Lê thị oanh nghiên cứu bào chế viên nén hai thành phần telmisartan amlodipin khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ OANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI THÀNH PHẦN TELMISARTAN - AMLODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ OANH Mã sinh viên: 1801538 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI THÀNH PHẦN TELMISARTAN - AMLODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến TS Trần Ngọc Bảo người đồng hành em vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ em suốt năm học trường Chân thành cảm ơn anh chị, bạn em nhóm nghiên cứu Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia sát cánh đồng hành em đường học hỏi nghiên cứu đề tài Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ gia đình thân yêu Cảm ơn gia đình bên con, yêu thương, ủng hộ đến ngày hôm mai sau Mặc dù cố gắng tạo điều kiện, song thời gian nghiên cứu có hạn, kiến thức thân cịn hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp q báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Lê Thị Oanh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Telmisartan - Amlodipin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học .2 1.1.3 Dược lý – Dược động học .3 1.1.4 Chỉ định điều trị 1.1.5 Phương pháp định lượng đồng thời Telmisartan Amlodipin .5 1.2 Tổng quan chế phẩm phối hợp liều cố định (FDC) dạng bào chế thuốc uống 1.2.1 Định nghĩa .5 1.2.2 Ưu – nhược điểm FDC .6 1.2.3 Những thách thức nghiên cứu phát triển FDC 1.2.4 Các dạng bào chế phổ biến cho FDC 1.3 Một số khó khăn trình bào chế viên nén hai thành phần Telmisartan – Amlodipin CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén hai thành phần TEL – AML .15 2.3.1.1 Phương pháp bào chế viên nhân chứa TEL 15 2.3.1.2 Phương pháp bào chế lớp bồi chứa AMB 16 2.3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng đồng thời TEL AMB 18 2.3.3 Đánh giá tạo muối tương tác dược chất – tá dược 19 2.3.4 Đánh giá tiêu chất lượng viên nén 20 2.3.4.1 Hình thức 20 2.3.4.2 Xác định độ bền học 20 2.3.4.3 Xác định độ ẩm 21 2.3.4.4 Đo tốc độ trơn chảy .21 2.3.4.5 Đánh giá độ rã viên nhân 21 2.3.4.6 Xác định độ dày lớp bồi chứa AMB 21 2.3.4.7 Xác định độ đồng khối lượng đồng hàm lượng lớp bồi chứa AMB 21 2.3.4.8 Định lượng hàm lượng dược chất viên nén 21 2.3.4.9 Đánh giá khả giải phóng dược chất từ viên nén 22 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng đồng thời Telmisartan Amlodipin 24 3.2 Kết đánh giá viên đối chiếu 24 3.3 Kết nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân Telmisartan 25 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng trình tạo muối TEL NaOH 25 3.3.2 Khảo sát thời gian tạo muối tối ưu 27 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng dung môi nhào ẩm 29 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược siêu rã .31 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn tá dược hút 33 3.4 Kết nghiên cứu xây dựng lớp bồi chứa AMB 35 3.4.1 Kết đánh giá tương kỵ AMB với số tá dược 35 3.4.2 Đánh giá độ đồng khối lượng đồng hàm lượng lớp bồi chứa AMB viên nhân placebo 36 3.4.3 Khảo sát bề dày lớp bồi chứa AMB 37 3.5 Đề xuất đánh giá số tiêu cho viên nén hai thành phần 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AMB Amlodipin Besylat API Thành phần có hoạt tính (active pharmaceutical ingredient) BCS Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical Classification System) BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) CHP Dược điển Trung Quốc (Chinese Pharmacopoeia) DC Dược chất EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) EtOH Ethanol FDC Phối hợp liều cố định (Fixed dose combination) FI - IR Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performace Liquid Chromatography) HPMC Hydropropyl methyl cellulose HPTR Hệ phân tán rắn JP Dược điển Nhật Bản ( Japanese Pharmacopoeia) MCC Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose) MeOH Methanol NaOH Natri hydroxyd PVP Polyvinyl pyrolidon QbD Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) TCCS Tiêu chuẩn sở TEL Telmisartan TKHH Tinh khiết hóa học TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin - layer chromatography) USP 44 Dược điển Mỹ năm 2021 (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ tan TEL số dung môi 25°C (mg/ml) .3 Bảng 1.2: Một số chế phẩm thị trường 12 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 14 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu .15 Bảng 2.3: Thành phần công thức viên nhân chứa TEL 16 Bảng 2.4: Thông số bồi 17 Bảng 2.5: Nồng độ dung dịch chuẩn hỗn hợp 18 Bảng 3.1: Kết thẩm định phương pháp định lượng đồng thời TEL – AMB………24 Bảng 3.2: Độ hòa tan theo thời gian viên đối chiếu Twynsta 40/5mg 25 Bảng 3.3: Thành phần công thức viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược kiềm khác (cỡ mẫu 100 viên) .26 Bảng 3.4: Độ hịa tan TEL từ viên nén mơi trường với tỷ lệ NaOH PVP K30 khác .26 Bảng 3.5: Thành phần công thức viên nhân chứa 40mg TEL với dung môi nhào ẩm khác 29 Bảng 3.6: Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường với dung môi nhào ẩm khác .30 Bảng 3.7: Thành phần công thức viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 31 Bảng 3.8: Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường HCl 0,01N với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 32 Bảng 3.9: Độ hịa tan TEL từ viên nén mơi trường pH 7,5 với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 32 Bảng 3.10: Thành phần công thức viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược độn tá dược hút khác 33 Bảng 3.11: Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường HCl 0,01N với tỷ lệ tá dược độn tá dược hút khác .34 Bảng 3.12: Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 7,5 với tỷ lệ tá dược độn tá dược hút khác 34 Bảng 3.13: Ảnh hưởng TEL tá dược lên hàm lượng AMB 35 Bảng 3.14: Ảnh hưởng nồng độ EtOH lên nồng độ AMB dung dịch 36 Bảng 3.15: Thành phần công thức lớp bồi A1 (80 viên /mẻ) 36 Bảng 3.16: Công thức lớp bồi chứa AMB cho 80 viên/mẻ với bề dày khác 38 Bảng 3.17: Độ hòa tan theo thời gian AMB từ lớp bồi với độ dày khác môi trường .38 Bảng 3.18: Độ hòa tan theo thời gian TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB khác môi trường 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Công thức cấu tạo Telmisartan Hình 1.2: Cơng thức cấu tạo Amlodipin besylat Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan viên đối chiếu Twynsta 40/5mg môi trường 25 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian công thức viên nhân TEL thay đổi tỷ lệ NaOH PVP K30 27 Hình 3.3: Phổ IR nguyên liệu hỗn hợp phản ứng môi trường nước 28 Hình 3.4: Kết TLC mẫu nguyên liệu/MeOH hỗn hợp phản ứng 28 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan theo thời gian cơng thức viên nhân 30 Hình 3.6: Phổ IR nguyên liệu hỗn hợp phản ứng mơi trường EtOH 50%30 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian công thức viên nhân TEL với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 32 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan theo thời gian cơng thức viên nhân TEL với tỷ lệ tá dược độn, tá dược hấp phụ khác 34 Hình 3.9: Độ tăng khối lượng lớp bồi hàm lượng AMB theo thời gian bồi (n=6 viên/ thời điểm) 37 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan AMB từ lớp bồi có độ dày khác theo thời gian môi trường 39 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB khác theo thời gian môi trường 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê WHO, khoảng 1,28 tỷ người trưởng thành từ 30 – 79 tuổi giới bị tăng huyết áp [42] Với số lượng bệnh nhân ngày gia tăng, việc địi hỏi phải có biện pháp điều trị hiệu cần thiết Trong vấn đề phối hợp liều cố định (FDC) xu hướng điều trị hiệu với tỷ lệ kê đơn chiếm 47,4% Phối hợp Telmisartan với Amlodipin cho phép kiểm sốt huyết áp tốt đơn trị liệu, ngồi cải thiện tỉ lệ tuân thủ điều trị giảm tác dụng khơng mong muốn [31] Do ngày có nhiều mong muốn sản phẩm phối hợp liều cố định Telmisartan Amlodipin Tuy nhiên, Telmisartan Amlodipin dược chất khó xử lý Một cơng thức chứa TEL có sinh khả dụng in vitro chấp nhận phải bao gồm tác nhân kiềm hóa natri hydroxyd meglumin,… amlodipin không đủ ổn định tiếp xúc trực tiếp với tá dược liên kết este phân tử AMB bị thủy phân tiếp xúc với môi trường kiềm nên việc kết hợp hai loại dược chất thường gặp nhiều khó khăn Cơng nghệ lớp bồi chứa dược chất với việc đưa AMB vào lớp bồi phương pháp khả thi để tách AMB với thành phần kiềm hóa viên nhân TEL đồng thời tạo màng cách ẩm cho viên nhân TEL Với lý trên, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén hai thành phần Telmisartan – Amlodipin” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên nhân chứa Telmisartan Xây dựng công thức bào chế lớp bồi chứa Amlodipin besylat viên nhân Telmisartan CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Telmisartan - Amlodipin 1.1.1 Công thức cấu tạo a) Telmisartan Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo Telmisartan - Tên khoa học: 4’-{[4 – methyl – - (1 – methyl - - benzimidazolyl)-2-propyl1- benzimidazolyl]methyl}-2-biphenylcarboxylic acid - Công thức phân tử: C33H30N4O2 - Khối lượng phân tử: 514,62 g/mol [18] [38] b) Amlodipin Besylat Hình 1.2: Công thức cấu tạo Amlodipin besylat - Tên khoa học: 3,5 - Pyridinedicarboxylic acid, - [( - aminoethoxy)methyl] -4 - (2-chlorophenyl) - 1,4 – dihydro – – methyl-, - ethyl – methylester, (±)-, monobenzenesulfonate - Công thức phân tử: C20H25ClN2O5 C6H6O3S - Khối lượng phân tử: 567,05 g/mol [17] [38] 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học a) Telmisartan Natri croscarmelose 99,52 ± 0,52 99,84 ± 0,45 Talc 99,84 ± 0,21 98,69 ± 0,38 Magnesi stearat 100,13 ± 0,79 98,11 ± 1,35 HPMC E6 99,89 ± 0,47 97,26 ± 0,78 Lactose 100,24 ± 0,25 98,62 ± 0,61 Nhận xét: Kết cho thấy hàm lượng AMB lại mẫu khảo sát chênh lệch 3%, chưa thấy rõ tương tác xảy AMB TEL, AMB tá dược khác Kết luận: Không xảy tương kỵ AMB thành phần viên nhân TEL Lựa chọn tá dược: HPMC E6, Lactose, Talc để tiếp tục nghiên cứu xây dựng phát triển lớp bồi chứa AMB Qua tham khảo tài liệu [6], ảnh hưởng nồng độ EtOH lên nồng độ AMB dung dịch dược thể bảng sau: Bảng 3.14: Ảnh hưởng nồng độ EtOH lên nồng độ AMB dung dịch % EtOH 30 50 80 % AMB lại 93,25 ± 0,09 100,06 ± 0,36 99,03 ± 0,24 98,51 ± 0,25 Từ kết trên, chọn EtOH 30% làm dung môi cho lớp bồi chứa AMB 3.4.2 Đánh giá độ đồng khối lượng đồng hàm lượng lớp bồi chứa AMB viên nhân placebo Tiến hành bồi công thức A1 lên viên nhân placebo (phụ lục 3) với thông số trình bày mục 2.3.1.2 Bảng 3.15: Thành phần công thức lớp bồi A1 (80 viên /mẻ) Khối lượng (g) Thành phần A1 Amlodipin besylat 1,104 HPMC E6 0,32 Lactose 0,4 Talc 0,096 EtOH 30% (ml) 28,8 Bề dày (%) 36 Kết đánh giá độ đồng khối lượng đồng hàm lượng trình bày hình 3.8 phụ lục 2: 120 y = 0,2937x - 0,307 R² = 0,9946 12 giá trị trung bình 0 10 20 30 40 Thời gian bồi (phút) y = 2,2234x - 8,868 R² = 0,9933 100 Hàm lượng AMB so với HLGTN (%) Độ tăng khối lượng (mg) 15 50 80 60 40 giá trị trung bình 20 0 10 20 30 40 Thời gian bồi (phút) 50 Hình 3.9: Độ tăng khối lượng lớp bồi hàm lượng AMB theo thời gian bồi (n=6 viên/ thời điểm) Nhận xét: - Độ đồng khối lượng: Khơng có viên có khối lượng nằm ngồi giới hạn ± 10% so với giá trị trung bình (Phụ lục 2) - Độ đồng hàm lượng: Khơng có viên có hàm lượng AMB nằm khoảng 85 – 115% so với hàm lượng trung bình (Phụ lục 2) - Hệ số tương quan R2 > 0,99 chứng tỏ độ tăng khối lượng độ tăng hàm lượng AMB (so với HLGTN) tuyến tính theo thời gian Kết luận: Lớp bồi chứa AMB đạt yêu cầu độ đồng khối lượng đồng hàm lượng Có thể sử dụng phương pháp bồi AMB viên nhân TEL để phát triển viên nén hai thành phần 3.4.3 Khảo sát bề dày lớp bồi chứa AMB Tiến hành khảo sát bề dày lớp bồi chứa 6,9 mg AMB / viên cho viên nhân TEL với thành phần công thức bảng 3.16 Kết trình bày bảng 3.17, 3.18 hình 3.10, 3.11 37 Bảng 3.16: Cơng thức lớp bồi chứa AMB cho 80 viên/mẻ với bề dày khác Thành phần Amlodipin besylat HPMC E6 Lactose Talc EtOH 30% (ml) Bề dày (%) Khối lượng (g) A2 1,104 0,32 0,88 0,096 28,8 6,25 A1 1,104 0,32 0,4 0,096 28,8 A3 1,104 0,32 1,36 0,096 28,8 7,5 Bảng 3.17: Độ hòa tan theo thời gian AMB từ lớp bồi với độ dày khác mơi trường Thời gian (phút) Tỷ lệ AMB hịa tan (%) Môi trường pH 7,5 Môi trường HCl 0,01N A1 A2 A3 A1 A2 A3 71,26 ± 3,40 61,24 ± 5,03 59,96 ± 4,50 26,98 ± 6,24 23,20 ± 7,39 26,18 ± 2,62 10 101,25 ± 1,75 94,66 ± 5,43 85,46 ± 6,65 40,19 ± 8,46 35,88 ± 8,78 40,16 ± 5,04 15 102,49 ± 2,58 99,09 ± 5,66 94,86 ± 4,88 50,12 ± 4,08 45,26 ± 4,91 44,41± 6,45 20 104,49 ± 1,92 99,59 ± 3,28 95,06 ± 1,43 64,85 ± 7,08 64,18 ± 5,91 65,97 ± 5,45 30 105,09 ± 2,33 102,27 ± 3,21 97,64 ± 1,45 75,00 ± 6,68 70,47 ± 2,45 75,93 ± 1,65 45 87,40 ± 8,80 85,98 ± 7,14 84,18 ± 1,19 60 95,51 ± 9,43 92,52 ± 5,95 88,60 ± 1,55 f2 52,32 57,80 54,48 38 Bảng 3.18: Độ hòa tan theo thời gian TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB khác môi trường Tỷ lệ TEL hịa tan (%) Thời gian (phút) Mơi trường HCl 0,01N Môi trường pH 7,5 A1 A2 A3 A1 A2 A3 10,25 ± 2,27 8,50 ± 6,25 6,24 ± 5,26 27,50 ± 3,34 14,33 ± 1,62 15,25 ± 1,34 10 40,27 ± 3,42 30,47 ± 6,60 27,33 ± 6,77 74,89 ± 1,93 61,52 ± 4,19 62,54 ± 8,48 15 76,32 ± 1,80 74,11 ± 9,31 50,60 ± 1,55 96,65 ± 3,00 96,30 ± 3,74 97,73 ± 3,19 20 84,77 ± 1,78 83,50 ± 6,87 80,57 ± 0,86 98,65 ± 1,00 101,99 ± 0,74 99,78 ± 2,19 30 97,98 ± 1,76 85,38 ± 6,25 98,86 ± 0,93 99,32 ± 1,11 102,75 ± 1,06 101,21 ± 0,66 45 98,52 ± 2,40 92,80 ± 4,32 99,09 ± 1,23 99,41 ± 1,43 103,11 ± 0,90 101,35 ± 0,30 60 98,52 ± 3,11 94,77 ± 2,33 99,12 ± 5,23 99,83 ± 1,21 103,20 ± 1,08 101,66 ± 0,53 f2 58,15 53,41 46,08 Môi trường HCl 0,01N Môi trường pH 7,5 120 100 % AMB giải phóng % AMB giải phóng 100 80 60 40 20 80 60 40 20 0 A1 10 15 20 Thời gian (phút) A2 A3 25 30 Viên đối chiếu A1 10 A2 20 30 40 Thời gian (phút) A3 50 60 Viên đối chiếu Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan AMB từ lớp bồi có độ dày khác theo thời gian môi trường 39 Môi trường HCl 0,01N 100 100 80 % TEL giải phóng % TEL giải phóng Mơi trường pH 7,5 120 60 40 20 80 60 40 20 0 A1 10 20 30 40 Thời gian (phút) A2 A3 50 60 A1 Viên đối chiếu 10 A2 20 30 40 Thời gian (phút) A3 50 60 Viên đối chiếu Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB khác theo thời gian môi trường Nhận xét: Trong môi trường HCl 0,01N, sau 15 phút tất cơng thức giải phóng 90% AMB, cơng thức A1 có độ dày lớp bồi 5% giải phóng nhanh hai cơng thức cịn lại Trong môi trường đệm pH 7,5, sau 15 phút tất cơng thức giải phóng 95% TEL, cơng thức A2 A3 tương đương chậm A1 Có thể thấy lớp bồi AMB không ảnh hưởng lớn đến độ rã viên nhân TEL thành phần lớp bồi chứa HPMC E6 lactose có khả hịa tan nước, gặp mơi trường hịa tan nhanh chóng tan ra, tạo lỗ màng cho môi trường vào viên nhân gây trương nở hòa tan TEL Cơng thức A1 giải phóng nhanh lớp bồi mỏng nên dễ thấm ướt hòa tan Kết luận: Cả công thức A1, A2, A3 đạt tiêu chuẩn USP 44 độ hòa tan cơng thức A1 có đồ thị hịa tan gần với viên đối chiếu Cụ thể công thức A1 sau 15 phút, hàm lượng AMB giải phóng môi trường HCl 0,01 N 102,49 ± 2,58%, hàm lượng TEL giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 7,5 96,65 ± 3,00% 40 3.5 Đề xuất đánh giá số tiêu cho viên nén hai thành phần Chỉ tiêu Đề xuất Viên nghiên cứu Viên nhân TEL Một số tiêu trình bào chế - - Độ ẩm hạt trước < 5% 3,07 ± 1,00 % Hạt trơn chảy tốt 8,25 ± 0,18 g/s 11 – 15% 11,11 ± 0,55% Cảm quan Bề mặt viên nhẵn mịn Viên nhân màu trắng ngà, nhẵn mịn Lực gây vỡ viên 4-6 kP 4-6 kP Độ mài mòn ≤ 1% 0,42 ± 0,08% Độ rã ≤ 15 phút ± 1,05 phút dập viên - - Tốc độ trơn chảy hạt sau trộn trơn - - Chỉ số nén Carr sau trộn trơn Định lượng Độ hòa tan Hàm lượng DC nằm khoảng 90 – 110% so với HLGTN Không 80% TEL giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 7,5 sau 20 phút 99,36 ± 2,12% Sau 20 phút, TEL giải phóng 98,65 ± 1,00% Lớp bồi chứa AMB Cảm quan Lớp bồi nhẵn, mịn Lớp bồi nhẵn, mịn, màu sắc đồng Định lượng Hàm lượng DC nằm khoảng 90 – 110% so với HLGTN 103,32 ± 0,37% Độ hòa tan Khơng 80% AMB giải phóng mơi trường HCl 0,01N sau 20 phút Sau 20 phút, AMB giải phóng 104,49 ± 1,92% 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Do thời gian thực đề tài có hạn nên kết thực nghiệm thu nghiên cứu bước đầu Trong trình thực hiện, đề tài đạt kết sau: Đã xây dựng công thức quy trình bào chế viên nhân chứa Telmisartan Đã xây dựng cơng thức quy trình bồi Amlodipin lên viên nhân Telmisartan Công thức viên bao gồm - Viên nhân chứa TEL Thành phần - Khối lượng (mg) Telmisartan 40 NaOH 3,2 PVP K30 Avicel PH 102 72 Starch 1500 50 Aerosil 40 Natri croscarmelose 24 Talc 3,2 Magnesi stearat 1,6 EtOH 50% (ml) 0,12 Lớp bồi chứa Alodipin Besylat Khối lượng (mg) Amlodipin besylat 6,9 HPMC E6 Lactose 2,5 Talc 0,6 EtOH 30% 180 Bề dày (%) Viên bào chế tương đương độ hịa tan với viên đối chiếu Twynsta® 40/5 mg Thành phần thị trường Đề xuất: Nghiên cứu độ ổn định viên nén hai thành phần Telmisartan – Amlodipin 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế sinh dược học tập 1, Nhà xuất Y học, tr 39 - 40 Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế sinh dược học tập 2, Nhà xuất Y học, tr 154, 173 Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 187-188, 1328-1330 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr PL-249 - PL-250 Drugbank-Ngân hàng liệu ngành Dược, "Twynsta", Retrieved, from https://drugbank.vn/thuoc/Twynsta&VN-18167-14 Đào Thị Huệ (2020), Nghiên cứu biện pháp tăng độ ổn định Amlodipin viên nén, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Thu Hương (2018), Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan Telmisartan từ viên nén, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Abdoh A, Al‐Omari MM, et al (2004), "Amlodipine besylate–excipients interaction in solid dosage form", 9(1), pp 15-24 Abebe Admassu, Akseli Ilgaz, et al (2014), "Review of bilayer tablet technology", 461(1-2), pp 549-558 10 Ananchenko Gennady, Novakovic Jasmina, et al (2012), "Amlodipine besylate", 37, pp 31-77 11 Bajaj Amrita, Rao Monica RP, et al (2012), "Nanocrystallization by evaporative antisolvent technique for solubility and bioavailability enhancement of telmisartan", 13, pp 1331-1340 12 Cagigal E, Gonzalez L, et al (2001), "pKa determination of angiotensin II receptor antagonists (ARA II) by spectrofluorimetry", 26(3), pp 477-486 13 Caron Giulia, Ermondi Giuseppe, et al (2004), "Ionization, lipophilicity, and molecular modeling to investigate permeability and other biological properties of amlodipine", 12(23), pp 6107-6118 14 Chella Naveen, Narra Nataraj, et al (2014), "Preparation and characterization of liquisolid compacts for improved dissolution of telmisartan", 2014, pp 15 Desai Divyakant, Wang Jennifer, et al (2013), "Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms", 18(6), pp 1265-1276 16 Dinnebier Robert E, Sieger Peter, et al (2000), "Structural characterization of three crystalline modifications of telmisartan by single crystal and high‐resolution X‐ray powder diffraction", 89(11), pp 1465-1479 17 Drugbank, "Amlodipine", Retrieved, from https://go.drugbank.com/drugs/DB00381 18 Drugbank, "Telmisartan", Retrieved, from https://go.drugbank.com/drugs/DB00966 19 Dutta Aastha (2017), "Fourier transform infrared spectroscopy", pp 73-93 20 Eisenreich Wolfram, Bilayer tablet of telmisartan and amlodipine 2006, Google Patents 21 Gaja Jaiprakash B, Sayyad FJ (2013), "Enhancement of solubility and dissolution rate of telmisartan by spray drying technique", J Indo Am J Pharm Res, 3, pp 1732-1745 22 Ganzoury MA Allam NK, Nicolet T, All C (2015), "Introduction to fourier transform infrared spectrometry", pp 1-8 23 Gao Rui, Jin Yi, et al (2015), "Study of stability and drug-excipient compatibility of estradiol and pharmaceutical excipients", 120, pp 839-845 24 Gorain Bapi, Choudhury Hira, et al (2018), "Drug–excipient interaction and incompatibilities", Dosage form design parameters, Elsevier, pp 363-402 25 Kádár Szabina, Csicsák Dóra, et al (2022), "Understanding the pH Dependence of Supersaturation State—A Case Study of Telmisartan", 14(8), pp 1635 26 Kim Joo-Eun, Park Young-Joon (2022), "QbD Consideration for Developing a Double-Layered Tablet into a Single-Layered Tablet with Telmisartan and Amlodipine", J Pharmaceutics, 14(2), pp 377 27 Kulkarni ALPANA, Shete SWAPNIL, et al (2020), "Novel pharmaceutical cocrystal of telmisartan and hydrochlorothiazide", 13(3), pp 104-112 28 Khames Ahmed (2013), "Liquisolid technique: a promising alternative to conventional coating for improvement of drug photostability in solid dosage forms", J Expert opinion on drug delivery, 10(10), pp 1335-1343 29 Moffat Anthony C, Osselton M David, et al (2011), Clarke's analysis of drugs and poisons, Pharmaceutical press London, pp 30 Moon Cheol, Oh Euichaul (2016), "Rationale and strategies for formulation development of oral fixed dose combination drug products", Journal of Pharmaceutical Investigation, 46(7), pp 615-631 31 Neldam S, Dahlöf B, et al (2013), "Early combination therapy with telmisartan plus amlodipine for rapid achievement of blood pressure goals", 67(9), pp 843852 32 Park Chulhun, Meghani Nileshkumar M, et al (2019), "Investigation of crystallization and salt formation of poorly water-soluble telmisartan for enhanced solubility", 11(3), pp 102 33 Park Junsung, Park Hee Jun, et al (2011), "Comparative study of telmisartan tablets prepared via the wet granulation method and pritor™ prepared using the spray-drying method", 34, pp 463-468 34 Patel Bhumika, Parikh RH, et al (2012), "Enhancement of dissolution of telmisartan through use of solid dispersion technique-surface solid dispersion", 4(Suppl 1), pp S64 35 Ragno Gaetano, Garofalo Antonio, et al (2002), "Photodegradation monitoring of amlodipine by derivative spectrophotometry", 27(1-2), pp 19-24 36 Sheraz Muhammad Ali, Ahsan Syed Furqan, et al (2016), "Formulations of amlodipine: a review", 2016, pp 37 Shukla Soham, Pandya Vikram, et al (2013), "Formulation and In vitro Evaluation of Immediate Release Bilayer Tablets of Telmisartan and Amlodipine Besylate", 38 39 40 41 42 43 5(2), pp 79-87 United States Pharmacopeia (2021), pp Vatsal AP, Chaudhari P (2012), "Optimization and evaluation of a formulation Containing Low Soluble Antihypertensive agent", J Marathwada mitra mandal’s college of pharmacy, pp 37-41 Vekariya NR, Patel MB, et al (2009), "Development and validation of TLCdensitometry method for simultaneous determination of telmisartan and amlodipine besylate in bulk and tablets", 1(3), pp 259 Wienen Wolfgang, Entzeroth Michael, et al (2000), "A review on telmisartan: a novel, long‐acting angiotensin II‐receptor antagonist", 18(2), pp 127-154 World Heath Organization (2023), "Hypertension", Retrieved, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension Yamashita Shinji, Fukunishi Arima, et al (2017), "Design of supersaturable formulation of telmisartan with pH modifier: in vitro study on dissolution and precipitation", 47, pp 163-171 44 Yeung Pollen KF, Mosher Susan J, et al (1991), "Liquid chromatography assay for amlodipine: chemical stability and pharmacokinetics in rabbits", 9(7), pp 565571 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết thẩm định phương pháp định lượng đồng thời TEL AMB a) Tính tương thích hệ thống Bảng PL 1.1: Kết khảo sát tính tương thích hệ thống Amlodipin STT Telmisartan Diện tích pic Thời gian lưu Diện tích pic Thời gian lưu (mAU.s) (phút) (mAU.s) (phút) 1880,4 5,56 4640,6 7,672 1887,8 5,562 4675,2 7,668 1891,3 5,574 4673,4 7,685 1897,4 5,574 4714,9 7,685 1900,3 5,564 4703,9 7,673 1905 5,565 4741,4 7,674 TB 1893,7 5,5665 4691,5667 7,6762 RSD (%) 0,474 0,109 0,761 0,093 b) Tính đặc hiệu Hình PL1.1: Sắc ký đồ dung dịch chuẩn Hình PL 1.2: Sắc ký đồ dung dịch thử Hình PL 1.3: Sắc ký đồ dung dịch mẫu trắng placebo c) Tính tuyến tính  Trong mơi trường định lượng: 8000 Diện tích pic (mAU.s) Diện tích pic (mAU.s) 300 y = 13,853x - 1,6845 R² = 250 200 150 100 50 y = 61,747x - 129,28 R² = 0,9998 6000 4000 2000 0 10 15 20 25 40 80 120 160 Nồng độ TEL (µg/ml) Nồng độ AMB (µg/ml)  Trong mơi trường thử hịa tan: - Môi trường đệm phosphat pH 7,5 5000 y = 13,165x + 2,7062 R² = 0,9995 400 Diện tích pic (mAU.s) Diện tích pic (mAU.s) 500 300 200 100 0 10 20 30 Nồng độ AMB (µg/ml) - Mơi trường HCl 0,01N 40 y = 56,724x + 10,89 R² = 0,9999 4000 3000 2000 1000 0 20 40 60 Nồng độ TEL (µg/ml) 80 100 5000 Diện tích pic (mAU.s) Diện tích pic (mAU.s) 600 y = 13,717x + 0,2575 R² = 0,9994 500 400 300 200 100 y = 57x + 3,34 R² = 0,9998 4000 3000 2000 1000 0 10 20 30 Nồng độ AMB (µg/ml) 40 20 40 60 80 100 Nồng độ TEL (µg/ml) Phụ lục 2: Độ đồng khối lượng đồng hàm lượng lớp bồi chứa AMB Bảng PL 2.1: Kết đánh giá độ đồng khối lượng lớp bồi chứa AMB Thời điểm lấy mẫu (phút) 10 phút 20 phút 30 phút Độ đồng khối lượng Độ tăng khối lượng (mg) Độ tăng khối lượng trung bình (mg) % chênh lệch so với giá trị trung bình 2,8 6,33 2,5 -5,06 2,6 2,63 -1,27 2,6 -1,27 2,6 -1,27 2,7 2,53 5,1 -2,55 5,2 -0,64 5,3 5,23 1,27 5,1 -2,55 5,4 3,18 5,3 1,27 8,7 -1,51 1,89 8,8 8,83 -0,38 8,9 0,75 1,89 40 phút 8,6 -2,64 11,8 0,00 12 1,69 11,5 11,8 12 50 phút -2,54 1,69 12,1 2,54 11,4 -3,39 14,1 0,48 13,6 -3,09 14,4 14,03 13,8 2,61 -1,66 14 -0,24 14,3 1,90 Bảng PL 2.2: Kết đánh giá độ đồng hàm lượng lớp bồi chứa AMB ( so với HLGTN) Độ đồng hàm lượng Thời điểm lấy mẫu Hàm lượng AMB Hàm lượng (phút) (%) trung bình (%) 10 phút 20 phút % chênh lệch so với giá trị trung bình 17,11 1,12 16,40 -3,11 16,75 16,92 -1,00 16,57 -2,06 17,23 1,82 17,47 3,23 30,76 -4,18 31,90 -0,65 33,87 31,60 32,11 5,48 -1,58 31,96 -0,46 32,55 1,39 52,47 -5,41 58,43 5,34 54,26 30 phút 55,69 0,39 5,12 53,66 -3,26 81,56 0,64 81,09 0,05 84,66 81,05 -5,84 4,46 83,95 3,58 78,70 -2,89 101,60 -1,96 100,17 -3,34 108,75 50 phút -2,19 58,31 76,32 40 phút 55,47 101,36 103,62 4,95 -2,19 104,93 1,27 104,93 1,27 Phụ lục 3: Công thức viên nhân placebo Bảng PL 3.1: Công thức viên nhân Placebo Thành phần Khối lượng (mg) Avicel PH 102 120 Lactose monohydrat 120 Tổng 240