lê ngọc linh nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột

Pellet là dạng chế phẩm trung gian với một số đặc điểm phù hợp với đặc tính của dược chất diclofenac natri như sau khi được giải phóng từ dạng thuốc, pellet sẽ phân bố đều khắp dạ dày là

TỔNG QUAN

DICLOFENAC NATRI

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của diclofenac natri

− Tên khoa học: Natri 2- [(2,6-diclorophenyl)amino] phenyl acetat

− Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2

− Diclofenac natri (DFN) tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, ít hút ẩm [3]

− Nhiệt độ nóng chảy: 280 0 C, kèm theo sự phân hủy [3]

− Dung dịch DFN 1% trong nước có pH trong khoảng từ 7,0 – 8,5 [30]

1.1.3 Đặc tính sinh dược học

− DFN được xếp vào nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) với độ tan: dễ tan trong methanol, tan trong ethanol 96%, hơi tan trong nước, khó tan trong aceton [38]

1.1.4 Một số phương pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất diclofenac natri

Sử dụng hệ phân tán rắn: hệ phân tán rắn giúp chuyển dược chất từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình, làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh tiểu phân dược chất… dẫn đến làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất Ehsaneh Jafari và cộng sự đã cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của diclofenac natri trong nước nhờ hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang Eudragit E100 Kết quả cho thấy sự cải thiện đáng kể về độ tan của hệ phân tán rắn là 0,823 mg/mL so với 0,014 mg/mL của dược chất ban đầu và độ hòa tan là khoảng 60% trong khi của dược chất là gần 10% [42]

Giảm kích thước của dược chất: kích thước của dược chất giảm dẫn đến tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường, làm độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất tăng lên Fitrianti Darusman và cộng sự đã giảm kích thước của DFN xuống kích thước nano bằng cách tạo gel ion, kết quả cho thấy tốc độ hòa tan của dược chất trong nước tăng thêm 18,45% so với kích thước của nguyên liệu dược chất thô [14]

Tạo đồng tinh thể: đồng tinh thể là dạng tinh thể một pha ở dạng rắn bao gồm hai hoặc nhiều hợp chất phân tử hoặc ion khác nhau, có sự kết hợp giữa dược chất và các tá dược tan trong nước như saccarin, chitosan, acid cacboxylic Độ hòa tan của dược chất được tăng lên nhờ dạng đồng tinh thể mà không làm ảnh hưởng đến hoạt tính dược lí nội tại của dược chất Đồng tinh thể tạo bởi chitosan và diclofenac natri bằng phương pháp trao đổi dung môi được thực hiện bởi Sunita Devi và cộng sự đã làm tăng độ tan của dược chất lên hơn 2 lần và tăng độ hòa tan lên 50,85% so với dạng dược chất ban đầu [35]

Tạo phức với cyclodextrin: cyclodextrin là những cấu trúc vòng hình nón rỗng, phần ngoài ưa nước, phần trong kỵ nước, các dược chất kém tan được bao bọc bởi phần kỵ nước bên trong của cyclodextrin, giúp dược chất hòa tan dễ dàng hơn trong môi trường nước S Da và cộng sự tạo phức giữa beta cyclodextrin và diclofenac natri bằng phương pháp vi sóng đã cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất [15]

Sử dụng thêm các tá dược:

Các tá dược trợ tan và đồng dung môi: chất hydrotropic như natri benzoat, natri acetat, ure… chất tan trong nước như polyethylen glycol (PEG) 4000, PEG 6000… đồng dung môi thân nước như PEG 200, PEG 400… Masheer Ahmed Khan và cộng sự đã tiến hành phối hợp các chất trợ tan trên với tỷ lệ và thành phần khác nhau với diclofenac natri, kết quả cho thấy độ tan của diclofenac natri đã tăng lên từ 2,31 – 3,90 lần so với độ tan trong nước [13]

Các tá dược siêu rã: De Castro và cộng sự (2006) đã so sánh các công thức của viên nén diclofenac natri chứa lượng tá dược siêu rã croscamellose natri tăng dần Kết quả cho thấy độ hòa tan của viên nén đã tăng lên khi tăng dần lượng croscamellose natri (CCN) Tuy nhiên với lượng lớn CCN sẽ cản trở quá trình giải phóng dược chất do croscamellose natri hút nước, trương nở, tạo gel [17]

Diclofenac là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid phenylacetic Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt nhanh Diclofenac là một chất ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase, ít nhất là hai isoenzym COX-1 và COX-2 để làm giảm tạo thành prostaglandin, prostacyclin, thromboxan là những chất trung

4 gian của viêm Thuốc ức chế COX-1 gây ra các tác dụng phụ ở niêm mạc dạ dày (ức chế tạo mucin là một chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) và kết tập tiểu cầu Cơ chế chống viêm, giảm đau, hạ sốt chủ yếu do ức chế COX-2 [2]

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: toàn thân (nhức đầu, bồn chồn), tiêu hóa (đau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu), gan (tăng các transaminase), tai (ù tai) Ít gặp: toàn thân (phù, dị ứng, choáng phản vệ kể cả tụt huyết áp), tiêu hóa (đau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn ra máu…), kích ứng tại chỗ, hệ thần kinh (buồn ngủ, ngủ gật, trầm cảm, mất ngủ, lo âu, khó chịu, dễ bị kích thích)…[2]

− Điều trị triệu chứng lâu dài các loại viêm khớp mạn tính: viêm đa khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến, một số thoái hóa khớp gây đau và tàn tật

− Điều trị triệu chứng ngắn ngày các đợt cấp viêm cạnh khớp (vai đau cấp, viêm gân, viêm bao hoạt dịch), viêm khớp do gút, đau lưng, đau rễ thần kinh nặng

− Điều trị triệu chứng đau sau phẫu thuật (chỉnh hình, phụ khoa, răng, chấn thương)

− Điều trị thống kinh vô căn

− Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên

− Điều trị tại chỗ: viêm sau mổ đục thủy tinh thể, giảm đau tạm thời và sợ ánh sáng sau phẫu thuật khúc xạ giác mạc [2]

− Viêm cột sống dính khớp: uống 100 - 125 mg/ngày, chia làm nhiều lần (25 mg, bốn lần trong ngày, thêm một lần 25 mg vào lúc đi ngủ nếu cần)

− Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 - 150 mg/ngày, chia làm nhiều lần (50 mg, hai đến ba lần một ngày, hoặc 75 mg, ngày hai lần)

− Viêm khớp dạng thấp: viên giải phóng kéo dài diclofenac natri, viên giải phóng nhanh diclofenac kali hay viên bao tan ở ruột: liều thường dùng uống 75 - 150 mg/ngày chia làm 2 - 3 lần [2]

1.1.9 Một số chế phẩm viên nén diclofenac natri bao tan trong ruột trên thị trường

Một số chế phẩm viên nén DFN bao tan trong ruột đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số chế phẩm viên nén diclofenac natri bao tan trong ruột trên thị trường [22], [46], [48], [50]

Tên biệt dược và hàm lượng

Tá dược Nhà sản xuất

Cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, magnesi stearat, tinh bột ngô, polyvinyl pyrrolidon K30, silic keo khan, tinh bột natri glycolat, hydroxypropyl methylcellulose, oxyd sắt vàng, polyethylen glycol hydroxystearat, acid methacrylic và ethyl acrylat đồng trùng hợp (1:1) dịch phân tán 30%, polyethylen glycol 8000, bột talc, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ, nhũ dịch chống sủi bọt silicon SE2

Tinh bột sắn, lactose, polyvinyl pyrrolidon K30, magnesi stearat, talc, titan dioxyd, hydroxypropyl methylcellulose 615, Eudragit L100, caramel, sunset yellow, quinolin yellow, polyethylen glycol 6000

Công ty cổ phần Dược Vacopharm (Việt Nam)

Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tinh bột ngô, dinatri hydrophosphat dihydrat, polyvinyl pyrrolidon, tinh bột natri glycolat, magnesi stearat, silic keo khan, natri lauryl sulfat, polymethacrylat, hydroxypropyl methylcellulose, talc, triethyl citrat, polyethylen glycol 400, polyethylen glycol 6000, titan dioxyd, oxyd sắt vàng, oxyd sắt đỏ

Công ty cổ phần Pymepharco (Việt Nam)

PELLET

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập viên nén [5]

1.2.2 Ưu điểm và nhược điểm của pellet

− Sau khi được giải phóng từ dạng thuốc, pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ, giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày Pellet dễ đi qua môn vị xuống ruột non, tạo điều kiện để dược chất được hấp thu nhanh và triệt để hơn (đối với những dược chất có vị trí hấp thu tối ưu là ruột non)

− Bào chế viên nén hoặc nang cứng từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột do sai sót trong kỹ thuật bào chế Có thể phối hợp các loại pellet có tốc độ giải phóng khác nhau trong cùng một liều thuốc để tạo ra các dạng thuốc giải phóng dược chất theo chương trình mong muốn

− Nhờ công nghệ sản xuất pellet, các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc

− Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao viên nén hay bao hạt

− Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang bào chế từ pellet dễ đạt được khối lượng và hàm lượng dược chất đồng nhất, độ lặp lại cao [5]

− Quy trình bào chế pellet thường kéo dài, chi phí khá cao, cần có thiết bị chuyên dụng, phù hợp đối với từng phương pháp sản xuất khác nhau

− Pellet chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần đưa pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, độ đồng đều của sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều về kích thước, tỷ trọng, thành phần của pellet Đối với các pellet có hàm lượng dược chất cao, khi đóng nang sẽ khó đạt được sự đồng đều về hàm lượng trong các nang thuốc [5]

Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén, bao gồm dược chất và các loại tá dược khác nhau Các loại tá dược gồm có tá dược độn (lactose, tinh bột sắn, manitol…), tá dược dính (hydroxypropyl methylcellulose, povidon…), tá dược trơn, chống dính (magnesi stearat, talc…), tá dược rã (crosscamellose natri, crosspovidon,

7 tinh bột biến tính…), tá dược điều chỉnh pH (các muối nitrat, phosphat…), các chất diện hoạt (Tween…), tá dược điều khiển giải phóng dược chất (ethyl cellulose, shellac, cellulose vi tinh thể…) Đặc biệt pellet có thêm tá dược tạo cầu là tá dược đặc trưng giúp pellet thành dạng hình cầu hoàn chỉnh (thường là cellulose và các dẫn chất của cellulose hoặc các polyme khác như chitosan,…) [5]

1.2.4 Phương pháp bào chế pellet

Quá trình bào chế pellet là quá trình kết tụ giúp chuyển dạng bột hoặc dạng hạt của lượng lớn dược chất và tá dược thành dạng cầu hoặc gần cầu trơn chảy tốt Pellet được bào chế bằng nhiều phương pháp đa dạng khác nhau như sau: a) Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch

Dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất có chứa tá dược dính được bồi, bám dần liên tiếp lên lên bề mặt các nhân có sẵn đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn Thiết bị sử dụng trong phương pháp này gồm: nồi bao thường, nồi bao cải tiến hoặc thiết bị tầng sôi có vòi phun từ trên xuống, từ đáy lên hoặc vòi phun quay tròn [34] b) Phương pháp bồi dần bằng bột mịn

Pellet được hình thành bằng cách phun dịch tá dược dính rồi thêm hỗn hợp bột dược chất và tá dược vào ngay sau đó, quá trình tiếp diễn cho đến khi thu được pellet có kích thước đã định Thiết bị được sử dụng gồm: nồi bao thường, nồi bao ly tâm Tuy nhiên nồi bao ly tâm được sử dụng phổ biến hơn [34] c) Phương pháp phun sấy

Dược chất ở dạng dung dịch hoặc hỗn dịch được bơm và phun liên tục qua một đầu vòi phun có đường kính phù hợp, dưới áp lực của dòng khí nén cùng chiều tạo ra các giọt nhỏ Các giọt lỏng gặp luồng khí nóng cùng thổi vào buồng sấy làm dung môi trong các giọt bay hơi rất nhanh, thoát ra ngoài theo dòng khí thải để lại pellet khô [34] d) Phương pháp phun đông tụ

Dược chất được làm tan chảy, hòa tan hoặc phân tán trong chất mang như acid béo, sáp…và được phun vào buồng khí là nơi có nhiệt độ thấp hơn so với điểm nóng chảy của các thành phần trong công thức giúp các giọt lỏng đông rắn lại [34] e) Phương pháp dập pellet

Hỗn hợp bột của dược chất và tá dược được nén để tạo ra pellet có hình dạng và kích thước nhất định đủ nhỏ để đóng vào nang cứng Thực chất, pellet được tạo ra bằng phương pháp này có dạng các viên nén nhỏ có hình cầu do vậy các yếu tố về công thức và quá trình trong khi dập được kiểm soát tương tự như quá trình sản xuất viên nén [34]

8 f) Phương pháp đùn – tạo cầu

Hình 1.2 Mô tả các giai đoạn của quá trình đùn tạo cầu [6] Đây là phương pháp bào chế được áp dụng trong khóa luận, do vậy các đặc điểm của phương pháp được trình bày cụ thể

➢ Kĩ thuật bào chế: Đùn – tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất thuốc đi từ sản phẩm trung gian là pellet do có ưu thế về năng suất và chất lượng của pellet thu được với các giai đoạn chính:

BAO TAN TRONG RUỘT

1.3.1 Mục đích bao tan trong ruột

Bao tan trong ruột nhằm một số mục đích như:

− Tránh phân huỷ dược chất trong môi trường acid (enzym, kháng sinh )

− Tránh kích ứng dạ dày (natri salicylat, aspirin, một chất thuộc nhóm chống viêm không steroid như diclofenac, ketoprofen )

− Giải phóng dược chất tại vị trí nhất định trong ruột để duy trì nồng độ thuốc cao như các thuốc kháng khuẩn đường ruột

− Đối với thuốc có vùng hấp thu tối ưu tại ruột thì viên bao tan trong ruột sẽ giải phóng dược chất tại ruột non và sự tập trung nồng độ thuốc cao sẽ làm tăng sinh khả dụng của thuốc [1]

1.3.2 Một số phương pháp bao màng bao tan trong ruột

Bao màng bao tan trong ruột có thể sử dụng các phương pháp bao như sau:

Bao film: là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác trên bề mặt viên, hạt, pellet, tiểu phân Màng bao film cú độ dày từ 10 – 100 àm Quỏ trỡnh bao nhanh nờn ớt ảnh hưởng đến nhân bao Để tạo được một lớp màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bề mặt nhân cần cân bằng được ba quá trình: phun dịch bao, đảo viên và sấy khô Các thiết bị sử dung trong bao film như nồi bao truyền thống, nồi bao đục lỗ, thiết bị tầng sôi

Ngoài ra còn sử dụng phương pháp bao đường, vi nang, bao bằng phương pháp dập viên [5]

1.3.3 Thành phần của màng bao tan trong ruột

1.3.3.1 Polyme dùng để bao tan trong ruột

Polyme dùng để bao tan trong ruột cần đáp ứng các yêu cầu như kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột, bền vững, không độc hại, giá thành chấp nhận được, dễ áp dụng, không đòi hỏi các thiết bị đặc biệt,…Có thể phối hợp hai hoặc nhiều loại polyme trong cùng một màng bao [1]

Các loại polyme dùng để bao tan trong ruột thường có độ tan phụ thuộc vào pH do gồm các nhóm có các gốc acid carboxylic tự do hoặc gốc base amino trên khung chính, do đó phân tử có thể xảy ra quá trình cho hoặc nhận proton (H+) tùy theo pH, các hệ giải phóng dược chất có thể tan hoặc không tan, trương nở hay co lại, thậm chí thay đổi hình dạng Các biến đổi này xảy ra tùy theo số lượng nhóm carboxylic hay nhóm amino ở mỗi loại polyme Một số polyme bao tan trong ruột được được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Một số polyme dùng để bao tan trong ruột [27]

Nhóm Polyme bao tan trong ruột pH hòa tan

Các dẫn chất acrylic tổng hợp

Các dẫn chất cellulose bán tổng hợp

Cellulose acetat phthalat 6,0 Cellulose acetat trimellitat 4,8 Hydroxypropyl methylcellulose phtalat 5,0 – 5,5

12 Một số loại polyme khác dùng để bao tan trong ruột nhưng với cơ chế trương nở chậm, tiếp xúc với môi trường nước, tạo ra một hệ gel thân nước, ngăn không cho dược chất tiếp xúc với môi trường sau đó rã rất nhanh để giải phóng dược chất tại ruột, mục đích bào chế là tạo ra dạng thuốc giải phóng chậm Một số polyme gồm: natri alginat, gôm xanthan, gôm guar, dẫn chất của cellulose như ethyl cellulose…[41]

1.3.3.2 Một số chế phẩm thương mại của màng bao tan tại ruột trên thị trường

Một số chế phẩm thương mại của màng bao tan trong ruột đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.3

Bảng 1.3 Một số chế phẩm màng bao tan trong ruột trên thị trường [44], [45], [47]

Tên thương mại và dạng sử dụng

Thành phần Độ tan Nhà sản xuất

Acid methacrylic - methyl methacrylat copolyme (1:1)

Tan hoàn toàn trong methanol, cồn, isopropanol, aceton, tan ở môi trường pH ≥ 6,0, không tan trong dịch dạ dày

Corel Pharm Chem (Ấn Độ)

Acid methacrylic – ethyl acrylat copolyme (1:1)

Tan trong nước, cồn, hỗn hợp cồn – nước, tan ở môi trường pH ≥ 5,5, không tan trong dịch dạ dày

Corel Pharm Chem (Ấn Độ)

Acid methacrylic - ethyl acrylat copolyme (1:1) (27,0

Acid methacrylic - ethyl acrylat copolyme (1:1) được trung hòa một phần với NaOH (97,0 %), polysorbat 80 (2,3

Polyvinyl acetat phtalat Tan ở môi trường pH ≥

Colorcon (Mỹ) Hydroxypropyl methylcellulose phtalat

Tan trong hỗn hợp hỗn hợp cồn:nước ở tỷ lệ (8:2), tan ở môi trường pH ≥ 5,0

Cùng với các polyme, chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao và nhân bao Sự lựa chọn chất hoá dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu, tính chất chất hoá dẻo và tỷ lệ dùng Độ nhớt của chất hoá dẻo rất quan trọng, nó ảnh hưởng tới tính thấm của màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng bao Tỷ lệ chất hoá dẻo có thể thay đổi từ 1 - 50% so với khối lượng các chất rắn trong công thức bao

Các chất hóa dẻo có thể được có thể được phân thành ba nhóm: các polyol (glycerin, propylen glycol, polyethylen glycon), các ester hữu cơ (ester phtalat, dibutyl sebacat, ester citrat (triethyl, acetyl triethyl, acetyl tributyl), dầu (dầu thầu dầu, dầu dừa cất phân đoạn) [5]

Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là phương tiện để hình thành lớp màng bao trên nhân Dung môi hoà tan hoặc phân tán polyme và các chất khác để đảm bảo thu được màng bao film liên tục, nhẵn, có độ bền thích hợp Các dung môi thường dùng: nước, alcol (methanol, ethanol,…), ester, aceton, clorinat hydrocacbon [5]

1.3.3.5 Các thành phần khác trong công thức màng bao

Các chất rắn vô cơ không tan giúp cải thiện màu sắc của màng bao, chống dính và tăng độ dày màng bao (titan dioxyd, talc, magnesi stearat…), các chất hoạt động bề mặt tăng thấm và tăng tốc độ hòa tan của màng bao (Tween, natri laurylsulfat…), các chất làm thơm, làm ngọt, các chất chống oxy hóa, làm ổn định màng bao…[5].

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU PELLET BAO TAN TRONG RUỘT CHỨA DƯỢC CHẤT THUỘC NHÓM THUỐC NSAID

1.4.1 Một số nghiên cứu về pellet diclofenac natri bao tan trong ruột

Roberta Albanez và cộng sự (2012) đã nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 32 Pellet nhân được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu với các thành phần: diclofenac natri, Avicel PH-101, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) E5LV (nồng độ 0,5%), polyethylen glycol (PEG) 4000, mannitol, croscarmellose, Aerosil 200 Bao màng bao tan trong ruột cho pellet nhân với polyme là Acryl-EZE trên thiết bị bao tầng sôi Pellet nhân và pellet bao được đánh giá độ hòa tan thông qua 2 môi trường pH 1 và 6,8 Kết quả lựa chọn pellet nhân F2 với thành phần gồm diclofenac natri, Avicel PH-101, mannitol, PEG

4000, HPMC E5LV và croscarmellose do có độ hòa tan sau 45 phút trong môi trường pH 6,8 cao (91,2%) sau khi chuyển từ môi trường pH 1 Đối với pellet được bao với nhiệt độ khí vào 65 o C, tốc độ bơm dịch là 7 g/phút có tỷ lệ lượng pellet dính là ít nhất

14 (10,5%), hiệu suất bao tốt (89,8%) Độ dày màng bao 10% và 20% với các thông số kĩ thuật này cho kết quả độ hòa tan (ĐHT) đạt tiêu chuẩn USP 32, cụ thể độ dày 10% sau

2 giờ trong môi trường pH 1 và 45 phút trong môi trường đệm pH 6,8 có độ hòa tan là 2% và 78,4%, độ dày 20% cho kết quả tốt hơn là 2,9% và 90,6% Tác giả đã nhận định khả năng giải phóng dược chất từ pellet phụ thuộc vào các yếu tố như công thức màng bao, công thức pellet nhân và thông số quy trình (loại thiết bị, nhiệt độ, độ ẩm khí vào, áp suất khí…) [7]

K.G Parthiban M.Pharm (2012) nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột để đóng nang cứng Pellet nhân được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu với thành phần gồm diclofenac natri, cellulose vi tinh thể, polyvinyl pyrrolidon (PVP) K30, lactose Pellet nhân được bao màng ở nồi bao truyền thống với 2 loại màng bao, màng bao thứ 1 gồm Kollicoat MAE 100P, ethyl cellulose, propylen glycon, TiO2, talc, chất màu, isopropanol, nước và methylen dicloryd, màng bao thứ 2 gồm Eudragit L100, ethyl cellulose, PEG, TiO2, talc, chất màu, aceton, isopropanol, methylen diclorid Đánh giá ĐHT của pellet nhân trong môi trường pH 6,8 và ĐHT của pellet bao ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8 Đối với các công thức của màng bao Kollicoat MAE và Eudragit L100, ĐHT tốt nhất của pellet bao ứng với công thức có chứa 2% ethyl cellulose và 15% Eudragit L100, cụ thể trong môi trường pH 1,2 dược chất chỉ giải phóng 0,59% và trong môi trường đệm pH 6,8 tại các thời điểm 15, 30, 45 phút giải phóng 77,15%, 92,87%, 98,24% đạt yêu cầu ĐHT theo tiêu chuẩn USP 32 [26]

Hồ Hoàng Nhân và cộng sự (2021) nghiên cứu xây dựng công thức bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột và đánh giá một số đặc tính của pellet bao Pellet nhân diclofenac natri được bào chế theo phương pháp bồi dần Bao màng bao tan trong ruột cho pellet nhân với thành phần dịch bao gồm Eudragit L100, PEG 6000, talc trong dung môi ethanol trên nồi bao truyền thống cải tiến Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ pellet bao diclofenac natri ở 2 môi trường pH 1,2 và pH 6,8 Kết quả thử độ hòa tan của pellet bao diclofenac natri sau 2 giờ trong môi trường pH 1,2 với 3 độ dày 3%, 7%, 12% lần lượt là 5,69%, 4,56%, 3,59%, sau 1 giờ trong môi trường pH 6,8 lần lượt là 86,7%, 84,25%, 84,9%, tất cả đều đạt yêu cầu ĐHT theo tiêu chuẩn của DĐVN V Nghiên cứu đã bào chế được pellet diclofenac natri bao tan trong ruột đạt tiêu chuẩn theo DĐVN V, góp phần cải thiện sinh khả dụng in vitro của DFN, là một giải pháp mang tính khả thi cao trong việc nâng quy mô bào chế [4]

1.4.2 Một số nghiên cứu về pellet bao tan trong ruột chứa dược chất khác thuộc nhóm thuốc NSAID

Mircea Hirjau và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế pellet indomethacin bao tan trong ruột Pellet nhân được bào chế bằng phương pháp đùn – tạo cầu với thành phần gồm indomethacin, cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, PVP K30 Sau đó được bao màng Acryl-EZE tan trong ruột trên thiết bị tầng sôi Kết quả cho thấy ĐHT của pellet bao đạt theo tiêu chuẩn của USP 31, và có những đặc tính phù hợp để đóng nang cứng [21]

Shuling Kan và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế pellet naproxen bao tan trong ruột dựa trên tiếp cận chất lượng theo thiết kế Pellet nhân được bào chế bằng phương pháp đùn – tạo cầu với thành phần gồm naproxen, cellulose tinh thể, PVP, croscamellose natri, Tween 80 và lactose monohydrat Bao pellet với thành phần màng gồm Eudragit L30D-55, triethyl acetat (TEC) và glycerol monostearat (GMS) Đánh giá ảnh hưởng của một số thông số công thức và quy trình đến ĐHT ở 2 môi trường pH 1 và pH 6,8 dựa trên tiêu chuẩn ĐHT của USP 34 Kết quả chỉ ra độ dày màng bao, tỷ lệ TEC và tỷ lệ GMS ảnh hưởng đáng kể đến ĐHT ở pH 1, trong khi chỉ có độ dày màng bao và tỷ lệ GMS ảnh hưởng đến giải phóng dược chất ở pH 6,8 [23]

Qua các nghiên cứu trên, có thể thấy pellet là chế phẩm trung gian có tiềm năng ứng dụng trong việc phát triển kĩ thuật bao đối với các dược chất thuộc nhóm thuốc NSAID Các nghiên cứu bào chế pellet nhân chủ yếu bằng phương pháp đùn – tạo cầu và bao màng bao tan trong ruột trên thiết bị tầng sôi hoặc nồi bao truyền thống Các nghiên cứu đã có một số khảo sát cụ thể đối với một số thông số kĩ thuật trong quá trình bao ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất trong pellet và sử dụng được một số màng bao thương mại, cho thấy các kết quả đã đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn đặt ra Tuy nhiên để thuận tiện cho quá trình bao và ĐHT của pellet bao đạt yêu cầu thì đặc điểm pellet nhân (hình thức pellet, độ hòa tan…) đóng vai trò rất quan trọng, các đặc điểm này bị chi phối nhiều bởi các yếu tố thuộc thành phần công thức nhân, đây là điểm mà các nghiên cứu trên chưa khảo sát chi tiết, ngoài ra đa số các nghiên cứu chưa có sự so sánh giữa các loại màng bao Do vậy nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu như sau:

Xây dựng được công thức bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo chuyên luận viên nén diclofenac natri bao tan trong ruột của Dược điển Việt Nam V

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ

Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Diclofenac natri Trung Quốc USP 2023

3 Avicel PH-101 Đài Loan USP 2023

5 Magnesi stearat Trung Quốc TCNSX

6 Hydroxypropyl methylcellulose E6 Trung Quốc USP 2023

8 Polyethylen glycol 6000 Trung Quốc DĐVN V

12 Titan dioxyd Trung Quốc TCNSX

17 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

Các thiết bị chính sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Các thiết bị chính sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên thiết bị Nguồn gốc

1 Máy đùn – tạo cầu QZT 350 Trung Quốc

2 Máy bao tầng sôi Mini Glatt Đức

3 Máy thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E Đức

4 Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA

5 Máy đo độ ẩm nhanh OHAUS MB25 Đức

6 Máy thử độ hòa tan LABINDA DS8000 Ấn Độ

7 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600 Đức

8 Máy đo quang phổ UV – VIS Hitachi U-5800 Nhật Bản

10 Bộ rây phân tích kích thước hạt Việt Nam

11 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Để đạt được mục tiêu đề ra, các nội dung nghiên cứu được tiến hành gồm có:

1 Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng diclofenac natri trong mẫu nghiên cứu

2 Nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri nhân

− Khảo sát ảnh hưởng của lượng dược chất, tá dược trơn, tá dược dính, lượng nước, lượng Avicel PH-101, tá dược độn, tá dược siêu rã và tá dược PEG 6000 đến đặc điểm pellet nhân

− Đánh giá một số đặc điểm của pellet diclofenac natri nhân và đề xuất giới hạn cho một số chỉ tiêu chất lượng của pellet nhân

3 Nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri bao tan trong ruột

− Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của màng bao Eudragit L100 đến độ hòa tan của pellet bao

− Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của màng bao Acrycoat L100 đến độ hòa tan của pellet bao

− Bước đầu so sánh 2 loại màng bao

− Đánh giá một số đặc điểm của pellet diclofenac natri bao tan trong ruột và đề xuất giới hạn cho một số chỉ tiêu chất lượng của pellet bao.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1.1 Phương pháp bào chế pellet diclofenac natri nhân

Pellet diclofenac natri được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu với quy mô

100 g/mẻ với các thành phần trong công thức được trình bày trong bảng 2.3

Bảng 2.3 Dự kiến các thành phần trong công thức bào chế pellet diclofenac natri nhân với mẻ 100 g

STT Tên nguyên liệu Vai trò Lượng dùng (g)

1 Diclofenac natri Dược chất Khảo sát

2 Avicel PH-101 Tá dược tạo cầu Khảo sát

Tá dược độn Vừa đủ 100,00

Tá dược trơn Khảo sát

5 PEG 6000 Tá dược làm tăng độ hòa tan Khảo sát

6 Croscamellose natri Tá dược siêu rã Khảo sát

8 Nước tinh khiết Dung môi pha tá dược dính Vừa đủ

Một số công thức tính toán Độ ẩm khối ủ theo lí thuyết:

Tỷ lệ (kl/kl) của Avicel PH-101 trong khối ủ:

B = m 4 - m 4 b m 1 + m 2 + m 3 × 100 (%) Trong đó: m1: khối lượng bột kép (g), m2: khối lượng nước tinh khiết (g), m3: khối lượng của tá dược dính (g), m4: khối lượng của Avicel PH-101 (g), a: độ ẩm của khối bột kép (%), b: độ ẩm của nguyên liệu Avicel PH-101 (%)

Tạo khối bột kép: rây diclofenac natri, tá dược độn, PEG 6000 (nếu dùng) và croscamellose natri (nếu dựng) qua rõy cỡ 180 àm, Avicel PH-101 qua rõy cỡ 250 àm, sau đú trộn thành hỗn hợp bột kộp, rõy tỏ dược trơn qua rõy cỡ 125 àm và trộn với hỗn hợp bột kép Pha dung dịch tá dược dính: thêm từ từ tá dược dính vào 20 mL nước tinh khiết, khuấy đều để hòa tan hoàn toàn hoặc trương nở, hòa tan hoàn toàn Nhào ẩm: thêm từ từ dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp bột kép cho đến hết, kết hợp nhào ẩm, tiếp tục thêm nước vào khối ẩm và nhào cho đến khi khối ẩm đạt độ dẻo mong muốn Ủ: ủ khối ẩm trong thời gian 45 phút Đùn – tạo cầu: cho khối ủ vào thiết bị đùn – tạo cầu QZT 350 với tốc độ đùn là 30 vòng/phút, đường kính mắt sàng là 1 mm để tạo thành các sợi hình trụ Chuyển các sợi này vào buồng vo tạo cầu và vo tạo pellet với tốc độ vo là 350 vòng/phút, thời gian vo từ 6 – 7 phút Sấy: Pellet được sấy ở nhiệt độ

45 – 55 0 C trong tủ sấy tĩnh cho đến khi độ ẩm dưới 4% Lựa chọn kích thước pellet sau sấy cú đường kớnh khoảng 800 – 1000 àm Pellet đạt tiờu chuẩn về kớch thước đem kiểm tra một số đặc tính và bao màng tan tại ruột

2.3.1.2 Phương pháp bào chế pellet diclofenac natri bao tan tại ruột

Tiến hành bào chế pellet diclofenac natri bao tan tại ruột sử dụng thiết bị bao tầng sôi Mini Glatt với hai loại màng bao, quy mô: 20 g/mẻ (đối với pellet nhân)

Thành phần màng Acrycoat L100 bao tan tại ruột tham khảo theo hướng dẫn của nhà sản xuất được trình bày ở bảng 2.4 [12]

Bảng 2.4 Thành phần cơ bản của màng Acrycoat L100

STT Tên nguyên liệu Vai trò Lượng dùng

Tỷ lệ so với polyme

Chất chống dính, cản quang, tạo màu 0,10 15%

Chú thích: Nồng độ chất rắn trong dịch bao là 6,72% Công thức dịch bao cho mẻ 20 g pellet nhân với độ dày màng bao 5% (khi hiệu suất là 100%)

Pha chế dịch bao Acrycoat L100:

Khuấy đều hỗn hợp dung môi Thêm từ từ polyme Acrycoat L100 vào, tiếp tục khuấy cho đến khi polyme trương nở, hòa tan hoàn toàn thì cho chất hóa dẻo vào tiếp tục khuấy Rõy talc, TiO2 qua rõy cỡ 125 àm sau đú dựng ethanol 96% để kộo vào dịch polyme Duy trỡ khuấy trong vũng 20 phỳt Lọc qua rõy 125 àm Duy trỡ khuấy trong suốt quá trình bao

Tiến hành bao phim trên thiết bị bao tầng sôi Mini Glatt qua các bước: chuyển pellet vào thiết bị bao, sấy pellet trong buồng bao trong 15 phút ở nhiệt độ 30 – 35 o C Tiến hành bao phim với các thông số quy trình: lưu lượng khí vào: 15-18 m 3 /giờ, nhiệt độ buồng bao: 30 – 35 o C, lưu lượng phun dịch: 2,5 mL/phút, áp suất súng phun: 1,2 bar Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục sấy pellet trong buồng bao trong 15 phút ở nhiệt độ 30 – 35 o C Pellet sau khi bao được sấy và ủ ở nhiệt độ 50 o C trong 24 giờ, có độ ẩm dưới 4%

Thành phần màng Eudragit L100 bao tan tại ruột tham khảo theo hướng dẫn của nhà sản xuất được trình bày trong bảng 2.5 [18]

Bảng 2.5 Thành phần cơ bản của màng Eudragit L100

STT Tên nguyên liệu Vai trò Lượng dùng

Tỷ lệ so với polyme

Chú thích: Nồng độ chất rắn trong dịch bao là 11,11% Công thức dịch bao cho mẻ 20 g pellet nhân với độ dày màng bao 5% (khi hiệu suất là 100%)

Pha chế dịch bao Eudragit L100

Khuấy đều hỗn hợp dung môi Thêm từ từ polyme Eudragit L100 vào, tiếp tục khuấy cho đến khi polyme trương nở, hòa tan hoàn toàn thì cho chất hóa dẻo vào tiếp tục khuấy Rõy talc qua rõy 125 àm sau đú dựng hỗn hợp dung mụi để kộo vào dịch

20 polyme Duy trỡ khuấy trong vũng 20 phỳt Lọc qua rõy cỡ 125 àm Duy trỡ khuấy trong suốt quá trình bao

Tiến hành bao phim trên thiết bị bao tầng sôi Mini Glatt qua các bước: chuyển pellet vào thiết bị bao, sấy pellet trong buồng bao trong 15 phút ở nhiệt độ 25 – 30 o C Tiến hành bao phim với các thông số quy trình: lưu lượng khí vào: 15 – 18 m 3 /giờ, nhiệt độ buồng bao: 25 - 30 o C, lưu lượng phun dịch: 2,5 mL/phút, áp suất súng phun: 1,2 bar Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục sấy pellet trong buồng bao trong 15 phút ở nhiệt độ 25 – 30 o C Pellet sau khi bao được sấy và ủ ở nhiệt độ 50 o C trong 24 giờ, có độ ẩm dưới 4%

2.3.2.1 Phương pháp đánh giá một số đặc điểm của pellet nhân a) Hình thức pellet

Tiến hành đánh giá bằng phương pháp cảm quan Đánh giá kết quả: đặc điểm giai đoạn đùn: (+): các sợi dính nhau trên mắt đùn, sợi đùn dài; (++): các sợi đùn ít dính nhau, sợi đùn dài vừa phải; (+++): sợi đùn không dính nhau, sợi đùn ngắn, bề mặt có răng cưa Đặc điểm giai đoạn vo tạo cầu: (+): pellet dính buồng vo, xuất hiện pellet dính chập nhau; (++): pellet ít dính buồng vo, ít xuất hiện pellet dính chập nhau; (+++): pellet không dính buồng vo, không xuất hiện pellet dính chập nhau Đặc điểm pellet: (-): pellet hình chùy; (+): pellet có dạng bóng cầu lớn, kích thước không đều nhau; (++): pellet gần cầu, kích thước khá đều nhau; (+++): pellet cầu, đều, bề mặt mịn b) Phân bố kích thước

Sử dụng cỏc rõy cú kớch thước: 180 àm, 250 àm, 500 àm, 800 àm, 1000 àm, 1200 àm, 1500 àm để xỏc định phõn bố kớch thước của pellet c) Độ ẩm

Xác định bằng phương pháp mất khối lượng do làm khô trên cân xác định độ ẩm nhanh OHAUS Nghiền pellet thành bột mịn trước khi thử, thử với khối lượng bột mịn khoảng 0,6 g, nhiệt độ sấy: 105 – 110 o C, thời gian: tự động d) Hiệu suất các giai đoạn bào chế pellet

Hiệu suất tạo thành pellet: H1 = m 2 m 1 x 100 (%)

Hiệu suất lựa chọn pellet có kích thước mong muốn: H2 = m 3 m 2 x 100 (%) Hiệu suất cả quá trình bào chế pellet: H3 = H1 x H2 = m 3 m 1 x 100 (%)

21 Trong đó: m1: tổng khối lượng nguyên liệu (chất rắn) dùng để bào chế pellet (g), m2: tổng khối lượng pellet thu được sau khi sấy (g), m3: tổng khối lượng pellet thu được cú kớch thước nằm trong phõn đoạn kớch thước 800 – 1000 àm (g) e) Khối lượng riêng biểu kiến

Tiến hành đo thể tích biểu kiến của pellet trên thiết bị ERWEKA SVM với khối lượng pellet chính xác khoảng 17,0 g; cho pellet vào ống đong 25 mL; tốc độ gõ là 60 lần/phút; thử trong 1 phút

Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức: D = m

V (g/mL) Trong đó: D: khối lượng riêng biểu kiến (g/mL), m: khối lượng pellet thử (g), V: thể tích biểu kiến của khối pellet thử (mL) f) Độ mài mòn

Tiến hành trên thiết bị thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E với một lượng chính xác khoảng 10,0 g pellet, tốc độ quay: 25 vòng/phút, thời gian: 5 phút Độ mài mòn của pellet được tính theo công thức: M = m 1 - m 2 m 1 x 100 (%)

Trong đó: M: độ mài mòn của pellet (%); m1, m2: lần lượt là khối lượng của pellet trước và sau khi thử độ mài mòn (g) g) Hàm lượng dược chất Định lượng diclofenac natri trong pellet nhân bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (thực hiện 3 lần, lấy kết quả trung bình)

Mẫu thử: Cân một lượng pellet tương đương với khoảng 1000 mg DFN và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một luợng bột mịn tương ứng với khoảng 50 mg DFN vào bình định mức 100 mL, thêm 50 mL ethanol 96%, lắc đều, siêu âm trong 25 phút, thờm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều (nồng độ 500 àg/ml) Ly tõm 6000 vũng/phỳt trong 15 phút Gạn lấy dịch trong Lấy chính xác 1 mL dung dịch trong vào bình định mức dung tích 50 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều Ly tâm 6000 vòng/phút trong 10 phút Thu lấy dịch trong, được dung dịch mẫu thử có nồng độ khoảng 10 àg/mL

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT DICLOFENAC NATRI

Tiến hành thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng theo phương pháp được mô tả ở phụ lục 1.1 Kết quả chi tiết được trình bày ở phụ lục 1.2 và tóm tắt ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp định lượng diclofenac natri trong mẫu nghiên cứu

STT Chỉ tiêu Kết quả

Giá trị độ hấp thụ của dung dịch tá dược P tại bước sóng

276 nm không quá 2,0 % (1,37 %) so với dung dịch thử

T Vì vậy, các tá dược không ảnh hưởng đến độ hấp thụ dược chất, phương pháp đạt chỉ tiêu tính đặc hiệu

Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 0,0299x + 0,0005 với R 2 = 0,9999 (> 0,996), mô tả tốt mối tương quan giữa giá trị độ hấp thụ và nồng độ DFN trong dung dịch ở bước sóng 276 trong khoảng nồng độ từ 0,5 đến 20 μg/mL

Tỷ lệ thu hồi trung bình của các mẫu thử T1, T2, T3 đều nằm trong khoảng 97,0 - 103,0% (lần lượt là 99,557, 99,960, 100,766 %) và độ lệch chuẩn tương đối đều đạt yêu cầu RSD ≤ 2,0 % (lần lượt là 1,192, 0,138, 1,535 %), phương pháp định lượng đạt chỉ tiêu độ đúng

Kết quả của 6 lần định lượng của mẫu tự tạo ít chênh lệch nhau và có RSD ≤ 2,0 % (0,438 %), phương pháp đạt chỉ tiêu độ lặp lại

5 Độ chính xác trung gian

Kết quả giữa 2 ngày định lượng khác nhau không có sự khác biệt có nghĩa thống kê p = 0,17 (p > 0,05) và các giá trị RSD đều nhỏ hơn 2,0 % (lần lượt là 0,438, 0,691 %), phương pháp đạt chỉ tiêu độ chính xác trung gian

Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng dược chất trong mẫu pellet đã được thẩm định đạt các chỉ tiêu tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại và độ chính xác trung gian Do vậy có thể áp dụng phương pháp này để định lượng diclofenac natri trong các mẫu nghiên cứu

KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC THÀNH PHẦN TRONG CÔNG THỨC TỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA PELLET NHÂN

Pellet được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu bị ảnh hưởng nhiều bởi các thông số công thức tới các chỉ tiêu chất lượng của pellet Do vậy tiến hành khảo sát một số thành phần trong công thức với quy mô 100 g/mẻ

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của lượng dược chất đến đặc điểm pellet

Với mục đích bào chế pellet với hàm lượng dược chất là 50 mg cho mỗi đơn vị phân liều, tiến hành khảo sát ảnh hưởng lượng dược chất với thiết kế các công thức pellet được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng của lượng dược chất đến đặc điểm pellet

Chú thích: mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: Avicel PH-101 (70 g), lactose monohydrat (vừa đủ 100 g), talc (1 g), HPMC E6 (0,1 g), nước tinh khiết (85 mL)

Tiến hành bào chế pellet nhân theo phương pháp bào chế pellet diclofenac natri nhân được trình bày trong mục 2.3.1.1, thu được kết quả như trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm quá trình bào chế của các mẫu pellet khảo sát lượng dược chất

Công thức Đặc điểm giai đoạn đùn Đặc điểm giai đoạn tạo cầu Đặc điểm pellet H 3 (%)

Nhận xét: Bảng 3.3 cho thấy: trong giai đoạn tạo cầu của cả 2 mẫu pellet, quá trình vo có pellet bị dính buồng vo, xuất hiện pellet dính chập nhau Pellet được bào chế với các thành phần như CT2 cho được hiệu suất cao hơn và hình thức pellet tốt hơn so với CT1, ngoài ra để thuận lợi cho quá trình phân liều (hàm lượng dược chất cao hơn), chọn CT2 để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến đặc điểm pellet

Do pellet trong khảo sát trên có dính buồng vo và dính chập nhau, tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến quá trình bào chế pellet với 3 loại tá dược trơn là magnesi stearat, talc và Aerosil 200 với thành phần các công thức được trình bày trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến đặc điểm pellet

Thành phần CT2 CT3 CT4 CT5

Chú thích: mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: diclofenac natri (25 g), Avicel PH-101 (70 g), lactose monohydrat (vừa đủ 100 g), HPMC E6 (0,1 g), nước tinh khiết (85 mL)

27 Tiến hành bào chế pellet nhân theo phương pháp bào chế pellet diclofenac natri nhân được trình bày trong mục 2.3.1.1, thu được kết quả như trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm quá trình bào chế của các mẫu pellet khảo sát tá dược trơn

Công thức Đặc điểm giai đoạn đùn Đặc điểm giai đoạn tạo cầu Đặc điểm pellet H 3 (%)

Nhận xét: Bảng 3.5 cho thấy: khi phối hợp thêm chất chống dính và tăng lượng chất chống dính, các mẫu pellet CT3, CT4, CT5 đã cải thiện được tình trạng pellet dính buồng vo và dính chập nhau trong quá vo so với mẫu pellet CT2

Mẫu pellet CT4 và CT5 có đặc điểm đùn – tạo cầu tốt hơn so với mẫu pellet CT3 cho thấy khả năng chống dính của Aerosil 200 là tốt hơn so với talc và magnesi stearat, đã làm giảm dính chập pellet và giảm dính buồng vo, tuy nhiên hình thức của pellet CT4 và CT5 kém hơn so với CT3: pellet còn nhiều hình trứng, hiệu suất thấp hơn, có thể là do Aerosil 200 chống dính tốt nên làm giảm ma sát của pellet với đĩa vo dẫn đến pellet khó đạt độ cầu mặc dù đã tăng thời gian vo Sự kết hợp giữa talc và magnesi stearat đem lại hiệu suất tạo pellet tốt nhất, quá trình đùn thuận lợi, quá trình vo chưa chống dính tốt được như công thức có sự phối hợp của Aerosil 200 nhưng dính không đáng kể Vì vậy chọn CT3 để sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược dính đến đặc điểm pellet

Do PVP K30 cũng là loại tá dược dính thường được sử dụng trong quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu, ngoài ra lượng HPMC E6 trong mẻ với lượng khá nhỏ (0,1 g) đã tạo được pellet có hình thức tốt nên tiến hành khảo sát ảnh hưởng của 3 loại tá dược dính là PVP K30, HPMC E6 và nước đến đặc điểm của pellet với thành phần công thức được trình bày trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược dính đến đặc điểm pellet

Thành phần CT3 CT6 CT7

Chú thích: Mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: diclofenac natri (25 g), Avicel PH-101 (70 g), lactose monohydrat (3 g), talc (1 g), magnesi stearat (1 g)

Tiến hành bào chế pellet nhân theo phương pháp bào chế pellet diclofenac natri nhân được trình bày trong mục 2.3.1.1, thu được kết quả như trong bảng 3.7

Bảng 3.7 Đặc điểm quá trình bào chế của các mẫu pellet khảo sát loại tá dược dính

Công thức Đặc điểm giai đoạn đùn Đặc điểm giai đoạn tạo cầu Đặc điểm pellet H 3 (%)

Nhận xét: Bảng 3.7 cho thấy: mẫu pellet CT6 sử dụng tá dược dính là PVP K30 có hình thức pellet kém nhất và hiệu suất tạo pellet thấp nhất so với CT3 và CT7 Bên cạnh đó CT3 có hình thức pellet cầu hơn so với CT7, có thể do HPMC E6 đóng vai trò là tá dược hỗ trợ tạo cầu cho quá trình bào chế pellet, đồng thời hiệu suất không thấp hơn nhiều so với CT7 nên lựa chọn CT3 với tá dược dính là HPMC E6 để tiếp tục tiến hành các khảo sát tiếp theo

3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến đặc điểm pellet

Lượng nước là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến đặc điểm của pellet do Avicel PH-101 cần lượng nước phù hợp để trương nở hoàn toàn, giúp pellet đạt độ cầu tốt nhất Ngoài ra nước còn đóng vai trò là tá dược trơn hay dung môi pha tá dược dính… Bên cạnh đó, Avicel PH-101 chiếm lượng lớn nhất trong công thức, đồng thời đóng vai trò quan trọng nhất trong việc giữ nước cho khối ẩm để thuận tiện cho quá trình đùn – tạo cầu nên có liên quan mật thiết với lượng nước trong công thức Do vậy tiến hành khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến khả năng tạo pellet và đánh giá mối quan hệ giữa lượng nước và lượng Avicel PH-101 trong công thức với thiết kế thành phần của công thức cho mẻ 100 g được trình bày như trong bảng 3.8

Bảng 3.8 Khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến đặc điểm pellet

Thành phần CT8 CT3 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15

Chú thích: Mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: diclofenac natri (25 g), lactose monohydrat (vừa đủ 100 g), talc (1 g), magnesi stearat (1 g), HPMC E6 (0,1 g)

Tiến hành bào chế pellet nhân theo phương pháp bào chế pellet diclofenac natri nhân được trình bày trong mục 2.3.1.1, thu được kết quả như trong bảng 3.9

Bảng 3.9 Đặc điểm quá trình bào chế của các mẫu pellet khảo sát lượng nước

Công thức Đặc điểm giai đoạn đùn Đặc điểm giai đoạn tạo cầu Đặc điểm pellet H 3 (%)

Nhận xét: Bảng 3.9 cho thấy: đối với lượng Avicel PH-101 là 70 g trong công thức, mẫu pellet CT8 xuất hiện nhiều hình chùy, trong quá trình vo có nhiều bột mịn, nguyên nhân là do lượng nước không đủ để Avicel PH-101 trương nở hoàn toàn dẫn đến khối bột không đủ dẻo, nên pellet không đạt độ cầu, đồng thời nước không đủ liên kết giữa các tiểu phân bột với nhau dẫn đến có nhiều bột mịn Khi lượng nước tăng lên đủ cho Avicel PH-101 trương nở hoàn toàn, khối bột đạt độ dẻo, dẫn đến hình thức pellet CT3 được cải thiện, hiệu suất cao hơn Tuy nhiên tiếp tục tăng lượng nước lên sẽ khiến khối ủ quá dẻo khó cắt trong quá trình vo, ngoài ra khi vo nước di chuyển từ trong pellet ra ngoài nhiều dẫn đến hiện tượng dính chập tạo bóng cầu lớn như mẫu pellet ở CT9 Do vậy mẫu pellet CT3 có lượng nước tối ưu nhất so với 2 mẫu CT8 và CT9

Với lượng Avicel PH-101 là 60 g, 50 g trong công thức, ảnh hưởng của lượng nước đến đặc điểm của pellet cũng tương tự như các mẫu pellet có lượng Avicel PH-

101 là 70 g và nguyên nhân cũng được giải thích như trên Do vậy mẫu pellet CT11, CT14 có lượng nước phù hợp so với các mẫu khác có cùng lượng Avicel PH-101

Từ những nhận xét trên, có thể thấy, các mẫu pellet CT3, CT11 và CT14 có lượng nước tối ưu cho quá trình đùn tạo cầu được thuận lợi và có hình thức pellet tốt nhất, tương ứng với lượng Avicel PH-101 là 70 g, 60 g và 50 g trong công thức Tiến hành đánh giá mối liên hệ giữa lượng nước và lượng Avicel PH-101 với các thông số được trình bày trong bảng 3.10

Bảng 3.10 Một số thông số của các mẫu pellet CT3, CT11, CT14

Công thức Đặc điểm CT3 CT11 CT14 Độ ẩm bột kép

(%, TB ± SD, n=3) 4,903 ± 0,259 4,725 ± 0,222 4,504 ± 0,193 Độ ẩm khối ủ thực tế

Tỷ lệ Avicel trong hỗn hợp khối ủ (TB ± SD) 35,474 ± 0,062 32,703 ± 0,056 29,295 ± 0,051

Tỷ lệ tổng lượng nước trong khối ủ : lượng

Chú thích độ ẩm của nguyên liệu Avicel PH-101 là 6,197 ± 0,163%

Nhận xét: Với kết quả trình bày như bảng 3.10, sử dụng test ANOVA cho thấy, tỷ lệ của tổng lượng nước trong khối ủ và lượng Avicel PH-101 không có sự khác biệt có

30 ý nghĩa thống kê ở cả 3 công thức, nên có thể thấy rằng lượng nước trong công thức bào chế pellet tỷ lệ thuận với lượng Avicel PH-101 theo hằng số nhất định Do vậy, khảo sát này cho thấy, đối với các mẫu pellet có công thức với các thành phần tương tự như trên, với lượng Avicel PH-101 đã biết, có thể dự đoán trước được khoảng lượng nước cần thiết để thuận lợi cho quá trình đùn tạo cầu và hình thức pellet mong muốn

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của lượng Avicel PH-101 đến đặc điểm pellet

Avicel PH-101 là tá dược tạo cầu hay được sử dụng trong bào chế pellet bằng phương pháp đùn-tạo cầu Tỷ lệ Avicel PH-101 có ảnh hưởng đến hình dạng pellet, hiệu suất tạo pellet và khả năng GPDC Khảo sát ảnh hưởng của lượng Avicel PH-101 đã được tiến hành cùng ở khảo sát lượng nước Tiến hành chọn các công thức CT3, CT11 và CT14 để so sánh ảnh hưởng của lượng Avicel PH-101 đến đặc điểm pellet, kết quả được trình bày trong bảng 3.11, bảng 3.12 và hình 3.1

Bảng 3.11 Đặc điểm quá trình bào chế của các mẫu pellet khảo sát lượng

Công thức Đặc điểm giai đoạn đùn Đặc điểm giai đoạn tạo cầu Đặc điểm pellet H 3 (%)

Bảng 3.12 Kết quả độ hòa tan của các mẫu pellet khảo sát lượng Avicel PH-101

Thời điểm (phút) Độ hòa tan (%, TB ± 𝑺𝑫, 𝒏 = 𝟑)

Thử độ hòa tan ở cả 2 môi trường

Thử độ hòa tan ở 1 môi trường

Chú thích: kết quả độ hòa tan khi thử trong môi trường pH 6,8 ở 2 trường hợp được trình bày chi tiết ở phụ lục 2

Hình 3.1 Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu pellet CT3, CT11, CT14 khi thử qua 2 môi trường

Nhận xét: Bảng 3.11, bảng 3.12 và hình 3.1 cho thấy: khi tăng dần lượng Avicel

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DICLOFENAC NATRI BAO TAN

3.3.1 Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của màng bao Eudragit L100 đến độ hòa tan của pellet bao đối với một số pellet nhân

3.3.1.1 Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của màng bao Eudragit L100 đến độ hòa tan của pellet bao đối với pellet nhân CT15, CT17, CT19

Tiến hành bao màng Eudragit L100 cho các mẫu pellet nhân CT15, CT17, CT19 (thành phần công thức được nhắc lại ở bảng 3.23) với độ dày màng bao là 5% theo phương pháp ở mục 2.3.1.2 thu được các mẫu pellet bao tương ứng là CTE15, CTE17, CTE2 và đánh giá độ hòa tan của các mẫu pellet bao khi thử qua 2 môi trường thu được kết quả như bảng 3.24 và hình 3.5

Bảng 3.23 Thành phần trong công thức của mẫu pellet CT15, CT17, CT19

Thành phần CT15 CT17 CT19

Chú thích: Mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: diclofenac natri (25 g), Avicel PH-101 (50 g), lactose monohydrat (vừa đủ 100 g), talc (1 g), magnesi stearat (1 g), HPMC E6 (0,1 g), nước tinh khiết (65 mL)

Bảng 3.24 Kết quả độ hòa tan của các mẫu pellet CT15, CTE15, CT17, CTE17,

(phút) Độ hòa tan (%, TB ± 𝑺𝑫, 𝒏 = 𝟑)

CT15 CTE15 CT17 CTE17 CT19 CTE2

Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu pellet CT15, CTE15, CT17, CTE17,

Nhận xét: Bảng 3.24 và hình 3.5 cho thấy: sau khi bao màng Eudragit L100, mẫu pellet bao CTE15 có ĐHT trong cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8 thấp hơn so với mẫu pellet CT15 Mẫu pellet bao CTE17 có ĐHT trong môi trường pH 1,2 nhỏ hơn so với CT17, ĐHT trong môi trường pH 6,8 cao hơn so với CT17, tuy nhiên chưa đạt chỉ tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn của DĐVN V Mẫu pellet bao CTE2 có ĐHT trong cả 2 môi trường đã đạt chỉ tiêu theo tiêu chuẩn của DĐVN V, cho thấy, với mẫu nhân CT19, màng Eudragit L100 có khả năng bảo vệ dược chất trong môi trường pH 1,2 và giải phóng dược chất tốt trong môi trường pH 6,8

Từ đây nhận thấy rằng, sau khi thay đổi thành phần công thức nhân của pellet, độ hòa tan của các mẫu pellet bao trong môi trường pH 6,8 đã tăng lên đáng kể (CTE15