Microsoft Word BAO CAO TONG HOP NHIEM VU ESOMEPRAZOLE doc ỦY BAN NHÂN DÂN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC SÀI GÒN CHƯƠNG[.]
ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA VI HẠT BAO TAN TRONG RUỘT ESOMEPRAZOL 40 MG Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm Khoa học Cơng Nghệ Dược Sài Gịn (SAPHARCEN) Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS.TS Lê Hậu Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA VI HẠT BAO TAN TRONG RUỘT ESOMEPRAZOL 40 MG Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS.TS Lê Hậu Cơ quan chủ trì nhiệm vụ PGS.TS Trần Cát Động Thành phố Hồ Chí Minh- 2018 Bảng 3.66 Kết nghiên cứu độ ổn định lô NC2 điều kiện nhiệt độ 30 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Thời gian (tháng) Chỉ tiêu Đạt Đạt Đạt 180,52 180,03 178,37 lượng trung bình pellet chứa (174,50 - (172,40- (172,40- nang 187,60) 190,50) 187,78) Đúng Đúng Đúng 96,09 96,27 95,18 100,25 99,86 98,74 Không kiểm Không kiểm Khơng kiểm Tính chất: Viên nang cỡ số 2, màu tím đậm, nắp nang có vịng kẻ màu nâu, bên nang có chứa hạt hình cầu màu vàng Đồng khối lượng: 10 % so với khối Định tính: dương tính với esomeprazol ion magnesi Độ hịa tan: Khơng 75 % lượng esomeprazol hòa tan dung dịch đệm phosphat pH 6,8 30 phút Định lượng: Hàm lượng Esomeprazol (C17H19N3O3S) phải đạt khoảng 90,0 – 110,0 % nhãn Giới hạn tạp sunfon: ≤ 0,2% 134 Bảng 3.67 Kết nghiên cứu độ ổn định Lô NC3 điều kiện nhiệt độ 30 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Thời gian (tháng) Chi tiêu Đạt Đạt Đạt 181,27 180,44 179,04 lượng trung bình pellet chứa (173,40- (172,80- (172,10- nang 186,90) 189,50) 187,50) Đúng Đúng Đúng 97,12 96,21 96,66 100,08 99,36 99,12 Khơng kiểm Khơng kiểm Khơng kiểm Tính chất: Viên nang cỡ số 2, màu tím đậm, nắp nang có vịng kẻ màu nâu, bên nang có chứa hạt hình cầu màu vàng Đồng khối lượng: 10 % so với khối Định tính: dương tính với esomeprazol ion magnesi Độ hịa tan: Khơng 75 % lượng esomeprazol hòa tan dung dịch đệm phosphat pH 6,8 30 phút Định lượng: Hàm lượng Esomeprazol (C17H19N3O3S) phải đạt khoảng 90,0 – 110,0 % nhãn Giới hạn tạp sunfon: ≤ 0,2% 3.12.1 Kết nghiên cứu độ ổn định điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 70 ± 5% Kết nghiên cứu độ ổn định sản phẩm bao quản tủ vi khí hậu điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% cho thấy sản phẩm khơng có biến đổi chất lượng đáng kể Kết kiểm tra chất lượng mẫu điều kiện lão hóa cấp tốc trinh bày bảng 3.68, 3.69 3.70 135 Bảng 3.68 Kết nghiên cứu độ ổn định lô NC1 điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Thời gian (tháng) Chi tiêu Đạt Đạt Đạt Đạt 180,66 180,30 180,57 179,75 lượng trung bình pellet chứa (171,50 - (172,20 - (172,70 - (171,50- nang 189,50) 189,50) 187,60) 187,78) Đúng Đúng Đúng Đúng 96,81 96,30 96,77 96,37 99,82 99,80 98,32 97,74 Khơng Khơng Khơng kiểm kiểm kiểm Tính chất: Viên nang cỡ số 2, màu tím đậm, nắp nang có vịng kẻ màu nâu, bên nang có chứa hạt hình cầu màu vàng Đồng khối lượng: 10 % so với khối Định tính: dương tính với esomeprazol ion magnesi Độ hịa tan: Khơng 75 % lượng esomeprazol hịa tan dung dịch đệm phosphat pH 6,8 30 phút Định lượng: Hàm lượng Esomeprazol (C17H19N3O3S) phải đạt khoảng 90,0 – 110,0 % nhãn Giới hạn tạp sunfon: ≤ 0,2% 136 0,116 Bảng 3.69 Kết nghiên cứu độ ổn định lô NC2 điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Thời gian (tháng) Chi tiêu Đạt Đạt Đạt Đạt Tính chất: Viên nang cỡ số 2, màu tím đậm, nắp nang có vịng kẻ màu nâu, bên nang có chứa hạt hình cầu màu vàng Đồng khối lượng: 10 % so với khối 180,52 180,32 180,47 179,03 lượng trung bình pellet chứa (174,50 (172,20- (172,40- (171,50- nang -187,60) 189,50) 187,60) 187,78) Định tính: dương tính với esomeprazol ion magnesi Đúng Đúng Đúng Đúng 96,09 96,44 95,86 96,28 100,25 99,92 99,36 98,87 Không Không Không kiểm kiểm kiểm Độ hịa tan: Khơng 75 % lượng esomeprazol hòa tan dung dịch đệm phosphat pH 6,8 30 phút Định lượng: Hàm lượng Esomeprazol (C17H19N3O3S) phải đạt khoảng 90,0 – 110,0 % nhãn Giới hạn tạp sunfon: ≤ 0,2% 137 0,10 Bảng 3.70 Kết nghiên cứu độ ổn định lô NC3 điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Thời gian (tháng) Chi tiêu Đạt Đạt Đạt Đạt 181,27 179,30 181,37 181,37 lượng trung bình pellet chứa (173,40- (172,20- (172,00- (172,40- nang 186,90) 188,60) 189,50) 188,50) Đúng Đúng Đúng Đúng 97,12 95,81 96,34 95,91 100,08 99,98 99,12 97,46 Không Không Khơng kiểm kiểm kiểm Tính chất: Viên nang cỡ số 2, màu tím đậm, nắp nang có vịng kẻ màu nâu, bên nang có chứa hạt hình cầu màu vàng Đồng khối lượng: 10 % so với khối Định tính: dương tính với esomeprazol ion magnesi Độ hịa tan: Khơng 75 % lượng esomeprazol hòa tan dung dịch đệm phosphat pH 6,8 30 phút Định lượng: Hàm lượng Esomeprazol (C17H19N3O3S) phải đạt khoảng 90,0 – 110,0 % nhãn Giới hạn tạp sunfon: ≤ 0,2% 138 0,119 Bảng 3.71 Sự thay đổi hàm lượng esomeprazol sản phẩm bảo quản điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Hàm lượng (mg) % lại so với ban đầu 39,938 100,00 Lơ NC2 % cịn Hàm lại so lượng với ban (mg) đầu 40,100 100,00 30 39,920 99,95 39,968 99,67 39,992 99,90 90 39,320 98,45 39,744 99,11 39,648 99,04 180 39,096 97,89 39,458 98,40 38,984 97,38 Thời gian (ngày) Lơ NC1 Lơ NC3 % cịn Hàm lại so lượng với ban (mg) đầu 40,032 100,00 Hình 3.45 Đường biểu diễn thay đổi hàm lượng esomeprazol viên nang lô NC1 bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% 139 Hình 3.46 Đường biểu diễn thay đổi hàm lượng esomeprazol viên nang lô NC2 bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Hình 3.47 Đường biểu diễn thay đổi hàm lượng esomeprazol viên nang lô NC3 bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Kết ước tính tuổi thọ theo phương trình Van’t Hoff trình bày bảng 3.72 140 Bảng 3.72 Kết ước tính tuổi thọ viên nang esomeprazol 40 mg bao tan ruột Lô NC1 Lô NC2 Lô NC3 Tuổi thọ điều kiện bảo quản thực nghiệm 782 1129 678 Tuổi thọ ước tính điều kiện bình thường 2213 3197 1920 Số ngày lưu mẫu trước thử nghiệm Tuổi thọ trung bình ước tính từ lơ NC3 thấp tuổi thọ ước tính lơ NC1 NC2 60 ngày, nên giá trị ước tính lơ NC3 xem giá trị ước tính sản phẩm điều kiện bình thường 1920 ngày, tương ứng với 64 tháng Theo qui định chung, tuổi thọ ước tính tạm thời chấp nhận 24 tháng Sau tháng tồn trữ điều kiện nhiệt độ 30 ± 2oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5% 40 ± 2oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5% hàm lượng esomeprazol có giảm không theo qui luật Hàm lượng giảm nhiều lơ NC3 điều kiệ lão hóa cấp tốc (cịn lại 97,46%) Độ hòa tan mẫu đạt cao 95% tất tháng tất điều kiện bảo quản Giới hạn tạp sunfon tất lô đạt sau bảo quản điều kiện 40 ± 2oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5% Các số liệu thu từ nghiên cứu độ ổn định chứng tỏ điều chỉnh pH công thức vi hạt nhân chọn Eudragit L 30D -55 để bao tan ruột khắc phục nhược điểm bền esomeprazole Các kết phù hợp với kết nghiên cứu kết luận Missaghi S cộng nghiên cứu dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton gồm rabeprazole, lansoprazol, esomeprazol [13] 141 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Trong trình thực hiện, nhóm nghiên cứu hồn thành 12 nội dung với kết nghiên cứu cụ thể sau: Nội dung 1: Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng esomeprazol chế phẩm với điều kiện sắc ký phù hợp: Cột C18, 250 × 4,6 mm; pha động: Acetonitril – dung dịch đệm phosphat 7,3 – nước (350: 500: 150), phát bước sóng 302 nm Phương pháp thẩm định đầy đủ để áp dụng định lượng esomeprazol chế phẩm nghiên cứu Nội dung 2: Quy trình định lượng tạp omeprazol sufon (tạp D) chế phẩm vi hạt esomeprazol bao tan ruột xây dựng với điều kiện sắc ký sau: Cột C18, 250 × 4,6 mm; pha động: Acetonitril - dung dịch đệm pH 7,6 (250 : 750); phát detector PDA đặt bước sóng 280 nm Kết thẩm định cho thấy tiêu chung, phương pháp có giới hạn phát 0,02 ppm giới hạn định lượng 0,44 ppm Các giới hạn phù hợp để xác định giới hạn tạp sulfon chế phẩm theo mức qui định USP 38 Nội dung 3: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao xác định tạp đồng phân quang học R-omeprazol xây dựng thẩm định Các điều kiện sắc ký gm: Ct Phenomenex Luxđ àm Cellulose-2 (250 ì 4,6 mm); pha động gồm acetonitril - dung dịch NH4HCO3 20mM (400:600), phát detector PDA đặt bước sóng 302 nm Phương pháp thẩm định đầy đủ, giới hạn phát xác định 0,06 ppm giới hạn định lượng 0,16 ppm Các giới hạn nêu cho phép ứng dụng phương pháp để 142 định lượng tạp đồng phân nghiên cứu Nội dung 4: Phương pháp thử độ hòa tan thực theo qui định USP 38, phương pháp định lượng esomeprazol dịch thử nghiệm hòa tan thực với esomeprazol pha mẫu dung dịch đệm pH 6,8 Kết thẩm định cho thấy phương pháp đủ điều kiện để định lượng esomeprazol dịch thử hòa tan Nội dung 5: Độ hòa tan viên nang Nexium 40 mg , lô số 37444-00, hạn dùng 12-2018, sản xuất AstraZeneca – Pháp nghiên cứu cho thấy Nexium hịa tan 101,90 ± 0,68% sau 30 phút môi trường đệm pH 6,8 Nội dung 6: Nghiên cứu ảnh hưởng pH nhiệt độ đến độ ổn định esomeprazol thực xác định esomeprazol ổn định khoảng pH từ 9-11, khoảng pH nhiệt độ khoảng 60oC không làm cho hoạt chất bị phân hủy Các kết nêu tiền đề xác định điều kiện qui trình Cơng thức vi hạt nghiên cứu xác định tá dược rã natri croscarmellose tá dược gây thấm PEG 6000 có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan esomeprazol vi hạt bào chế phương pháp ép đùn vê hạt Công thức dịch bao bồi xây dựng thông số cua qui trình bao bồi xác định Kết nghiên cứu phương pháp cho thấy phương pháp ép đùn - vê hạt phương pháp cho hiệu suất cao, thực dễ dàng qui mô lớn giai đoạn triển khai Nội dung 7: Các thông số bao bảo vệ bao tan ruột thiết bị bao phun từ lên xác định Quá trình nghiên cứu polyme dùng bao tan ruột thuộc nhóm dẫn chất cellulose methacrylate cho thấy hệ dịch bao Eudragit L 30D -55 phù hợp vi hạt 143 esomeprazol Vi hạt bao Eudragit L 30D -55 kháng acid tốt hòa tan 96,95% esomeprazol sau 30 phút thử môi trường đệm phosphat pH 6,8; đạt theo yêu cầu USP 38 Nội dung Trên sở nghiên cứu thực qui mơ phịng thí nghiệm, cơng thức qui trình áp dụng hiệu chỉnh thết bị phù hợp với cỡ lơ 15.000 viên xí nghiệp Dược phẩm TV.Pharm Các thơng số qui trình hiệu chỉnh cho phù hợp với thiết bị qui mơ lớn Qua thơng số trọng yếu qui trình xác định để ứng dụng sản xuất qui mô pilot Nội dung Tiêu chuẩn sở cho vi hạt bán thành phẩm xây dựng, ngồi tiêu chí định tính, định lượng, độ hịa tan acid đệm pH 6,8, tiêu chuẩn có thêm tiêu chuẩn tỉ trọng khối khoảng 0,65-0,75 g/ml Tỉ trọng khối đảm bảo để đóng nang số với hàm lượng 40 mg nang số với hàm lượng 20 mg Hàm lượng esomeprazol vi hạt qui định đạt khoảng 20-23 % so với vi hạt nhập ngoại có hàm lượng 8,5% Nội dung 10 Tiêu chuẩn sở cho viên nang esomeprazol bao tan ruột xây dựng tham khảo tiêu chuẩn USP 38 Nội dung 11 Qui trình sản xuất thẩm định qui mô 15.000 viên, kết thẩm định cho thấy qui trình kiểm sốt để tạo sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo tiêu chí tiêu chuẩn sở Nội dung 12 Nghiên cứu đánh giá độ ổn định viên nang chứa vi hạt bao tan ruột esomeprazol 40 mg Sản phẩm viên nang bao tan ruột bao bì dự kiến đánh giá độ ổn định điều kiện 30 ± 2oC/ 75 ± 5% 40 ± 2oC/ 75 ± 5% Tuổi thọ 144 ước tính điều kiện thường đạt 24 tháng Kết nghiên cứu chứng tỏ sản phẩm nghiên cứu có độ ổn định cao, bảo quản điều kiện nhiệt độ độ ẩm cao Tuy nhiên, thời gian hạn chế đề tài, hạn dùng sản phẩm chưa xác định vào nghiên cứu đánh giá độ ổn định dài hạn 4.2 ĐỀ NGHỊ - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định điều kiện nhiệt độ 30 ± 20C độ ẩm tương đối 75 ± % để xác định hạn dùng xác - Q trình thực nghiệm hoàn thành giai đoạn pilot Tuy nhiên để thực đưa sản xuất cần thực cấp dự án có phối hợp với doanh nghiệp sản xuất thiết bị để tăng suất sản xuất thực Nhóm nghiên cứu sử dụng thiết bị chế tạo Việt Nam nhận thấy thiết bị sử dụng hiệu Tuy nhiên, Việt Nam thiết bị suất cao bao tối đa khoảng 3-5 kg Qui trình bao vi hạt tan ruột thực với nhiều lớp bao nên bao đươc lơ/ngày Để đưa qui trình sản xuất vi hạt esomeprazol (và vi hạt khác thuộc nhóm ức chế bơm proton) cung cấp cho ngành Dược, cần có thiết bị bao với cỡ lơ khoảng 50-100 kg - Cần có nghiên cứu để sản xuất tạp chuẩn (tạp đồng phân tạp sunfon): dược điển Mỹ qui định phải kiểm tạp sunfon sản phẩm chứa esomeprazol, qui định gây hạn chế cho việc sản xuất thuốc chứa esomeprazol giá chất chuẩn tạp cao 145 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Ali R.Rajabi-Siahboomi (2017) Multiparticualte Drug Delivery Springer Pg vii [2] Bilgic Mahmut, Pellet Formulations Comprising Esomeprazole, Patent WO/2013/122554 [3] Chris Vervaet, Lieven Baert, Jean Paul Remon (1995), “Extrusionspheronisation- A literature review”, International Journal of Pharmaceutics, 116, 131-146 [4] Dubey Vivek, Dabre Rahul, Jain Girish Kumar, Pharmaceutical Composition Comprising Esomeprazole Magnesi Dihydrate, Patent WO/2013/088272 [5] Food and Drug Administration- Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment October 2003, pp 6-7 [6] Gryczová E (2008), "Pellet starters in layering technique using concentrated drug solution", Drug development and industrial pharmacy 34 (12), pp 1381-1387 [7] ICH (2005) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Pp 6-13 [8] J Balasubramaniam, Y.V Rajesh, K Bindu, B.C Ratnam, J Yang, T Bee, S Porter (2009), “Preparation of esomeprazole magnesi pellets by extrusion spheronization”, American Association of Pharmaceutical Scientists Meeting and Exposition, 24th [9] Kleinebudde, P (1997), "The crystallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wet-granulation, extrusion, and spheronization", Pharm Res, 14(6), 804-809 [10] Kumar, Pratik, Mukherji Gour, Metia Pulak Kumar, Multi-unit compositions, Patent WO/2011/144975 [11] Lê Trung Hậu, Nguyễn Đức Tuấn (2014), Xây dựng quy trình định lượng tạp đồng phân R-omeprazol esomeprazol phương pháp HPLC, Tạp chí Dược học, T 54, S.3, tr.38-41 [12] Rajesh Gandhi, Chaman Lal Kaul and Ramesh Panchagnula (1999), “Extrusion and spheronization in the development of oral controlledrelease dosage forms”, PSTT, 2(4) [13] S Missaghi, K A Fegely, A.Kumar, A R Rajabi-Siahboomi (2008), “Formulation and Process Considerations for Delayed Release Multiparticulates of Esomeprazole Magnesium”, American Association of Pharmaceutical Scientists Meeting and Exposition, 23th [14] Tanvi Vats, Nihar Shah, Shreeraj Shah (2015), "Pelletization Techniques: A review", Journal of phamaceutical science and bioscientific research (JPSRB) 3, pp 244-248 [15] The United States Pharmacopoeia 38, vollume III, pp 3367-3371 [16] V R Sirisha, K Vijaya Sri, N Devanna, K Suresh (2014), “Formulation and Invitro Evaluation of Esomeprazole Delayed Release Beadlets”, Indo American Journal of Pharm Research, 4(06), pp 2753-2760