Nghiên cứu bào chế viên loratadin rã nhanh

BOY TE BÁO CÁO KẾT QUÁ NGHIÊN CUU DE TAI CAP BO Tên để tài: NGHIÊN CỨU BAO CHE VIEN LORATADIN RA NHANH Chủ nhiệm đề tài: G8 T8 Lê Quan Nghiệm Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y Tp HCM (hoa dược) 8437 TP HO CHi MINH Thang 12/2009 iv DANH MUC CAC CHU VIET TAT PROFITS Xây dựng công thức thuốc phần mềm thông minh (roduct Formulation using Intelligent Software) HPLC Sic ky léng hiéu nang cao (High Performance Liquid AUCs RDTs ODTs Chromatography) Diện tích dudi dudng cong (Area Under Curves) Viên nén rf nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets) 'Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets) Cơ quan quản lý thực phẩm phẩm (Hoa Kỳ) ood and Drug Administration) q USP EP Hé sé phin tan (Coefficient of Variation) pe D&p thing (Direct Compression) Duoe dién M¥ (United States Pharmacopoeia) Dược điển Chau Au (European Pharmacopoeia) Tir ngoai Ultraviolet) DANH MUC CAC BANG Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu hóa chất Bảng 3.2 Danh sách thiết bị điều chế kiểm nghiệm Bảng 3.3 Danh sách phần mềm vi tính Bằng 4.1 Thành phần cơng thức thăm dò tá rã Bằng 4.2 Thời gian rã (giây) viên thăm dò tá dược rã Bằng 4.3 Thời gian làm ướt (giây) viên thăm đị tá dược rã Bang 4.4 Thành phần cơng thức thăm đỏ tá dập thẳng Bằng Bằng Bằng Bing 4.5 4.6 4.7 4.8 Thời gian rã (giây) viên thăm dò tá dập thẳng Thời gian làm ướt @idy) thăm đò tá dập thẳng Dữ liệu thực nghiệm theo mơ hình vng la tỉnh Mơ hình cơng thức D-Optimal Bảng 4.9 Dữ liệu thực nghiệm viên loratadin theo thiết kế Bảng 4.10 Ảnh hưởng thuật toán lan truyền ngược Bảng 4.11 Kết kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 ng Bằng 4.12 Thành phần công thức lô thực nghiệm Bảng 4.13 Kết độ hòa tan chế phẩm khảo sát Bằng 4.14 Các tiêu đánh giá thử nghiệm độ ỗn định Bảng 4.14 Kết thử nghiệm độ ổn định 19 20 20 +% 25 25 26 26 26 28 33 34 35 3? 43 vi DANH MỤC CÁC HỈN Hình 1.1 Cấu trúc phân tử loratadin Hình 4.1 Mơ hình vng la tinh cơng thức thăm dị 28 Hình 4.2 Các mối liên quan định tính cơng thức viên loratadin 29 Hình 4.3 Ảnh hưởng cla ta duoc Ava B thời gian rã viên 30 Hình 4.4 Ảnh hưởng tá A E thời gian rã viên 31 Hình 4.5 Ảnh hưởng tá B E thời gian rã viên 31 Hình 4.9 Độ hịa tan thời điểm chế phẩm 43 Hình 46 Ảnh hưởng tá dược A B thời gian làm ướt viên — Hình 4.7 Ảnh hưởng tá dược A E thời gian làm ướt viên — Hình 4/8 Ảnh hưởng tá dược B E thời gian làm ướt viên 32 32 32 DANH MUC CAC SO BO So 463.1 Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lơ labo) 21 So 464.1 Quy trình điều chế viễn nén rã nhanh loratadin (1õ 10.000 viên) 39 iii MỤC LỤC Phan A Báo cáo tóm tắt Trang 'Tóm tắt báo cáo Phan B Báo cáo tiết Kết bật đề tài Đặt vấn đề 1.1 Tóm lược nghiên cứu nước 1.2 Giả thuyết nghiên cứu 1.3 Mục tiêu nghiên cứu IL Téng quan 2.1 Tình hình nghiên cứu nước 2.2 Tư liệu hoạt chất loratadin viên nén rã nhanh 2.3 Xây dựng thành lập công thức 9 10 10 11 11 12 20 2.4 Độ ỗn định tuổi thọ 23 II Đối tượng phương pháp 25 2.3 Sinh khả dụng tương đương sinh học 3.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị 3.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế 3.3 Xây dụng cơng thức đưới trợ giúp vi tính 3.4 Thirnghiém in vitro 3.5 Thirnghiém in vivo TV Kết nghiên cứu 4.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế 4.2 Xây dựng thẩm tra tiêu chuẩn sở 4.3 Thử nghiệm iø vizo 4.4 Theo dõi độ ổn định ước tính tuổi thọ 4.5 Thử nghiệm iz vivo V Bàn luận 'Kêt luận đề nghị "TÀI LIỆU THAM KHẢO PHU LUC Tiêu chuẩn sở viên nén rã nhanh Loratadin 10mg Phiếu kiểm nghiệm 3/9/2008 Phiếu kiểm nghiệm 28/4/2009 Kết đánh gia tương đương sinh học 24 25 27 29 29 31 32 32 47 31 52 34 60 66 67 iv DANH MUC CAC CHU VIET TAT PROFITS Xây dựng công thức thuốc phần mềm thông minh (roduct Formulation using Intelligent Software) HPLC Sic ky léng hiéu nang cao (High Performance Liquid AUCs RDTs ODTs Chromatography) Diện tích dudi dudng cong (Area Under Curves) Viên nén rf nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets) 'Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets) Cơ quan quản lý thực phẩm phẩm (Hoa Kỳ) ood and Drug Administration) q USP EP Hé sé phin tan (Coefficient of Variation) pe D&p thing (Direct Compression) Duoe dién M¥ (United States Pharmacopoeia) Dược điển Chiu Au European Pharmacopoeia) Tir ngoai Ultraviolet) DANH MUC CAC BANG Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu hóa chất Bảng 3.2 Danh sách thiết bị điều chế kiểm nghiệm Bảng 3.3 Danh sách phần mềm vi tính Bằng 4.1 Thành phần cơng thức thăm dị tá rã Bằng 4.2 Thời gian rã (giây) viên thăm dò tá dược rã Bằng 4.3 Thời gian làm ướt (giây) viên thăm đò tá rã Bảng 4.4 Thành phần công thức thăm đỏ tá dược dập thẳng Bằng Bằng Bằng Bảng 4.5 4.6 4.7 4.8 Thời gian rã (giây) viên thăm dò tá dập thẳng Thời gian làm ướt (giây) thăm dò tá dập thẳng Dữ liệu thực nghiệm theo mơ hình vng la tỉnh Mơ hình công thức D-Optimal Bảng 4.9 Dữ liệu thực nghiệm viên loratadin theo thiết kế Bảng 4.10 Ảnh hưởng thuật toán lan truyền ngược Bảng 4.11 Kết kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 ng Bằng 4.12 Thành phần công thức lô thực nghiệm Bảng 4.13 Kết độ hòa tan chế phẩm khảo sát Bằng Bằng Bang Bảng Bang 4.14 Các tiêu đánh giá thử nghiệm độ ỗn định 4.15 Sự thay đổi hình thức cảm quan viên loratadin 10 mg 4.16 Sự thay đổi độ hòa tan viên loratadin 10 mg 4.17 Sự thay đổi hàm lượng hoạt chất viên loratadin 10 :ng 4.18 Kết thẩm định phương pháp phân tích Bang 4.19 Nồng Loratadin huyết tương (ng/ mL) cá thể sau uống thuốc thử Loratadin 10 mg Bang 4.20 25 26 26 32 33 33 34 34 34 36 42 45 45 31 32 53 53 53 54 55 Nồng độ Loratadin huyết tương (ng/ mL) cá thể sau 56 \g thuốc đối ching CLARITIN Bang 4.21 Các thông số động học tùng cá thể Bang 4.22 Thông số déng hoc Cmax, AUC chuyén sang dang In cla cá the Bang 4.23 Các thơng số động học trung bình thuốc thử thuốc đối 56 57 58 chứng Bang 4.24 Phân tích phương sai thong s6 AUC 0-t, AUC 0-, Cmax (chuyển In) 58 vi Bang 4.25 Kết xác định khoảng tin 90% Bang 4.26 So sanh gid tri Tmax theo phương pháp thống kê phi tharn số 59 59 DANH MỤC CÁC HỈN Hình 1.1 Cấu trúc phân tử loratadin Hình 4.1 Mơ hình vng la tính cơng thức thăm dị Hình 4.2 Các mối liên quan định tính cơng thức viên loratadin Hình 4.3 Ảnh hưởng tá dược Avà B thời gian rã viên Hình 4.4 Ảnh hưởng tá A E thời gian rã viên Hình 4.5 Ảnh hưởng tá B E thời gian rã viên Hình 46 Ảnh hưởng tá dược A B thời gian làm ướt viên Hình 4.7 Ảnh hưởng tá A E thời gian làm ướt viên Hình 48 Ảnh hưởng tá B E thời gian làm ướt viên Hinh 4.9 Độ hòa tan thời điểm chế phẩm 12 36 37 38 39 39 40 40 40 51 Hình 4.10 Đề thị biểu diễn nồng thuốc trung bình theo thời gian thuốc thử thuốc đối chứng 57 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỎ So 463.1 Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lơ labo) So 464.1 Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (1ô 9000 viên) a 47 PHAN A BAO CAO TOM TAT KET QUÁ NÓI BẬT CỦA ĐỀ TÀI Đã xây dựng công thức bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg áp dụng phần mềm vi tính qua giai đoạn: nghiên cứu thăm đò, khảo sát mối liên quan nhân quả, thiết kế tối ưu hóa cơng thức Xác định quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg phương pháp dập thẳng qua trình nghiên cứu quy mơ thí nghiệm nâng cấp cỡ lơ bán pilot, thơng số quy trình ơn định cho sản phẩm én định Đã xây dựng tiêu chuẩn sở phương pháp kiểm định cho viên nén rã nhanh loratadin 10 mg Tiêu chuẩn sở đạt yêu cầu quy định cho viên rã nhanh Viện Kiểm nghiệm Dược phẩm Tp.Hồ Chí Minh thẩm tra Sản phẩm điều chế kiểm nghiệm đạt yêu cầu tiêu chuẩn sở dé Đã khảo sát độ ỗn định chế phẩm điều kiện bảo quản bình thường 24 tháng Viên ôn định, hạn dùng đạt 24 tháng Khảo sát phóng thích hoạt chất ứ: vữro thử nghiệm tan, so sánh với viên bình thường viên rã nhanh thị trường Viên bào chế tương duong in viro với thuốc đối chiếu viên rã nhanh Clariin E.editabs 10mg Đã xác định tương đương sinh học chế phẩm so với viên đối chiếu Claritin Reditabs 10mg Kết quả: tương đương sinh học