trần trọng bằng nghiên cứu bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa hệ tiểu phân nano fenofibrat

Bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp đùn – tạo cầu ...17... Sơ đồ bào chế chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano fenofibrat bằng phương p

TỔNG QUAN

Tổng quan về fenofibrat

Hình 1 1 Công thức cấu tạo của fenofibrat

Công thức phân tử: C20H21ClO4

Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol

Tên khoa học:1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [2]

Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng Độ tan: Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96 %

Thân dầu, hệ số phân bố dầu/nước logP = 5,24 [29]

1.1.3 Đặc điểm dược động học

Fenofibrat hấp thu được trên toàn bộ đường tiêu hóa: 69% ở dạ dày, 73% ở đoạn ruột non gần, 66% ở đoạn ruột non xa, 22% ở đại tràng bất kể tình trạng dinh dưỡng của đường tiêu hóa [26] Sau khi hấp thu, thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải trong huyết tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FENO hàng ngày Acid fenofibric đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70 % trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó Các sản phẩm chuyển hóa được đào thải trong vòng 6 ngày [6]

1.1.4 Dược lý và cơ chế tác dụng

Fenofibrat là một dẫn chất của acid fibric có tác dụng hạ lipid huyết Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây xơ vữa, làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương Fenofibrat được dùng để điều trị tăng lipoprotein huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [6]

1.1.5 Độc tính và tác dụng không mong muốn Độc tính: Dùng FENO liều cao kéo dài làm tăng nhanh chóng creatinin huyết thanh làm mức lọc cầu thận ước tính giảm [27], gây độc tính trên cơ [30]

Tác dụng không mong muốn: Tác dụng phụ có tần suất tương đối thấp thường biểu hiện dưới dạng tác dụng trên đường tiêu hóa, các bệnh về cơ, tiêu cơ vân ở người, các vấn đề về da và đổ mồ hôi hoặc chóng mặt [30],[33]

1.1.6 Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng

Chỉ định: Điều trị tăng lipid huyết thể hỗn hợp khi không dung nạp hoặc chống chỉ định với statin; điều trị tăng triglyceride huyết nặng; phối hợp với statin để điều trị tăng lipid hỗn hợp

Chống chỉ định: Quá mẫn với fenofibrat; Suy gan (bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và chức năng gan thường dai dẳng không rõ nguyên nhân); Suy thận nặng do độc tính trên thận của FENO làm giảm mức lọc cầu thận; Tiền sử bệnh túi mật; Viêm tụy cấp hoặc mạn trừ trường hợp viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng; Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc Ketoprofen

Liều lượng và cách dùng: Người lớn: 300 mg/ngày Liều ban đầu thường là 200 mg một ngày (uống một lần hoặc chia làm 2 lần) Trẻ em trên 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của việc tăng lipid máu ở trẻ [6]

1.1.7 Một số nghiên cứu tăng độ tan – tăng sinh khả dụng của fenofibrat

Năm 2010, Zhang L và cộng sự công bố kết quả nghiên cứu bào chế vi hạt và siêu vi hạt FENO bằng phương pháp nghiền ướt với các polyme thân nước với mục đích làm tăng SKD của thuốc Viên nén được bào chế từ vi hạt tạo ra giải phóng dược chất hoàn toàn sau 30 phút, tương đương viên Lipanthyl Supra 160 mg Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên chó cho thấy thuốc nghiên cứu có sinh khả dụng cao hơn viên Lipanthyl Supra 160 mg 1,3 lần và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương ngắn hơn (2,63 giờ so với 3,75 giờ ở viên đối chứng) [42]

Patel và cộng sự cũng đã tiến hành bào chế hỗn dịch nano FENO bằng phương pháp siêu âm kết hợp với nghiền ướt Đầu tiên, hỗn dịch chứa FENO, HPMC và NaLS được đồng nhất bằng máy siêu âm đầu dò sau đó được kéo vào máy nghiền để tạo hỗn dịch nano Kết quả thu được KTTP nhỏ (< 500 nm), phân bố kích thước đều (PDI < 0,3) và hỗn dịch nano để ổn định được trong 15 ngày [31]

Năm 2021, Doãn Thị Hồng Nhung đã bào chế thành công nano FENO bằng phương pháp nghiền bi, sau đó rắn hóa bằng phương pháp phun sấy tạo hạt tầng sôi quy mô 1000 viên/lô Kết quả cho thấy cốm FENO có KTTP trung bình là 333,5 ± 5,9nm; PDI là 0,155 ± 0,016; HLDC sau ly tâm 1000rpm/10 phút đạt 55,6% Viên nén bào chế đạt tương đương độ hòa tan so với viên chứng Lipanthyl 145mg (giá trị f2 > 60%).

Tổng quan về dạng bào chế pellet

Khái niệm: Pellet được xem là những “hạt thuốc” dạng hình cầu, oval hay hình phỏng cầu, trơn chảy tự do, có đường kính điển hình trong khoảng 0,5 mm đến 2,0 mm, được tạo thành do liên kết của dược chất với các tá dược bằng nhiều kỹ thuật bào chế khác nhau [9],[18]

Có nhiều cách phân loại pellet [9]:

Dựa trên kích thước của pellet: Pellet (có đường kính điển hình trong khoảng 0,5-2,0 mm) và micropellet (có đường kính điển hình trong khoảng 100-600 micromet)

Dựa trên mô hình giải phóng dược chất từ pellet: Pellet giải phóng ngay (immediate release), pellet giải phóng muộn (delayed realease), pellet giải phóng kéo dài (sustained release) dạng cốt giải phóng kéo dài hoặc bao màng kéo dài giải phóng hoặc dạng cốt kết hợp với bao màng kéo dài giải phóng và pellet giải phóng có kiểm soát (controlled release)

Dựa theo cấu trúc của pellet: Pellet không bao, pellet được bao màng chức năng (bao bảo vệ, bao che dấu mùi/vị, bao tan trong ruột, bao giải phóng tại đại tràng, bao kéo dài giải phóng), pellet rắn – lỏng

Dựa theo kỹ thuật bào chế pellet: Pellet đùn – tạo cầu, pellet đùn nóng chảy, pellet bồi dần, pellet phun sấy, pellet phun đông tụ, pellet đông lạnh và pellet đông khô

Dựa theo mục đích sử dụng: Pellet để đóng nang, pellet để dập viên, pellet để đóng túi/ gói nhỏ pha hỗn dịch

Trong bào chế thuốc, pellet có nhiều ưu điểm [9],[11]:

- Về hình thức, pellet làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm thuốc

- Bào chế pellet có thể che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất

- Pellet tạo ra sự linh hoạt lớn trong thiết kế và phát triển các dạng thuốc rắn dùng đường uống:

+ Khi đưa vào nang/ túi tự động thu được sản phẩm thuốc có độ đồng nhất cao về khối lượng

+ Khi cần áp dụng bao màng cho pellet (bao bảo vệ, bao trì hoãn giải phóng hay bao kéo dài giải phóng dược chất) thường dễ thực hiện hơn so với bao màng viên nén

+ Các dược chất không tương hợp hoặc tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp cùng nhau trong một nang thuốc bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất, rồi trộn các pellet đó với nhau trước khi đưa vào nang

+ Công nghệ bào chế pellet có thể giúp thiết kế ra các sản phẩm thuốc có quá trình giải phóng dược chất được thay đổi theo mong muốn trên cơ sở bào chế ra các pellet có khả năng giải phóng dược chất khác nhau

- Xét về mặt sinh dược học bào chế, các dạng thuốc đa đơn vị pellet có nhiều lợi thế góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn cho người bệnh khi dùng thuốc:

+ Pellet phân tán đều trong dạ dày, dược chất được giải phóng khỏi pellet (với giải phóng ngay) không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được kích ứng tại chỗ ở dạ dày của dược chất

+ Pellet có kích thước nhỏ nên dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, rút ngắn được thời gian lưu thuốc tại dạ dày, tránh được hiện tượng dồn liều có thể xảy ra, làm giảm sự dao động nồng độ đỉnh trong huyết tương, hạn chế tác dụng không mong muốn và tăng hiệu quả điều trị

+ Bào chế pellet làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất thực tế không tan/ít tan trong nước bằng cách chuyển dược chất thành dạng phân tán rắn vô định hình

Bên cạnh các ưu điểm như ở trên, pellet cũng có một số nhược điểm [17],[18]:

- Thiết bị phức tạp, quá trình sản xuất pellet kéo dài, nhân lực phải được đào tạo nên giá thành không rẻ

- Đồng đều về khối lượng, hàm lượng trong từng đơn vị sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kích thước, khối lượng pellet, lực hút tĩnh điện và trạng thái bề mặt của pellet

1.2.4.1 Phương pháp đùn – tạo cầu Đùn – tạo cầu là quá trình đùn/ép một khối bột đã được làm ẩm, có độ dẻo thích hợp thành các sợi hình trụ, tiếp theo là quá trình vo/tạo cầu các đoạn hình trụ đó thành các hạt/pellet hình cầu [26]

Phương pháp đùn tạo cầu là kỹ thuật bào chế pellet phổ biến trong sản xuất dược phẩm do dễ dàng tạo thành các pellet có kích thước đồng nhất, phân bố kích thước hẹp, bề mặt nhẵn, trơn chảy tốt, độ bở vụn/mài mòn thấp, chứa hàm lượng dược chất cao [9],[24]

So với các kỹ thuật bào chế pellet khác, kỹ thuật đùn – tạo cầu cho phép bào chế được các pellet có hàm lượng dược chất cao hơn, có thể kết hợp với hai hay nhiều dược chất trong cùng một công thức pellet [9]

Pellet giải phóng kéo dài

1.3.1 Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài

1.3.1.1 Khái niệm và phân loại

Dạng thuốc GPKD là các dạng thuốc được bào chế đã áp dụng các tác động có chủ ý để kéo dài tốc độ giải phóng dược chất so với tốc độ giải phóng dược chất của dạng thuốc giải phóng ngay Dạng thuốc này có đặc trưng là nồng độ dược chất được hấp thu vào tuần hoàn máu tăng lên từ từ sau đó cũng giảm chậm để duy trì nồng độ dược chất có hiệu quả điều trị trong một thời gian dài, đủ để giảm số lần dùng so với dạng giải phóng ngay [1]

Hiện nay theo các tài liệu tham khảo có thể phân loại thuốc TDKD thành các loại sau [1],[7]:

Thuốc giải phóng kéo dài (extended release, retard, sustained release,…)

Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release)

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release)

Thuốc giải phóng kiểm soát (controlled release)

Thuốc tác dụng tại đích (targeted release, site specific release)

1.3.1.2 Ưu – nhược điểm Ưu điểm [7],[16],[26]:

- Duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh – đáy) Do đó giảm tác dụng không muốn của thuốc

- Đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị do giảm số lần dùng thuốc

- Tăng sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn và triệt để hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu

- Giảm tích lũy thuốc ở các bệnh mạn tính, nâng cao hiệu quả kinh tế

- Nguy hiểm nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hoặc dị ứng thuốc do thuốc không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể

- Đòi hỏi kỹ thuật cao, trang thiết bị hiện đại

- Quá trình giải phóng DC trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố, do đó dễ xảy ra những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế phụ thuộc vào cơ thể từng người bệnh

- Chỉ có một số ít DC có thể bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài

1.3.1.3 Khái niệm về pellet giải phóng kéo dài

Pellet giải phóng kéo dài là những “hạt thuốc” dạng hình cầu hoặc gần cầu, trơn chảy tốt, các pellet này được bào chế nhằm mục đích kiểm soát tốc độ giải phóng DC (ngược với tốc độ giải phóng DC của dạng pellet giải phóng nhanh) [18]

Năm 1993, Alkhassas và cộng sự đã bào chế pellet kiểm soát giải phóng kéo dài bằng phương pháp làm nóng chảy - làm mát nhũ tương Pellet chứa 80% DC và 20% cellulose vi tinh thể hoặc các loại polyme khác Loại polyme có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ pellet Việc giải phóng DC được kiểm soát khuếch tán bằng động học giải phóng bậc nhất Tuy nhiên đến một tỷ lệ polyme nhất định, quá trình giải phóng DC được KSGP theo động học bậc 0 [25]

Năm 1996, Chou và cộng sự đã phát triển một dạng công thức pellet hệ cốt bằng cách kết hợp các chất kỵ nước và các dẫn xuất tinh bột Tốc độ giải phóng DC được kiểm soát theo cơ chế khuếch tán qua các kênh của hệ cốt [25]

Phân loại hệ kiểm soát [7],[10]:

Hệ màng bao khuếch tán: Bao nhân DC bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng DC Màng bao hòa tan: Nhân DC được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc Khi bao các phần DC khác nhau bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau, DC sẽ được giải phóng ngắt quãng thành nhiều đợt kế tiếp nhau, do đó sẽ đạt được mục đích kéo dài tác dụng của thuốc

Hệ cốt trơ khuếch tán: DC được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa đóng vai trò là một khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn: Phối hợp DC với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan và ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng DC

1.3.2 Các tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong pellet

1.3.2.1 Tá dược KSGP dùng trong phương pháp đùn tạo cầu

HPMC được biết đến nhiều nhất để phát triển dạng thuốc giải phóng có kiểm soát HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl celulose gồm các nhóm thế methoxy (-OCH3) và hydroxypropyl (-OCH2CH(OH)CH3); bởi vậy loại, tỷ lệ và sự phân bố các nhóm thế sẽ ảnh hưởng tới đặc tính lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và độ dẻo cơ học [36],[39]

HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc xám nhạt, ổn định trong một khoảng rộng (pH 3 – 11), có khả năng chống lại sự phân hủy của enzym, bản chất không ion (dẫn đến việc giải phóng thuốc không phụ thuộc vào pH), chuyển dạng sol – gel khi đun nóng hoặc làm lạnh Điểm hóa gel thường là 50 – 90ºC, phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC HPMC hòa tan trong nước lạnh thành dung dịch keo nhớt; thực tế không tan trong nước nóng, chloroform, ethanol 95% và propanol (< 50%) [16]

Tốc độ GPDC từ cốt HPMC phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: Loại và tỷ lệ polyme, độ tan của dược chất, tỷ lệ polyme - dược chất, kích thước tiểu phân dược chất và polyme [36] Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan 95%), đạt yêu cầu giải phóng nhanh (Q>80% sau 30 phút) [32]

Có sự khác biệt về khả năng giải phóng thuốc ở các thời điểm đầu (5 phút, 10 phút) Tại thời điểm 5 phút và 10 phút, %DC hòa tan của CT 1>CT 2>CT 3 (5 phút: 70,91% > 66,21% > 64,98% và 10 phút: 83,03% > 79,08% > 75,79%) Tuy nhiên sau

20 phút, tất cả các công thức đã giải phóng hoàn toàn

Kết luận: Thể tích dịch nghiền bồi lên nhân trơ có ảnh hưởng không đáng kể đến mục đích bào chế pellet FENO giải phóng nhanh (Q > 80% trong 30 phút)

3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng của quá trình bồi đến HLDC, KTTP sau phân tán lại trong nước và ly tâm của pellet

Tiến hành đánh giá pellet thu được theo phương pháp ở mục 2.3.4.2.a Tiến hành so sánh với kết quả đánh giá dịch nghiền thu được như sau:

Bảng 3 4 HLDC, KTTP sau phân tán và ly tâm của pellet bào chế bằng phương pháp bồi dần

Thông số CT 1 CT 2 CT 3 Dịch nghiền

KTTP sau ly tâm (nm) 326,6 ± 3,9 361,7 ± 2,8 436,6 ± 1,8 271,0 ± 2,8 PDI sau ly tâm 0,378 ± 0,031 0,420 ± 0,011 0,446 ± 0,018 0,228 ± 0,012

HLDC sau phân tán và ly tâm(%) 76,51 ± 0,34 65,40 ± 1,12 63,66 ± 0,76 82,75 ± 0,12 Nhận xét: Sau khi bồi dịch nghiền lên nhân trơ, pellet thu được có HLDC sau phân tán và ly tâm nhỏ hơn so với dịch nghiền đồng thời có KTTP và PDI lớn hơn

Cả 3 công thức đều có KTTP < 500 nm, PDI < 0,5 và HLDC sau phân tán và ly tâm >50% chứng tỏ sau khi được bồi lên nhân trơ các tiểu phân FENO còn giữ được kích thước nano Tuy nhiên CT 1 có KTTP, PDI nhỏ nhất đồng thời HLDC sau phân tán là ly tâm vượt trội hơn 2 công thức còn lại nên chọn CT 1 để tiến hành khảo sát tiếp Kết quả: Chọn pellet bào chế theo CT 1 để tiến hành khảo sát tiếp.

Kết quả khảo sát pellet giải phóng kéo dài bào chế theo hệ màng bao

3.5.1 Kết quả khảo sát màng bao EC

Tiến hành bao pellet GPN sử dụng các công thức dịch bao EC/ethanol, Surelease:

Bảng 3 5 Công thức và bề dày màng bao EC/EtOH và Surelase

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng

Nước tinh khiết 3,62 EtOH 80 o 15 ml

5 ± 0,2 10 ± 0,1 5 ± 0,3 10 ± 0,4 Kết quả thử độ hòa tan được thể hiện ở hình 3.4:

Hình 3 4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 1, CT4.1, CT4.2,

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy màng bao EC/EtOH và màng bao surelase có tác dụng KSGP

Có sự khác biệt giữa màng bao sử dụng dung môi pha dịch bao là nước và ethanol Việc sử dụng dung môi là ethanol KSGP tốt hơn so với dùng dung môi là nước: Ở cùng bề dày màng bao 5%, CT 4.1 (dung môi ethanol 80 o ) cho 3,65 % FENO giải phóng sau 30 phút thấp hơn CT 5.1 (dung môi nước) (18,54% FENO giải phóng sau 30 phút) Sau thời điểm 30 phút, các công thức đều giải phóng DC rất chậm Kết quả thử hòa tan thể hiện khi màng bao càng dày thì tốc độ giải phóng dược chất càng giảm

Kết luận: Lựa chọn dung môi EtOH (CT 4.1 và CT 4.2) để khảo sát tiếp

3.5.2 Khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo PEG 4000 đến màng bao EC/EtOH

Tiến hành khảo sát PEG 4000 = 10% lượng polyme (EC 20): CT 4.1 và CT4.2 PEG 4000 = 20% lượng polyme (EC 20): CT6

Bảng 3 6 Thành phần và bề dày màng bao công thức CT 4, CT 6

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng

% DC hòa tan thời gian (giờ)

CT 4.1CT4.2CT5.1CT5.2CT1

Kết quả thử độ hòa tan được thể hiện ở hình 3.5:

Hình 3 5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT4.1, CT4.2, CT

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy lượng PEG 4000 ảnh hưởng không đáng kể đến giải phóng thuốc: Sau 30 phút CT 4.1, CT 6.1, CT 4.2 và CT 6.2 % DC giải phóng lần lượt là 3,65%; 8,37%; 1,08% và 4,14%; sau đó DC giải phóng rất chậm Vậy việc tăng lượng PEG 4000 trong công thức không cải thiện được %DC giải phóng mà còn làm tăng nguy cơ dính pellet trong quá trình bao

Kết luận: Lựa chọn tỉ lệ PEG 4000 = 10% lượng polyme (CT 4.1 và CT 4.2) để khảo sát tiếp

3.5.3 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E5 đến màng bao EC/EtOH

Khảo sát sơ bộ màng bao EC phối hợp với HPMC E5 với các công thức bảng 3.7:

Bảng 3 7 Thành phần công thức CT 7, CT 8, CT 9 và CT 10

Thành phần CT 7 CT 8 CT 9 CT 10

EtOH 80 o 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml

Bảng 3 8 Đánh giá bề dày màng bao của CT 7, CT 8, CT 9 và CT 10

CT 7.1 CT 7.2 CT 8.1 CT 8.2 CT 9.1 CT 9.2 CT 10.1 CT 10.2

Hình 3 6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet có tỉ lệ EC:HPMC nhác nhau ở độ dày màng bao 5%

Hình 3 7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet có tỉ lệ EC:HPMC nhác nhau ở độ dày màng bao 10%

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy việc thêm HPMC E5 vào CT 4 ảnh hưởng đến khả năng KSGP của pellet Khi tỉ lệ EC 20: HPMC E5 là 1:0,5 thì %DC giải phóng tại các thời điểm tương tự các thời điểm của CT4, không cải thiện được khả năng KSGP

CT7.1 CT8.1 CT 9.1 CT 10.1 CT 4.1 CT 1

Khi tỉ lệ EC 20: HPMC E5 là 1:1 thì khả năng KSGP tốt hơn so với CT 4 và CT 7: Sau thời điểm 30 phút, CT 8.1 giải phóng được 50,80% nhưng sau 2 giờ %DC giải phóng là 88,93%, pellet không KSGP trong 8 giờ Khi tăng bề dày màng bao lên 10%,

CT 8.2 KSGP tốt hơn so với CT 8.1 Sau thời điểm 30 phút, pellet CT 8.2 giải phóng được 42,48% nhỏ hơn 50,80% của CT 8.1 và sau 8 giờ %DC giải phóng của CT 8.2 là 78,31% trong khi ở CT 8.1 sau 2 giờ DC đã giải phóng 88,93% Tuy nhiên CT 8.2 chưa đạt được tốc độ giải phóng mong muốn

Khi tỉ lệ EC 20: HPMC E5 là 1:1,5 và 1:2 thì khả năng kiểm soát giải phóng của pellet tương ứng là CT 9.1, CT 9.2, CT 10.1, CT 10.2 không tốt hơn so với tỉ lệ 1:1 Với tỉ lệ 1:1,5 và 1:2, bề dày màng bao không ảnh hưởng nhiều đến giải phóng thuốc:

% DC giải phóng tại các thời điểm của CT 9.1 và CT 9.2 hay CT 10.1 và CT 10.2 là tương đương nhau (Đồ thị hòa tan của CT 9.1 và CT 9.2 có f2 = 92,64 ; Đồ thị hòa tan của CT 10.1 và CT 10.2 có f2 = 71,78 Tại tỉ lệ 1:2 thì sau 30 phút, pellet đã giải phóng được trên 80% (98,91% ở CT 10.1 và 90,91% ở CT 10.2) giống với đồ thị hòa tan của pellet giải ghóng nhanh ( 97,37% tại thời điểm 30 phút) Vậy việc tăng bề dày màng bao ở tỉ lệ 1:1,5 và tỉ lệ 1:2 không ảnh hưởng đến giải phóng thuốc và việc bao màng

CT 10 không có ý nghĩa kiểm soát giải phóng

Giải thích: Để khắc phục vấn đề chậm giải phóng khi sử dụng CT4, việc tạo kênh giải phóng thuốc là khả quan Ethocel ™ có thể được kết hợp với các polyme hòa tan trong nước như methylcellulose và hypromellose (HPMC) trong công thức màng bao để đảm bảo các đặc tính giải phóng thuốc mong muốn và cải thiện khả dụng sinh học của các thuốc đặc biệt khó hòa tan [14],[38] Trong nghiên cứu này, HPMC E5 đã được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu

Trong môi trường hòa tan, HPMC E5 trương nở tạo hàng rào gel có độ nhớt nhất định kiểm soát giải phóng thuốc khuếch tán ra ngoài, ở một thời điểm nhất định, hàng rào gel này tan chậm dần tạo kênh khuếch tán lớn hơn và DC giải phóng ra dễ dàng [5] Khi tỉ lệ HPMC E5 trong công thức ít ( CT7), số kênh tạo ra ít, màng sơ nước, DC khó khuếch tán được qua màng Khi lượng HPMC E5 trong công thức tăng lên thì số kênh giải phóng thuốc tăng lên, DC khuếch tán qua ra màng bao dễ dàng hơn dẫn đến tốc độ giải phóng DC tăng Đến khi lượng kênh tạo ra đạt đến một số lượng lớn nhất định thì màng bao không còn tác dụng KSGP (CT 9, CT10)

Tại tỉ lệ EC:HPMC E5 là 1:0,5, pellet giải phóng kém trong khi tại tỉ lệ 1:1 pellet giải phóng gần như hoàn toàn sau 4 giờ nên tiến hành giảm lượng HPMC E5 trong CT

8 và tăng lượng HPMC E5 trong CT 7 Tiếp tục khảo sát với các công thức bảng 3.9:

Bảng 3 9 Thành phần công thức CT 11, CT 12, CT 13 và CT 14

Thành phần CT11 CT12 CT13 CT14

EtOH 80 o 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml

Bảng 3 10 Đánh giá bề dày màng bao của CT 11, CT 12, CT 13 và CT 14

CT11.1 CT11.2 CT12.1 CT12.2 CT13.1 CT13.2 CT14.1 CT14.2

Bảng 3 11 Kết quả thử hòa tan của các công thức bảng 3.10

Hình 3 8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet bảng 3.10

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy khi phối hợp HPMC E5 với EC 20 có tác dụng KSGP tốt Bề dày màng bao ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng thuốc khi tỉ lệ

EC 20/ HPMC E5 trong màng bao thay đổi trong khoảng tỉ lệ 1: 0,5 đến 1:1

Khi bề dày màng bao là 5%, CT 13.1 là công thức KSGP tốt nhất: Sau 8 giờ, CT 11.1 và CT 12.1 lần lượt giải phóng được 39,09% và 50,42% thấp hơn rất nhiều so với

CT 13.1 (91,18%) và CT 14.1 (94,74%) Tuy nhiên sau 30 phút đầu % DC giải phóng của CT 14.1 (42,66%) cao hơn nhiều so với CT 13.1 (31,20%) và sau 4 giờ CT 14.1 đã giải phóng trên 80%

Khi bề dày màng bao là 10%, sau thời điểm 8 giờ, %DC giải phóng của CT 11.2,

CT 12.2, CT13.2, CT 14.2 tăng dần lần lượt là 30,81%; 33,05%; 51,80%; 71,52% nhưng vẫn nhỏ hơn rất nhiều so với CT 13.1 (91,18%) và chưa đạt mong muốn ở thời điểm cuối DC giải phóng > 90% nên CT 13.1 KSGP tốt hơn CT 11.2, CT 12.2, CT13.2, CT 14.2

Kết luận: Chọn công thức 13.1 để tiếp tục nghiên cứu

3.5.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo kênh khác đến màng bao EC/EtOH

Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của sorbitol và HPMC E5 ở cùng một tỉ lệ so với

EC 20 có thành phần như bảng 3.12:

Bảng 3 12 Thành phần công thức CT 13.1, CT15

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng (g)

Kết quả thử hòa tan thu được như hình 3.9:

Hình 3 9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 15.1, CT 15.2 và

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy khi thay thế sorbitol cho HPMC E5 ở CT 13.1 thì CT 13.1 KSGP tốt hơn: sau thời điểm 8 giờ, %DC giải phóng của CT 15.1 và

CT 15.2 lần lượt là 62,81% và 48,82% thấp hơn rất nhiều so với CT 13.1 (91,18%) Kết luận: Chọn CT 13.1 để tiếp tục khảo sát

3.5.5 Khảo sát ảnh hưởng HLDC trong pellet nhân đến độ hòa tan của pellet giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế pellet CT 16 và CT 17:

Bảng 3 13 Thành phần công thức CT 16 và CT 17

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng (g) Pellet nhân có HLDC33,22% 15 Pellet nhân có HLDC 36,83% 15

Bảng 3 14 Đánh giá bề dày màng bao EC của CT 17, CT 18 và CT 13.1

Hình 3 10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 16, CT 17 và

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy sau 30 phút đầu, % DC giải phóng của công thức CT 13.1 (31,20%) thấp hơn so với CT 16 (37,07%) và CT 17 (41,16%) Sau

8 giờ %DC giải phóng ở cả 3 công thức giải phóng là tương tự nhau: CT 13.1

(91,18%), CT 16 (91,90%), CT 17 (92,68%) Như vậy CT 13.1 KSGP tốt hơn so với

Kết luận: CT 13.1 là công thức được chọn cho pellet FENO GPKD theo hệ màng bao.

So sánh pellet giải phóng kéo dài bào chế bằng phương pháp đùn – tạo cầu và pellet giải phóng kéo dài theo hệ màng bao

So sánh độ hòa tan của CT 13.1 và CT đùn – tạo cầu thu được kết quả như hình 3.11:

Hình 3 11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 18 và CT 13.1

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy sau 30 phút, % DC giải phóng của CT 13.1 (31,20%) thấp hơn nhiều so với CT 18 (40,09%) trong khi sau 8 giờ, %DC giải phóng của CT 13.1 (91,18%) và CT 18 không chênh lệch nhiều chứng tỏ CT 13.1 KSGP tốt hơn so với CT 18 Pellet chứa fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài bào chế theo hệ màng bao KSGP tốt hơn so với pellet chứa fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu

Kết luận: Chọn CT 13.1 để bào chế pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO.

Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet

3.7.1 Hình ảnh bề mặt nhân trơ suglets, pellet nhân, pellet sau bao EC soi bằng KHV

CT đùn - tạo cầu CT 13.1 a b c

Hình 3 12 Hình ảnh bề mặt nhân trơ suglets (a), pellet nhân (b), pellet bao EC (c) soi bằng KHV

Hình 3 13 Hình ảnh bề mặt cắt ngang của pellet bao EC

Tiến hành quét phổ DSC với mẫu FENO nguyên liệu, hỗn dịch nano nghiền, pellet CT đùn – tạo cầu 2 (FENO đùn - tạo cầu), pellet CT13.1(FENO bao màng KSGP), pellet CT 13.1 khi thử hòa tan 1 giờ, 4 giờ (pellet 1h, pellet 4h)

Kết quả thu được như sau:

Hình 3 14 Phổ DSC của FENO đùn tạo cầu, FENO bao màng KSGP, pellet 1h,

FENO nano FENO NL FENO bao màng KSGP

FENO đùn-tạo cầu Pellet 1h Pellet 4h

Từ kết quả đo DSC thu được nhận thấy ở mẫu FENO nguyên liệu xuất hiện một pic thu nhiệt ở khoảng 79 - 82ºC đặc trưng cho điểm chảy của FENO

Trên đồ thị nhiệt của mẫu FENO nano, FENO bao màng KSGP, FENO đùn tạo - cầu có xuất hiện pic thu nhiệt tương tự nhau khoảng 79-82 o C đặc trưng cho điểm chảy của FENO Chứng tỏ trong các mẫu đều có FENO Đồ thị nhiệt của FENO bao màng KSGP, pellet 1h, pellet 4h có pic thu nhiệt khoảng 79-82 o C đặc trưng cho điểm chảy của FENO chứng tỏ fenofibrat duy trì cùng một trạng thái trong suất quá trình thử hòa tan.

Đề xuất một số chỉ tiêu của pellet giải phóng kéo dài chứa hệ tiểu phân

Dựa trên kết quả thực nghiệm, chúng tôi đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO như sau:

Bảng 3 15 Bảng đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của pellet FENO GPKD

Chỉ tiêu Kết quả thực nghiệm Đề xuất

Hình thức Pellet cầu đều, bề mặt nhẵn mịn

Pellet cầu đều, bề mặt nhẵn mịn

Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) 0,77 ± 0,02 0,7 – 0,8

KTTP dịch nghiền trước ly tâm (nm) 281,2 ± 3,2 < 500 nm

PDI dịch nghiền trước ly tâm 0,226 ± 0,020 < 0,5

Hàm lượng DC trong pellet

%DC giải phóng của pellet GPKD

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Qua quá trình nghiên cứu pellet FENO giải phóng kéo dài, khóa luận đã đạt được mục tiêu đề ra xây dựng được công thức bào chế pellet FENO giải phóng kéo dài 8 giờ

Công thức cho 15 g pellet FENO GPKD bao gồm:

Bảng 4 1 Bảng công thức bào chế pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO

Natri docusat 0,2 g Nước tinh khiết 20 ml

Pellet GPN Pellet nhân GPN 15 g

Vì thời gian nghiên cứu có hạn, chúng tôi mới đánh giá một số chỉ tiêu cơ bản về công thức và quy trình bào chế pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO Để nghiên cứu có thể mang lại nhiều lợi ích trong thực tiễn, tôi xin đề xuất:

- Thử giải phóng in vivo pellet FENO GPKD thu được (CT 13.1) trên mô hình động vật

- Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện, tối ưu hóa công thức pellet FENO GPKD, nâng cấp quy mô sản xuất

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt

1 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2007), Bào chế và sinh dược học

2 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản y học, pp 412-413

3 GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano và ứng dụng trong sản xuất thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp

4 Lê Thị Giang (2022), Nghiên cứu hấp phụ nano tinh thể Fenofibrat lên chất mang rắn và ứng dụng vào bào chế viên nén, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp

5 Nguyễn Thị Thanh Duyên (2009), Pellet và ứng dụng pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài, Chuyên đề chuyên sâu 2 của nghiên cứu sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp

6 Nhà xuất bản Y học (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Bộ Y tế, pp 652-653

7 Nhà xuất bản Y học (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, pp 130-158

8 NXB Y học (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Bộ Y tế, pp 41-158

9 PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa (2022), Kỹ thuật bào chế pellet, Bộ môn bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp

10 Trần Phương Hà (2023), Bước đầu nghiên cứu pellet fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp

11 Ahir Amita, Mali Sachin, Hajare Ashok, et al (2015), "Pelletization Technology: Methods and Applications-A Review", Research Journal of Pharmacy and Technology,

12 Aulton M., Cole G., Hogan J (1995), Pharmaceutical Coating Technology, Taylor

13 Chen T., Li J., Chen T., et al (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", J Control Release, 262, pp 222-231

14 Colorcon (2019), "Ethocel", Retrieved, from https://www.pharma.dupont.com/pharmaceutical-products/ethocel.html

15 Colorcon (2019), "Surelease", Retrieved, from https://www.colorcon.com/products-formulation/all-products/film-coatings/sustained- release/surelease

16 Crowley Clive G Wilson Patrick J (2011), Controlled release in oral drug delivery, pp

17 D Nagasamy Venkatesh, Shrestha Ayush, Shrestha Niroj, et al (2012),

"Pelletization by Extrusion-Spheronization: A detailed review", 3, pp 10-23

18 Devanna Nayakanti (2013), "A review of Pellets and pelletization process - A multiparticulate drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 4, pp 2145-2158

19 Felton Linda A (2013), Encyclopedia of Pharmaceutical Science and Technology, Six Volume Set

20 Gadade Dipak, Jagdale Nitin, Puranik Prashant, et al (2010), "FORMULATION DEVELOPMENT AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE PELLETS OF VERAPAMIL HCl", 1, pp 1-7

21 Guay D R (1999), "Micronized fenofibrate: a new fibric acid hypolipidemic agent", Ann Pharmacother, 33(10), pp 1083-103

22 Irfan Muhammad, Ahmed Abid Riaz, Kolter Karl, et al (2017), "Curing mechanism of flexible aqueous polymeric coatings", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 115, pp 186-196

23 KASU RAGHU RAMI REDDY DAS SUBHASIS , THOMMANDRU VIJAYA KUMAR (2010), "NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CHOLINE FENOFIBRATE", pp

24 Kesuma Dini, Siswodihardjo Siswandono, Tri Purwanto Bambang, et al (2018),

"DOCKING, SYNTHESIS AND CYTOTOXIC TEST ON HUMAN BREAST

CANCER CELL LINE T47D OF N-(PHENYLCARBAMOTHIOYL)-

BENZAMIDE", World Journal of Pharmaceutical Research, 7, pp

25 Khan Gul Majid (2001), "Controlled Release Oral Dosage Forms: Some Recent Advances in Matrix Type Drug Delivery Systems", Journal of Medical Sciences, 1, pp

26 Kim K S., Jin S G., Mustapha O., et al (2015), "Novel fenofibric acid-loaded controlled release pellet bioequivalent to choline fenofibrate-loaded commercial product in beagle dogs", Int J Pharm, 490(1-2), pp 273-80

27 Kostapanos M S., Florentin M., Elisaf M S (2013), "Fenofibrate and the kidney: an overview", Eur J Clin Invest, 43(5), pp 522-31

28 Mach F., Baigent C., Catapano A L., et al (2020), "2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk", Eur Heart J, 41(1), pp 111-188

29 Munoz A., Guichard J P., Reginault P (1994), "Micronised fenofibrate", Atherosclerosis, 110 Suppl, pp S45-8

30 Okada M., Sano F., Ikeda I., et al (2009), "Fenofibrate-induced muscular toxicity is associated with a metabolic shift limited to type-1 muscles in rats", Toxicol Pathol, 37(4), pp 517-20

31 Patel Chetankumar M, Chakraborty Mousumi, Murthy ZVP %J Ultrasonics sonochemistry (2014), "Preparation of fenofibrate nanoparticles by combined stirred media milling and ultrasonication method", 21(3), pp 1100-1107

32 Pharmacopeial Convention United States (2017), The United States Pharmacopeia

41 - National Formulary 36 (USP41-NF36), pp 1699

33 Roberts William C (2008), "Safety of Fenofibrate – US and Worldwide Experience", Cardiology, 76(3), pp 169-179

34 Roy Biswas Gopa (2016), "Hydroxy Propyl Methyl Cellulose: Different Aspects in Drug Delivery", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 4, pp 381-385

35 Srivastava Saurabh, Mishra Garima (2010), "Fluid Bed Technology: Overview and Parameters for Process Selection", Int J Pharm Sci Drug Res., 2, pp 236-246

36 Tiwari Sandip, DiNunzio James, Rajabi-Siahboomi Ali (2011), "Drug–Polymer Matrices for Extended Release", pp 131-159

37 Tran Bao Ngoc, Tran Hiep Tuan, Le Giang Thi, et al (2023), "Solidifying Fenofibrate Nanocrystal Suspension: A Scalable Approach via Granulation Method", Journal of Nanomaterials, 2023, pp 1672030

38 Wasilewska K., Winnicka K (2019), "Ethylcellulose-A Pharmaceutical Excipient with Multidirectional Application in Drug Dosage Forms Development", Materials (Basel), 12(20), pp

39 Wen H., Park K (2010), Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, pp

40 Yousaf A M., Kim D W., Oh Y K., et al (2015), "Enhanced oral bioavailability of fenofibrate using polymeric nanoparticulated systems: physicochemical characterization and in vivo investigation", Int J Nanomedicine, 10, pp 1819-30

41 Zoubari Mohammad Gaith (2015), Water-insoluble polymers as binders for controlled release matrix and reservoir pellets, pp

42 Zhang L., Chai G., Zeng X., et al (2010), "Preparation of fenofibrate immediate- release tablets involving wet grinding for improved bioavailability", Drug Dev Ind Pharm, 36(9), pp 1054-63.

Bảng 3 12 Thành phần công thức CT 13.1, CT15

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng (g)

Kết quả thử hòa tan thu được như hình 3.9:

Hình 3 9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 15.1, CT 15.2 và

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy khi thay thế sorbitol cho HPMC E5 ở CT 13.1 thì CT 13.1 KSGP tốt hơn: sau thời điểm 8 giờ, %DC giải phóng của CT 15.1 và

CT 15.2 lần lượt là 62,81% và 48,82% thấp hơn rất nhiều so với CT 13.1 (91,18%) Kết luận: Chọn CT 13.1 để tiếp tục khảo sát

3.5.5 Khảo sát ảnh hưởng HLDC trong pellet nhân đến độ hòa tan của pellet giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế pellet CT 16 và CT 17:

Bảng 3 13 Thành phần công thức CT 16 và CT 17

Thành phần Khối lượng (g) Thành phần Khối lượng (g) Pellet nhân có HLDC33,22% 15 Pellet nhân có HLDC 36,83% 15

Bảng 3 14 Đánh giá bề dày màng bao EC của CT 17, CT 18 và CT 13.1

Hình 3 10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 16, CT 17 và

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy sau 30 phút đầu, % DC giải phóng của công thức CT 13.1 (31,20%) thấp hơn so với CT 16 (37,07%) và CT 17 (41,16%) Sau

8 giờ %DC giải phóng ở cả 3 công thức giải phóng là tương tự nhau: CT 13.1

(91,18%), CT 16 (91,90%), CT 17 (92,68%) Như vậy CT 13.1 KSGP tốt hơn so với

Kết luận: CT 13.1 là công thức được chọn cho pellet FENO GPKD theo hệ màng bao

3.6 So sánh pellet giải phóng kéo dài bào chế bằng phương pháp đùn – tạo cầu và pellet giải phóng kéo dài theo hệ màng bao

So sánh độ hòa tan của CT 13.1 và CT đùn – tạo cầu thu được kết quả như hình 3.11:

Hình 3 11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của pellet CT 18 và CT 13.1

Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy sau 30 phút, % DC giải phóng của CT 13.1 (31,20%) thấp hơn nhiều so với CT 18 (40,09%) trong khi sau 8 giờ, %DC giải phóng của CT 13.1 (91,18%) và CT 18 không chênh lệch nhiều chứng tỏ CT 13.1 KSGP tốt hơn so với CT 18 Pellet chứa fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài bào chế theo hệ màng bao KSGP tốt hơn so với pellet chứa fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu

Kết luận: Chọn CT 13.1 để bào chế pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO

3.7 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet

3.7.1 Hình ảnh bề mặt nhân trơ suglets, pellet nhân, pellet sau bao EC soi bằng KHV

CT đùn - tạo cầu CT 13.1 a b c

Hình 3 12 Hình ảnh bề mặt nhân trơ suglets (a), pellet nhân (b), pellet bao EC (c) soi bằng KHV

Hình 3 13 Hình ảnh bề mặt cắt ngang của pellet bao EC

Tiến hành quét phổ DSC với mẫu FENO nguyên liệu, hỗn dịch nano nghiền, pellet CT đùn – tạo cầu 2 (FENO đùn - tạo cầu), pellet CT13.1(FENO bao màng KSGP), pellet CT 13.1 khi thử hòa tan 1 giờ, 4 giờ (pellet 1h, pellet 4h)

Kết quả thu được như sau:

Hình 3 14 Phổ DSC của FENO đùn tạo cầu, FENO bao màng KSGP, pellet 1h,

FENO nano FENO NL FENO bao màng KSGP

FENO đùn-tạo cầu Pellet 1h Pellet 4h

Từ kết quả đo DSC thu được nhận thấy ở mẫu FENO nguyên liệu xuất hiện một pic thu nhiệt ở khoảng 79 - 82ºC đặc trưng cho điểm chảy của FENO

Trên đồ thị nhiệt của mẫu FENO nano, FENO bao màng KSGP, FENO đùn tạo - cầu có xuất hiện pic thu nhiệt tương tự nhau khoảng 79-82 o C đặc trưng cho điểm chảy của FENO Chứng tỏ trong các mẫu đều có FENO Đồ thị nhiệt của FENO bao màng KSGP, pellet 1h, pellet 4h có pic thu nhiệt khoảng 79-82 o C đặc trưng cho điểm chảy của FENO chứng tỏ fenofibrat duy trì cùng một trạng thái trong suất quá trình thử hòa tan

3.8 Đề xuất một số chỉ tiêu của pellet giải phóng kéo dài chứa hệ tiểu phân nano Fenofibrat