5Mau BC ỦY BAN NHÂN DÂN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TT KHCN DƯỢC SÀI GÒN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT Q[.]
ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TT KHCN DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA CLARITHROMYCIN 500 MG (Đã chỉnh sửa theo kết luận Hội đồng nghiệm thu ngày 28/09/2018 ) Chủ nhiệm nhiệm vụ: ThS CAO THỊ THANH THẢO Cơ quan chủ trì nhiệm vụ PGS.TS TRẦN CÁT ĐƠNG TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp.Hồ Chí Minh, ngày 28 tháng 09 năm 2018 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: Thuộc: Chương trình/lĩnh vực (tên chương trình/lĩnh vực): Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Cao Thị Thanh Thảo Ngày, tháng, năm sinh: 05/10/1980 Nam/ Nữ: Nữ Học hàm, học vị: Thạc Sĩ Chức danh khoa học: Chức vụ Điện thoại: Tổ chức: 028- 38295696 Fax: 028- 38225435 Nhà riêng: Mobile: 0903.889.133 E-mail: thao.ctt@ump.edu.vn; thao.caothithanh80@gmail.com Tên tổ chức công tác: Khoa Dược – Đại Học Y Dược Tp.HCM Địa tổ chức: 41 Đinh Tiên Hoàng, phường Bến Nghé, Quận Địa nhà riêng: 701/1 Trần Xuân Soạn, phường Tân Hưng, Quận Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm KHCN Dược Sài Gòn Điện thoại: 028- 38295696 Fax: 028- 38225435 E-mail: trancdong@gmail.com Website: sapharcen@yahoo.com Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, phường Bến Nghé, Quận Họ tên thủ trưởng tổ chức: Trần Cát Đông Số tài khoản: 3713.0.3017044.00000 Kho bạc: nhà nước quận – Tp HCM - Mã số quan hệ ngân sách: 3017044 Tên quan chủ quản đề tài: Trung tâm KHCN Dược Sài Gịn II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 09/ năm 2016 đến tháng 09/ năm 2018 - Thực tế thực hiện: từ tháng 09/ năm 2016 đến tháng 09/ năm 2018 II Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 880 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 800 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: 80 tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 9/2016 400 09/2017 09/2017 – 400 09/2018 2018 40 Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 9/2016 400 09/2017 360 360 2018 Ghi (Số đề nghị toán) 29.7 c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH 340,802.5 340,802.5 463,000 383,000 76,197.5 76,197.5 Thực tế đạt Nguồn khác 80,000 Tổng NSKH 340,802.5 340,802.5 463,000 383,000 76,197.5 46,497.5 Nguồn khác 80,000 Các văn hành trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ cơng đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số TT … Số, thời gian ban hành văn Tên văn Ghi Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh TT KHCN Dược Sài Gòn Tên tổ chức tham gia thực TT KHCN Dược Sài Gòn Nội dung Sản phẩm tham gia chủ chủ yếu đạt yếu Cơ quan chủ trì Kết III Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, khơng 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Tên cá nhân tham gia thực Nguyễn Ngọc Khôi Nguyễn Ngọc Khôi Trần Văn Thành Trần Văn Thành Cao Thị Thanh Thảo Cao Thị Thanh Thảo Nội dung tham gia Phản biện, góp ý Trư vấn Nghiên cứu Sản phẩm chủ yếu đạt Chun mơn Chun mơn Thực đề tài Ghi chú* - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa TT điểm ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Nghiên cứu công thức viên Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế hoạch đạt 09/201709/201704/2018 04/2018 IV Người, quan thực - Khoa Dược – Đại học Y Dược Tp.HCM nhân bao phim viên nhân clarithromycin dày -Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM - Nhà máy liên doanh Meyer – Bristol Xây dựng phương pháp thử tiêu cho viên clarithromycin 500 mg dày Xây dựng tiêu chuẩn sở viên clarithromycin 500 mg trong dày 09/201706/2018 09/201706/2018 12/201709/2018 12/201709/2018 Theo dõi độ ổn định ước tính tuổi thị thuốc 06/201807/2019 06/201809/2019 - Khoa Dược – Đại học Y Dược Tp.HCM -Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM -Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM -Trung tâm Thú Y – Đại học Y Dược Tp Cần Thơ -Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM - Nhà máy liên doanh Meyer – Bristol - Lý thay đổi (nếu có): III SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Công thức quy trình bào chế viên nén bao phim clarithromycin 500 mg dày quy mô PTN Bảng tiêu chuẩn sở phương pháp thử Khảo sát động học phóng thích Khảo sát độ ổn định dự kiến tuổi thọ thuốc Mẫu viên clarithromycin dày Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt Thành phần công thức quy trình bào chế viên cụ thể, rõ ràng cho viên quy mô PTN Được thẩm định 01 01 01 01 01 01 Kết luận động học phóng thích Kết luận 01 01 01 01 01 01 3000 3000 3000 3000 viên - Lý thay đổi (nếu có): V b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt Đạt Đạt Tên sản phẩm Báo cáo tổng hợp giám định đề tài Thiết kế mơ hình cơng thức tối ưu hóa cơng thức Sơ đồ quy trình bào chế viên bao phim dày chứa clarithromycin quy mô PTN Xây dựng thẩm định quy trình định lượng clarithromycin chế phẩm Bài báo Đăng ký bảo hộ Sở hữu trí tuệ Mơ hình cơng thức công thức tối ưu Sơ đồ cụ thể, chi tiết bước bào chế quy mơ PTN Quy trình định lượng thẩm định 3/Tạp chí Y học Tp.HCM Đã đăng ký Ghi Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Chờ xác nhận Yêu cầu khoa học cần đạt Theo Thực tế kế hoạch đạt Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo - Lý thay đổi (nếu có): VI đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Tên sản phẩm đăng ký Chế phẩm dùng để uống dày chứa clarithromycin phương pháp bào chế Kết Thực tế đạt Theo kế hoạch Ghi (Thời gian kết thúc) Đang chờ kết - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ Đánh giá hiệu nhiệm vụ mang lại: a) Hiệu khoa học công nghệ: Đề tài thành công làm sở cho nghiên cứu tiếp theo, nghiên cứu dạng bào chế thuốc dày Mơ hình thử nghiệm có nhiều hướng để phát triển dạng bào chế với hoạt chất khác nghiên cứu b) Hiệu kinh tế xã hội: Sản phẩm thị trường tiết kiệm đáng kể nguồn chi phí điều trị nhằm giảm bệnh dễ dàng tái phát nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra nhiệm vụ: Số TT Nội dung Thời gian thực I Báo cáo tiến độ II Lần Thuyết minh đề cương Báo cáo giám định 09/2017 Lần Báo cáo giám định Nghiệm thu sở Nghiệm thu cấp sở 17/08/2018 Nghiệm thu cấp thành phố 28/09/2018 III 05/09/2016 VII Ghi (Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Phê duyệt đề tài Chủ trì: Sở KHCN Tp.HCM Hồn thành giai đoạn Chủ trì: Sở KHCN Tp.HCM Đạt Chủ trì: TT KHCN Dược Sài Gịn Đạt Chủ trì: Sở KHCN Tp.HCM Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) Thủ trưởng tổ chức chủ trì (Họ tên, chữ ký đóng dấu) CAO THỊ THANH THẢO TRẦN CÁT ĐƠNG TĨM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Thuốc sử dụng đường uống dạng bào chế thuận tiện phổ biến đa số đường dùng thuốc Đặc biệt, dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt, đường uống lại thu hút nhiều quan tâm đặc điểm sinh lý dày ruột cho phép khoảng liều dùng rộng so với đường sử dụng khác Để phát triển thành công dạng thuốc uống có kiểm sốt địi hỏi hiểu rõ khía cạnh sau: (1) Sinh lý dày ruột, (2) đặc tính lý hóa thuốc (3) liều dùng Dạng đường uống có kiểm sốt lí tưởng lưu lại dày khoảng thời gian dài dự kiến ý tưởng thu hút giới nghiên cứu Một cách tiếp cận để thực hóa hệ thống vận chuyển thuốc kéo dài kiểm soát dày ruột kiểm soát thời gian lưu dày Dạng liều dùng với thời gian lưu kéo dài hay dạng lưu giữ dày đưa lựa chọn quan trọng cho điều trị Có nhiều dạng bào chế khác để điều chế hệ thống phân phối thuốc lưu giữ dày bao gồm dạng nổi, dạng trương phồng, dạng trầm tích, dạng bám dính… Trong số dạng thuốc kể trên, dạng thuốc sử dụng phổ biến nhất, đặc biệt điều trị bệnh lý liên quan đến dày Hiện nay, bệnh viêm loét dày tá tràng bệnh phổ biến, xuất nhiều quốc gia lứa tuổi Đặc biệt nước phát triển, tỷ lệ người bệnh ước tính khoảng 10%, hàng năm tăng khoảng 0,2% Ở Việt Nam, theo điều tra năm gần đây, bệnh chiếm khoảng 26% thường đứng đầu bệnh đường tiêu hóa có chiều hướng ngày gia tăng Một nguyên nhân gây bệnh xác định vi VIII khuẩn Helicobacter pylori (HP), diện niêm mạc dày 75-85% bệnh nhân loét dày 90% bệnh nhân loét tá tràng Nguy hiểm vi khuẩn HP tác nhân gây nên ung thư dày đứng thứ sau ung thư phổi nam giới thứ nữ giới [8] Chính vậy, mục đích điều trị viêm loét dày – tá tràng tiêu diệt vi khuẩn HP, làm giảm lượng acid dày làm giảm tỷ lệ tái phát loét vi khuẩn HP Vi khuẩn HP nằm sâu lớp nhầy bảo vệ niêm mạc dày, nên kháng sinh nhạy cảm lâm sàng clarithromycin, metronidazol,… dạng bào chế thông thường tỏ hiệu quả, bệnh nhân tái phát loét nhiều lần dẫn đến nguyên nhân làm tăng đề kháng kháng sinh Đó kháng sinh lưu giữ dày ngắn, nồng độ trị liệu thuốc không tới lớp màng nhầy để diệt vi khuẩn Vì vậy, dạng thuốc với nhiều ưu điểm tăng cường tác dụng chỗ thuốc dày, kéo dài thời gian lưu giữ thuốc dày giúp q trình hịa tan phóng thích dược chất diễn thuận lợi, mang lại nhiều thuận lợi cho hoạt chất hấp thu tốt dày, hoạt chất tan ruột, hoạt chất chậm hấp thu Clarithromycin kháng sinh ưu tiên sử dụng phác đồ điều trị bệnh lý viêm loét dày - tá tràng vi khuẩn HP với đặc tính bền vững mơi trường acid Clarithromycin uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sinh khả dụng clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55% Thời gian bán thải clarithromycin tương đối ngắn - người bệnh uống 250 mg clarithromycin 5-7 người bệnh uống liều 500 mg Do đó, để có hiệu vi khuẩn HP tốt người bệnh phải dùng thuốc liều cao nhiều lần ngày Tuy nhiên, người bệnh dễ bị ảnh hưởng tác dụng khơng mong muốn độc tính clarithromycin rối lọan tiêu hóa, rối loạn chức gan thận, bị điếc Hiện nay, thị trường Việt Nam chưa có dạng thuốc dày dày chứa clarithromycin 500 mg Với mục tiêu đề tài thực nội dung sau: - Thẩm định qui trình định lượng viên chứa clarithromycin dày phương pháp HPLC - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng clarithromycin mơi trường thử hịa tan - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên dày clarithromycin 500 mg - Xây dựng mơ hình tối ưu hóa cơng thức viên clarithromycin 500 mg dày đạt theo TCCS - Đánh giá in vivo chế phẩm chó phương pháp X- quang để xác định thời gian lưu thuốc dày IX - Xây dựng tiêu chuẩn sở viên dày chứa clarithromycin 500 mg - Theo dõi độ ổn định ước tính tuổi thọ thuốc SUMMARY OF RESEARCH CONTENT Oral dosage form is the most common, convenient, and versatile form of the current route of administration In particular, in the controlled release dosage, oral administration is of greater interest because the physiological characteristics of the gastrointestinal tract allow for a broader effective dose ranges than other routes of administration In order to development of a controlled oral drug successfully requires understanding of the following three aspects: (1) gastrointestinal physiology, (2) physical and chemical characteristics, and (3) dose The ideal oral route that has been kept in the stomach for a long time has been projected to be one of the things that attracted researchers One of the approaches to make long-term drug delivery and control in the gastrointestinal tract is control of retention time in the stomach Prolonging the gastric retention of dosage forms or storing in the stomach provides an important treatment option In addition, there are other ways to prepare a storing system in the stomach including floating, swelling, sedimentation, or adhesion dosage forms Among the above-mentioned dosage forms, the most frequently used form of medication is floating dosage forms, especially in the treatment of related-gastrointestinal diseases Now adays , duodenal ulcer disease is a common disease, which occurs in many countries and at all ages In particular, in developing countries, the proportion of patients is estimated at 10%, increasing by 0.2% annually According to the recent survey in Vietnam, this disease accounts for about 26%, and is often the leading in the gastrointestinal diseases and tends to increase One of the main causes of the disease is Helicobacter pylori (HP), which is present in the gastric mucosa of 75-85% of patients with peptic ulcer disease and over 90% of patients with duodenal ulcer X b3 a3 d3 c3 e3 f3 82 h3 g3 Hình 3.8.Hình ảnh chụp X – quang đánh giá viên thuốc dày chó (3) thời điểm trước uống (a3), sau 30 phút (b3), sau (c3), sau (d3), sau (e3), sau 30 phút (f3), sau (g3), sau 30 phút (h3) a4 b4 c4 d4 83 f4 e4 h4 g4 Hình 3.9.Hình ảnh chụp X – quang đánh giá viên thuốc dày chó (4) thời điểm trước uống (a4), sau 30 phút (b4), sau (c4), sau (d4), sau (e4), sau 30 phút (f4), sau (g4), sau 30 phút (h4), sau (i4) 84 Bảng 3.51 Kết chụp X-quang STT Thời gian lưu (giờ) Chó chứng 0.5 Chó thử Chó thử Chó thử Chó thử 4.5 Nhận xét: Từ kết X – quang cho ta thấy sau uống thuốc, thuốc nằm gần lỗ môn vị Tại thời điểm sau, phim X – quang viên thuốc vị trí cao so với thời điểm ban đầu Trong sinh lý dày chó, thời gian lưu thuốc đối chứng trạng thái đói khoảng 30 phút, đó, thuốc thử nghiệm clarithromycin dày đạt thời gian lưu từ trở lên, điều chứng minh, viên clarithromycin đạt mục tiêu lưu giữ dày dài so với viên thường qui Kết thử nghiệm chó dự đoán hiệu việc nghiên cứu dạng bào chế kéo dài thời gian lưu thuốc dày người 3.7 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 3.7.1 Công thức điều chế viên nén bao phim - Clarithromycin - Tá dược 500,0 mg vừa đủ viên (Tá dược gồm: Hydroxy propyl methylcellulose, natri hydrocarbonnate, PVP K30, Talc, magnesi stearate, Avicel pH 101, titan dioxid, nước RO, ethanol) 3.7.2 Chất lượng thành phẩm Tính chất : Viên nén màu trắng hình bầu dục Định tính : Chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Độ đồng khối lượng: ± 5% so với KLTB viên Thời gian : khơng Độ hòa tan: Lượng clarithromycin hòa tan - Sau phải nhỏ 25% - Sau phải từ 20 - 60% - Sau 12 phải lớn 80% 85 Tạp chất liên quan: Phải đạt yêu cầu quy định Định lượng: Chế phẩm phải chứa từ 90,0% - 110,0% clarithromycin (C38H69NO13) so với hàm lượng ghi nhãn 3.7.3 Đóng gói, bảo quản Đóng gói : Hộp vĩ x 10 viên Bảo quản 30 oC, nơi thoáng mát 3.8 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 3.8.1 Điều kiện thường Tên thuốc: Viên nén bao phim dày clarithromycin 500 mg Lô sản xuất: Lô 1: NSX: 08/01/2017 - Cỡ lô 10,000 viên Lô 2: NSX: 09/01/2017 - Cỡ lô 10,000 viên Lô 3: NSX: 10/01/2017 - Cỡ lô 10,000 viên - Theo dõi độ ổn định – tuổi thọ thuốc điều kiện bảo quản: phịng có máy điều hịa điều chỉnh nhiệt độ độ 30 oC ± oC, độ ẩm 75% ±5%, chế phẩm ép vỉ, đựng hộp giấy, tránh ánh sáng - Theo dõi lô khác nhau, cỡ mẫu nghiên cứu độ ổn định 10.000 viên, số lượng lấy mẫu 300 viên/lô - Địa điểm: phịng nghiên cứu cơng ty liên doanh Meyer-BPC Độ ổn định điều kiện thường: Điều kiện bảo quản: - Nhiệt độ phòng: Nhiệt độ 30 oC ± oC, độ ẩm 75% ±5% - Tránh ánh sáng Qui cách đóng gói: 10 viên/vỉ Tiêu chuẩn: theo tiêu tiêu chuẩn sở Kết độ ổn định lô thực nghiệm điều kiện thường 86 Bảng 3.52 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện thường sau sản xuất lô Kết sau sản xuất Lô Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên - KLTB viên - RSD% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin tháng tháng tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 27 tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 0,859g 1,45% 0,863g 1,65% 0,858g 1,72% 0,861g 1,79% 0,858 1,82% 0,857 1,94% 0,856 2,05% 0,857 1,43% Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 18,1±3,5% Đạt 45,1±2,4% Đạt 85,2±1,7% Đạt 21,3±0,9% Đạt 37,7±0,6% Đạt 83,1±0,8% Đạt 23,1±2,5% Đạt 52,3±3,1% Đạt 85,2±1,6% Đạt 17,3±1,5% Đạt 31,1±0,6% Đạt 86,5±0,9% Đạt 22,2±0,8% Đạt 35,7±2,1% Đạt 84,1±1,1% Đạt 16,8±0,8% Đạt 32,8±1,9% Đạt 82,7±1,4% Đạt 20,7±0,7% Đạt 28,3±2,1% Đạt 80,8±0,3% Đạt 17±2,3% Đạt 27±1,4% Đạt 82,1±0,9% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Thời gian nổi: khơng Độ hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% - Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 - 110% clarithromycin so với hàm lượng ghi nhãn 99,36% 99,14% 98,92% 98,37% 97,85% 97,52% 96,45% 96,24% Bảng 3.53 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện thường sau sản xuất lô Kết sau sản xuất Lơ Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên - KLTB viên - RSD% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Thời gian nổi: khơng Độ hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% tháng tháng tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 27 tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 0,863g 0,865g 0,868g 0,857g 0,858g 0,862g 0,864g 0,861g 2,05% 0,85% 2,13% 0,90% 2,01% 1,24% 1,44% 1,21% Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 15,07±1,3% - Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 - 110% Đạt 46,5±1,6% Đạt 18,45±1,1 24,7±1,8% 18,6±0,9% 24,1±0,6% 18,6±1,2% 22,6±0,9% 18,5±2,01% % Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 32,4±0,8% 49,2±1,8% 33,6±0,9% 34,5±1,8% 34,7±1,6% 30,2±1,8% 31,25±1,2% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 83,4±0,6% 85,2±1,3% 84,6±0,8% 80,9±1,2% 85,7±0,8% 83,6±0,7% 83,4±0,3% 81,1±0,7% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 99,06% 98,68% 98,65% 98,54% 97,63% 97,13% 95,21% 95,07% 87 Bảng 3.54 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện thường sau sản xuất lô Kết sau sản xuất Lơ Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên - KLTB viên - RSD% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Thời gian nổi: khơng Độ hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% - Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 - 110% tháng tháng tháng tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 27 tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 0,859g 0,861g 0,867g 0,862g 0,859g 0,866g 0,865g 0,858g 1,24% 1,35% 1,53% 1,75% 1,67% 0,90% 2,01% 1,34% Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt 11 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 17,12±0,9% Đạt 40,3±0,8% Đạt 83,3±0,3% Đạt 99,34% 19,22±1,7% 22,5±0,9% 20,5±1,3% 22,7±1,2% 16,8±0,5% 20,4±1,2% 20,3±0,9% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 44,2±1,3% 44,7±0,7% 48,6±1,1% 41,3±0,7% 50,2±0,8% 40,7±0,9% 40,13±0,8% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 82,4±0,9% 83,7±1,2% 82,8±0,9% 84,3±1,2% 84,5±1,4% 84,5±1,2% 83,2±1,3% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 99,27% 99,08% 98,86% 98,24% 97,54% 96,72% 94,11% Kết luận: Viên nén bao phim dày chứa clarithromycin – lô 1, 2, điều kiện bảo quản sau thời gian theo dõi 27 tháng có độ ổn định tốt, hoạt chất khơng bị biến tính hàm lượng ổn định Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất 3.8.2 Điều kiện lão hóa Tên thuốc: Viên nén bao phim dày clarithromycin 500 mg Lô thử nghiệm: TN 1: NSX: 08/01/2017 - Cỡ lô 10.000 viên TN 2: NSX: 09/01/2017 - Cỡ lô 10.000 viên TN 3: NSX: 10/01/2017 - Cỡ lô 10.000 viên - Thiết bị thử nghiệm: tủ vi khí hậu ổn nhiệt nhiệt độ qui định ± oC Độ ẩm tương đối không 90% - Nhiệt độ thử nghiệm 40 oC ± oC, độ ẩm 75% ±5% (phương pháp Van’Hoff) - Thời gian: tháng - Địa điểm: phịng nghiên cứu cơng ty liên doanh Meyer-BPC Qui cách đóng gói: 10 viên/vỉ 88 Tiêu chuẩn: theo tiêu tiêu chuẩn sở Kết quả: Kết theo dõi tính chất, độ đồng khối lượng, thời gian nổi, định tính, độ hịa tan, hàm lượng lơ trước sau thử nghiệm trình bày sau Bảng 3.55 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện lão hóa sau sản xuất lơ Kết sau sản xuất Lô tháng tháng tháng tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt 0,861g 1,36% 0,865g 1,48% 0,868g 1,81% 0,867g 1,72% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Đúng Đúng Đúng Đúng Thời gian nổi: khơng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên - KLTB viên - RSD% Độ hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% - Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 110% clarithromycin so với hàm lượng ghi 17,2±1,2% 22,1±1,2% 22,8±1,4% 20,4±0,7% Đạt Đạt Đạt Đạt 48,2±1,5% 39,6±1,3% 53,1±2,2% 37,5±1,2% Đạt Đạt Đạt Đạt 83,1±0,9% 82,8±0,9% 83,7±2,1% 85,4±1,1% Đạt Đạt Đạt Đạt 99,51% 99,15% 98,97% 98,62% 89 Bảng 3.56 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện lão hóa sau sản xuất lơ Kết sau sản xuất Lô Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên KLTB viên RSD% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Thời gian nổi: khơng tháng tháng tháng tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt 0,867g 0,89% 0,859g 1,25% 0,861g 1,75% 0,868g 0,91% Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Độ hòa tan: Sau phải nhỏ 25% Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 - 110% 16,4±2,1% 20,8±0,9% 21,7±0,8% 22,6±1,2% Đạt Đạt Đạt Đạt 39,7±0,8% 49,2±0,3% 51,2±1,2% 41,3±1,7% Đạt Đạt Đạt Đạt 82,6±1,2% 83,7±1,1% 84,1±1,8% 83,2±0,9% Đạt Đạt Đạt Đạt 99,47% 99,32% 98,56% 98,47% Bảng 3.57 Kết đánh giá độ ổn định điều kiện lão hóa sau sản xuất lô Kết sau sản xuất Lơ Chỉ tiêu Tính chất: viên nén hình bầu dục, bao phim màu trắng Độ đồng khối lượng: ±5% so với KLTB viên - KLTB viên - RSD% Định tính: chế phẩm phải có phản ứng clarithromycin Thời gian nổi: khơng tháng tháng tháng tháng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt 0,862g 1,34% 0,861g 2,02% 0,859g 1,89% 0,866g 1,31% Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt Đạt Đạt Đạt Độ hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% - Sau từ 20-60% - Sau 12 phải lớn 80% Định lượng: chế phẩm phải chứa từ 90 110% clarithromycin so với hàm lượng ghi Đạt Đạt Đạt Đạt 17,2±1,8% 21,6±1,2% 18,9±1,4% 18,4±0,9% Đạt Đạt Đạt Đạt 32,3±1,2% 38,4±1,8% 47,9±0,9% 52,6±1,3% Đạt Đạt Đạt Đạt 86,1±0,9% 82,5±0,9% 82,8±1,2% 81,8±1,3% Đạt Đạt Đạt Đạt 99,18% 98,79% 98,12% 97,65% Kết luận: Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, khơng ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý hóa học thuốc Hàm lượng hoạt chất không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu lô (< 5%) 90 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên dày chứa clarithromycin 500 mg” đạt kết quả: 4.1 Đã xây dựng thẩm định phương pháp định tính, định lượng clarithromycin viên , thử độ hòa tan xác định tạp liên quan clarithromycin phương pháp HPLC Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với điều kiện nêu chứng minh có tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, độ lặp lại, giới hạn phát độ giới hạn tuyến tính 4.2 Đã nghiên cứu cơng thức qui trình bào chế viên bao phim clarithromycin 500 mg dày qui mơ 10.000 viên • Đã lựa chọn tá dược thành phần công thức cho viên nhân • Đã xây dựng qui trình sản xuất viên nhân phương pháp xát hạt ướt • Đã tối ưu hóa mơ hình cơng thức để lựa chọn tỉ lệ tá dược phù hợp đạt theo TCCS đề • Đã xây dựng qui trình bao phim với hỗn hợp tá dược bao nhằm bảo vệ tạo thẩm mỹ cho viên • Đã đánh giá thời gian lưu dày thành phầm thử nghiệm in – vitro đối tượng thử nghiệm chó, viên có thời gian mơi trường dày Kết luận, với dạng thuốc có đặc tính dày có thời gian lưu dày lâu so với viên điều chế dạng truyền thống khoảng từ 30 phút – 4.3 Đã xây dựng tiêu chuẩn sở viên dày chứa clarithromycin 500 mg Tiêu chuẩn sở xây dựng tiêu: Chỉ tiêu: tính chất; định tính; độ đồng khối lượng; tạp chất liên quan định lượng Thời gian nổi: Khơng Độ hịa tan: Lượng clarithromycin hòa tan: - Sau phải nhỏ 25% - Sau phải từ 20 - 60% - Sau 12 phải lớn 80% 91 4.4 Đã theo dõi độ ổn định thuốc - - 4.5 Viên nén bao phim dày chứa clarithromycin điều kiện bảo quản nhiệt độ thường sau thời gian theo dõi 27 tháng có độ ổn định tốt, hoạt chất khơng bị biến tính hàm lượng ổn định Do đó, hạn dùng tính 24 tháng kể từ ngày sản xuất Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, khơng ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý hóa học thuốc Hàm lượng hoạt chất không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu Đã đánh giá in-vivo thành phẩm viên dày clarithromycin 500 mg phương pháp chụp X- quang chó - Kết X – quang cho thấy sau uống thuốc, thuốc nằm gần lỗ môn vị sau uống, thuốc lưu dày Điều chứng minh, viên clarithromycin đạt mục tiêu lưu giữ dày (khơng giờ) dài so với viên thường qui (30 phút – giờ) - Kết thử nghiệm chó dự đốn hiệu việc nghiên cứu dạng bào chế thuốc có đặc tính dày lâu người 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Quan Nghiệm (2007), Giáo trình Sinh dược học Các hệ thống trị liệu mới, Khoa Dược, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh, Nhà xuất Y học, tr 178–209 Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2010), Hóa dược 1, NXB Giáo Dục, Hà Nội, tr.252-254, tr.488-500 Bộ Y Tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y Học, Hà Nội, tr.168-172, PL-818, 819 Bộ Y Tế (2018), Dược Điển Việt Nam V, NXB Y Học, Hà Nội, tr.158-183, PL-824, 825 Đặng Văn Hòa, Vĩnh Định (2010), Kiểm Nghiệm Thuốc, Khoa Dược – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh, tr.87-100 Đặng Văn Giáp (2003), Trắc nghiệm giả thuyết thống kê nghiên cứu khoa học, Phân mơn Vi tính Dược – Khoa Dược – Đại học Y dược TP HCM, tr.167-230 TIẾNG ANH A G Mirani, S P Patankar and V J Kadam (2016), “Risk-based approach for systematic development of gastroretentive drug delivery system”, Drug Deliv and Transl Res., 6, 579–596 A Kishore Badu, M.V.Ramana (2016), “In Vitro and In Vivo Evaluation of Quetiapine Fumarate controlled gastroretentive floating drug delivery system”, International Journal of Drug Delivery, 8, 12-22 Adeola O Adebisi and Barbara R Conway (2013), “Preparation and characterisation of gastroretentive alginate beads for targeting H pylori”, Journal of Microencapsulation, Early Online, 1–10 10 Adeola O Adebisi, Peter R Laity and Barbara R Conway (2014), “Formulation and evaluation of floating mucoadhesive alginate beads for targeting Helicobacter pylori”, Journal of Pharmacy And Pharmacology, 67.511–524 11 Amit Kumar Nayak, Jadupati Malakar and Kalyan Kumar Sen (2010), “Gastroretentive drug delivery technologies: Current approaches and future potential”, J Pharm Educ Res Vol 1, Issue No 2, 1–12 93 12 Amit Kumar Nayak, Ruma Maji, Biswarup Das (2010), “Gastroretentive drug delivery systems: a review”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 3(1), 2-8 13 Anurag Verma et al (2016), “Helicobacter pylori: past, current and future treatment strategies with gastroretentive drug delivery systems”, Jounal of Drug targeting, 1–18 14 AV Mayavanshi and SS Gajjar (2008), “Floating drug delivery systems to increase gastric retention of drugs”, Research J Pharm And Tech., 1(4), 345-348 15 Carla M Lopes, Catarina Bettencourt (2016), “Review: Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability”, International Journal of Pharmaceutics, 510, 144-158 16 G Nandi, L K Ghosh, B K Gupta (2011), “Development and Formulation Optimization of a low Density Floating Extended Release Tablet of Clarithromycin”, International Journal of Drug Formulation And Research, 2(3), 262-279 17 Hetangi Rathod, Vishnu Patel, Moin Modasia (2010), “Floating Drug Delivery System: Innovation Approach of Gastroretention”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 4(3), 183-190 18 Inderbir Singh and Vikrant Saini (2016), “Formulation and optimization of floating matrix tablets of clarithromycin using simplex lattice design”, Pak J Pharm Sci., 29 (2), 511–519 19 Janki V Andhariya and Diane J Burgess (2016), “Review: Recent advances in testing of microsphere drug delivery systems”, Expert Opinion on Drug Delivery, 1744-7593 20 Khosro Adibkia, Sanaz Hamedeyazdan and Yousef Javadzadeh (2011), “Drug release kinetics and physicochemical charateristics of floating drug delivery systems”, Expert Opinion, 8(7), 891-903 21 Md Haider Ali, Mohiuddin Ahmed Bhuiyan, Md Selim Reza and Samira Karim (2016), “Formulation and In vitro Evaluation of Oral Floating Tablets of Salbutamol Sulphate: Comparison with Effervescent Tablets”, Dhaka Univeristy of Journal Pharmacy Science, 15(2), 203-208 22 Meka Venkata Srikanth et al (2011), “Statistical design and evaluation of a propranolol HCl gastric floating tablet”, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(1), 60–69 23 Muhammad IRFAN et al (2016), “Formulation Parameters Affecting Floating Behaviour and Drug Release from Extended Release Floating Tablets of Ranitidine Hydrochloride”, Latin American Journal of Pharmacy, 35(1), 1206-1216 94 24 Muralidhar Nama, Chandra Sekhar Rao Gonugunta, and Prabhakar Reddy Veerareddy (2008), “Formulation and Evaluation of Gastroretentive Dosage Forms of Clarithromycin”, AAPS PharmSciTech, 9(1), 231-236 25 N.B.Santha Sheela, N.Damodharan, Shridhar Madhukar.B, I Surekha, T Srinivas Rao (2010), “Formulation and evaluation of Clarithromycin Gastroretentive Dosage Form”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(3), 48-54 26 Nancy Abdel Hamid Abou Youssef , Abeer Ahmed Kassem, Magda Abd El Samea El-Massik, Nabila Ahmed Boraie (2015), “Development of gastroretentive metronidazole floating raft system for targeting Helicobacter pylori”, International Journal of Pharmaceutics, IJP 14793, 1–9 27 Pare A, Yadav SK and Patil UK (2008), “Formulation and Evaluation of Effervescent Floating Tablet of Amlodipine besylate”, Research J Pharm and Tech 1(4), 52 –530 28 Pe´ter Dio´s, Tivadar Pernecker, Sa´ ndor Nagy, Szila´rd Pa´l, Attila De´vay (2014), “Influence of different types of low substituted hydroxypropyl cellulose on tableting, disintegration, and floating behaviour of floating drug delivery systems”, Saudi Pharmaceutical Journal, 23, 658–666 29 Rafi Malik, Tarun Garg, Amit K Goyal, and Goutam Rath (2014), “Polymeric nanofibers: targeted gastro-retentive drug delivery systems” Journal of Drug Target, Early Online, 1–16 30 Rajendra Awasthi and Giriraj T Kulkarni (2014), “Decades of research in drug targeting to the upper gastrointestinal tract using gastroretention technologies: where we stand?” Drug Delivery, Early Online, 1–17 31 Rajesh S Kesarla, Pratik Ashwinbhai Vora, B K Sridhar, Gunvant Patel, and Abdelwahab Omri (2014), “Formulation and evaluation of floating tablet of H2receptor antagonist”, Drug Development and Industrial Pharmacy, Early Online, 1–13 32 Sanjay Garg and Shringi Sharma (2003), “Gastroretentive Drug Delivery Systems”, Business Briefing: PharmaTech, 160-166 33 Shah S.H., Patel J.K, Patel N.V (2009), “Stomach specific floating drug delivery system: a review”, International Journal of PharmTech Research, 1(3), 623–633 34 Shammy Jindal, Kamya Jindal, Ghanshyam Das Gupta, Rajeev Garg, Rajendra Awasthi (2016), “Gastroretentive floating tablets: An investigation of excipients effect on tablet properties”, Marmara Pharmaceutical Journal, 20, 100-110 95 35 Shweta Arora, Javed Ali, Alka Ahuja, Roop K Khar, and Sanjula Baboota (2005), “Floating Drug Delivery Systems: A Review”, AAPS PharmSciTech, 6(3), 1-19 36 Swapnil Lembhe, Avanti Mhatre and Asish Dev (2016), “Gastro-retentive drug delivery system: a review on its recent advancement”, World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, Volume 5, Issue 7, 499-523 37 Syed N Alvi, Saleh Al Dgither and Muhammad M Hammami (2016), “Rapid Determination of Clarithromycin in Human plasma by LCMS / MS Assay”, Pharmaceutical Analytical Chemistry Open Access 2:110, 2471-2698 38 Timucin Ugurlu, Ugur Karaiek and Erkan Rayaman (2014), “Optimization and evaluation of clarithromycin floating tablets using experimental mixture design”, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 71(2), 311–321 39 Ventaka Srikanth Meka, Chew Eeli, Ravi Sheshala (2016), “Design and statistical optimization of an effervescent floating drug delivery system of theophylline using response surface methodology”, Acta Pharm., 66, 35–51 40 Ying-Chen Chen1, Hsiu-O Ho1, Der-Zen Liu2,3, Wen-Shian Siow1, Ming-Thau Sheu (2015), "Swelling/Floating Capability and Drug Release Characterizations of Gastroretentive Drug Delivery System Based on a Combination of Hydroxyethyl Cellulose and Sodium Carboxymethyl Cellulose”, PLOS ONE, 10(1), 1–17 41 Zhang, Chungang, Tang, Jingya (2016), “Design and evaluation of an innovative floating and bioadhesive multiparticulate drug delivery system based on hollow structure”, International Journal of Pharmaceutics, S0378-5173(16)30152-1 42 Ziyaur Rahman, Mushir Ali and Rk Khar (2006), “Design and evaluation of bilayer floating tablets of captopril”, Acta Pharm., 56, 49–57 43 United State Pharmacopoeia Convention Inc (2017), USP 39 96