực é dườ g hư khô g phụ thuộc vào thời gian, do sự phân mảnh vật liệu thường diễn ra nhanh chóng và việc lực nén tác động lên kh i bột ở khoảng thời gian dài ít có ả h hưở g đế độ bền của ribbon.34

1.3.3.4 Sự tương tác giữa tốc độ trục vít tiếp liệu và tốc độ trục lăn

T c độ trục vít tiếp liệu và t c độ trục lă l hai thô g s có sự tươ g tác lẫn nhau,

ả h hưở g đến chất lượng của ribbon tạo th h, do đó ả h hưở g đến tính chất của

c m và viên thành phẩm

Khi t c độ trục vít tiếp liệu thấp, t c độ trục lă cao dẫ đến hiệ tượ g khô g đủ lượng bột cho quá trình nén, dẫ đế ribbo thu được mỏng, yếu, hiệu quả tạo hạt khô g cao gược lại, khi t c độ trục vít tiếp liệu cao, t c độ trục lă thấp khiến lượng bột được cung cấp quá nhiều vào vùng nip, dẫ đến hiệ tượng quá tải nên ribbo thu được quá cứng Do vậy, tỉ s giữa t c độ trục vít tiếp liệu và t c độ con

lă rất quan trọng, và việc lựa chọn tỉ s này phụ thuộc vào tính chất của hỗn hợp bột.35

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU

Anil Patel và cộng sự (2012) đã tiến hành nghiên cứu, phát triển công thức điều chế

viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor bằ g hươ g há xát hạt khô Nghiên cứu

này sử dụng HPMC E15 và HPMC K100M là hai loại olymer ưa ước để tạo khung matrix actose được sử dụ g l m tá dược độn, Talc và magnesi stearat được sử dụ g l m tá dược trơ bó g ết quả cho thấy viên nén tạo th h đạt chỉ tiêu độ cứ g, độ rã v độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn USP.36

Busayo Olaleye và cộng sự (2020) đã ghiê cứu ả h hưởng của t c độ vít tiếp liệu

đế độ x p của ribbon trong quá trình tạo hạt trục lă Tác giả đã chỉ ra rằng rằng khi t c độ vít tiếp liệu càng thấp, có thể tạo ra một lực é cao v độ x p của ribbon càng thấp Tuy hiê điều này còn tùy thuộc vào t c độ trục lă 37

Tác động của t c độ tiếp liệu và t c độ trục lă tro g quá trì h tạo hạt khô trục lă

cũ g đã được nghiên cứu nhiều Guigon và Simon (2003),25 Milad Khorasani và

cộng sự (2015), 38 Shuo-Huan Hsu và cộng sự (2010), 39 đã chỉ ra tác động của t c đột trục lă đến độ x p của ribbon và quan sát thấy rằ g các ribbo có độ x p thấp được tạo ra ở t c độ trục lă chậm uigo v imo (2003) đã chỉ ra rằng ở t c độ trục lă thấp, các ribbon bị nén quá chặt được tạo ra, v gược lại, không có ribbon

o được tạo ra ở t c độ trục lă quá cao.25

leša ular Vovko và cộng sự (2022) nghiên cứu ả h hưởng của các yếu t công

thức và thông s quy trình tạo hạt khô trục lă trê viê Carvedilol giải phóng kéo dài dạng khung matrix Nghiên cứu đã kết luận rằng các thông s quy trì h, đặc biệt

là t c độ trục lă có ả h hưởng lớ đến sự giải phóng Carvedilol Điều y được giải thích là các thông s quy trình có ả h hưở g đế kích thước v độ x p của hạt,

do đó ả h hưở g đến sự hút ước và khuếch tán hoạt chất ra khỏi khung.42

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên vật liệu, dung môi, hóa chất

Bảng 2.3 Nguyên liệu, hóa chất, dung môi dùng cho bào chế STT Nguyên liệu, hóa chất Tiêu chuẩn Nguồn g c, xuất xứ

9 Cl đậm đặc Tinh khiết hóa học Trung Qu c

2.1.2 Trang thiết bị

Bảng 2.4 Máy móc, thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên thiết bị S hiệu ước sản xuất

11 Máy đo qua g hổ UV SHIMADZU UV-1601 PC Nhật Bản

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Xác đị ươ g á đ ều chế phù hợp cho viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg

Tiế h h điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằ g 3 hươ g pháp: xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng o sá h ưu, hược điểm của các hươ g há Từ đó xác đị h hươ g há điều chế phù hợp cho viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg

2.2.1.1 Điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằng phương pháp xát hạt ướt

Bảng 2.5 Thành phần và vai trò trong công thức điều chế bằ g hươ g há xát hạt ướt

Quy trình bào chế được tóm tắt gồm các bước sau:

1 Cân các thành phần theo công thức

2 Rây cefaclor, mannitol, HPMC E15 và HPMC K100M qua rây 0,3 mm

3 Trộ đều cefaclor, mannitol và HPMC trong c i

4 Thêm dung dịch HPC trong cồ 96% được pha với h m lượng trong công thức vừa đủ làm ẩm kh i bột Vừa thêm chậm vừa trộ để tá dược dính phân ph i đều

5 Xát hạt ướt qua lưới 1,2 mm

6 Sấy ở nhiệt độ 50 ˚C tro g 2 giờ trong tủ sấy đế khi độ ẩm c m đạt 1 - 2%

7 Sửa c m khô qua rây 0,8 mm

8 Thêm tá dược trơ bó g (đã rây qua rây 0,2 mm) vào c m khô đã sửa hạt

Trộ đều trong túi nilong trong 5 phút

9 Tiến hành khảo sát các tính chất của c m

10 Dập viên với bộ chày c i ca let Độ cứng viên 80 – 100 N

Hình 2.9 ưu đồ quy trì h điều chế bằ g hươ g háp xát hạt ướt

2.2.1.2 Điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằng phương pháp xát hạt khô trục lăn

Bảng 2.6 Thành phần và vai trò trong công thức điều chế bằ g hươ g há xát hạt khô

Quy trình bào chế được tóm tắt gồm các bước sau:

1 Cân các thành phần theo công thức

2 Rây cefaclor, mannitol, HPC EXF, HPMC K15M và HPMC K100LV qua rây 0,5

mm

3 Trộ đều cefaclor, mannitol, HPC EXF và HPMC K15M, HPMC K100LV và một nửa Magnesi stearat

4 Cho hỗn hợp bột đã trộ đều vào máy nén trục lă tạo ribbon

5 Nghiền ribbon thành hạt và sửa hạt qua rây bằng máy xát hạt đu đưa

6 Thêm tá dược trơ bó g cò lại (đã rây qua rây 0,5 mm) v o hạt đã sửa Trộ đều trong 5 phút

7 Tiến hành khảo sát các tính chất của hạt

10 Dập viên với bộ chày c i ca let Độ cứng viên 80 – 100 N

Hình 2.10 ưu đồ quy trình điều chế bằ g hươ g há xát hạt khô trục lă

2.2.1.3 Điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằng phương pháp dập thẳng

Công thức điều chế viên giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 375 mg bằ g hươ g pháp dập thẳ g tươ g tự hư hươ g há xát hạt khô (bảng 2.6)

Quy trình bào chế được tóm tắt gồm các bước sau:

1 Cân các thành phần theo công thức

2 Rây cefaclor, mannitol, HPC EXF, HPMC K15M và HPMC K100LV, magnesi stearat, aerosil qua rây 0,5 mm

3 Trộ đều các thành phần trong 8 phút

4 Tiến hành khảo sát các tính chất của hỗn hợp bột hoàn tất

5 Dập viên với bộ chày c i ca let Độ cứng viên 80 – 100 N

2.2.1.4 Phương pháp đánh giá cốm hoàn tất

C m hoàn tất được đá h giá các chỉ tiêu về R thô, R gõ, Carr’s dex, tỉ s Hausner

Tiến hành: cân khoảng 40 g c m cho vào g đo g 100 ml, để g đo g cách mặt bàn 3 cm thả nhẹ cho rơi tự do 3 lầ , đọc thể tích V1 Đưa g đo g lê máy đo tỷ trọng hạt, tiến hành gõ trên máy với tần suất 250 lầ / hút Điểm dừng của thử nghiệm được xác định là khi thể tích khô g thay đổi, đọc thể tích V2

R thô được xác định bằng công thức:

m: kh i lượng cân mẫu thử (g)

V1: thể tích kh i của mẫu thử sau khi gõ nhẹ 3 lần (ml)

V2: thể tích gõ của mẫu thử sau khi gõ bằng máy trong 2 phút (ml)

Db: KLR thô của mẫu thử

Dt: KLR gõ của mẫu thử

Tham s 1: kh i lượng riêng của ước (g/ml)

Dựa vào kết quả Carr’s dex v tỉ s aus er, độ trơ chảy của c m có thể được

đá h giá v hâ loại hư trì h b y ở Bảng 2.7