Nghiên cứu bào chế viên nén ketoprofen tác dụng kéo dài

BO KHOA HOC VA CONG NGHE BAO CAO _ TONG KẾT KHOA HOC VA CONG NGHỆ ĐỂ TẢI NHÁNH NGHIÊN CỨU BẢO CHẾ VIÊN NÉN KETOPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI MÃ SỐ: KC10-03.2 CHỦ NHIỆM ĐỀ TẢI: TS NGUYỄN THỊ LAI THUỘC ĐỀ TÀI CẤP NHÀ NƯỚC: KC 10-03 Thời gian thực đề tài: 2001-2004 Tổng kinh phí duyệt: Tổng kinh phí cáp: 5960-2 XH F106 CAN BO THUC HIEN DE TAL PGS.TS Tir Minh Kosng: Hiệu trưởng, Chủ nhiệm môn Công nghiệp Dược “Trường ĐII Dược Nà Nội TS Nguyễn Thị Lai: Cần giảng đạy môn Công nghiệp Dược Trường ĐH Dược Hà Nội ThS Nguyễn Thị Kiểu Anh: Cán giảng dạy mơn Hóa Phân tích Trường ĐH Dược Hà Nội ThS, Nguyễn Trần Linh: Cần giảng dạy môn Bào chế“Trường ĐỊT Dược !là Nội "ThS Nguyễn Văn Hân: Cân giảng dạy môn Công nghiệp Dược Trường ĐII Được Hà Nội Sinh viên Nguyễn Kim Chung: khóa 56 - Trường ĐỊ | Dược l Nội Sinh viên Nguyễn Mai Hương: khóa 55 - Trường ĐH Dược Hà Nội BAL TOM TAT Tên để tài: NGHIENCUU BAO Ch = VIfN NEN KETOPROFEN TAC DUNG KEO DAT Mục -_ dụng - dích để tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Ketoprofen TDKD, Xây dựng công thức hồn thiện qui trình bào chế, hướng tới triển khai áp vào sản xuất qui mô công nghiệp Xây dựng tiêu chuẩn phương pháp kiểm nghiệm viên nến ketoprofen TDKD - _ Đánh giá độ ổn định viên nén ketoprofen TDKD dự kiến tuổi thọ thuốc Đánh giá vinh khả dụng viên nén ketoprofen TDKD, ~ _ Nghiên cứu phương pháp định lượng ketoprolen huyết lương người tình nguyện Đánh giá tương đương sinh học viên nén ketoprofen TDKI2 bào chế viên đối chiếu (Profenid LP 200mg) Đối tượng nghiên cứu: Viên nén ketoprofen TDKD 200mg Phương pháp nghiên cứu: a Thiết kế công thức bào chế viên nén ketoprofen TDKD theo phuong phdp D- Optimal với mơ hình toán học bậc sử dụng phần mềm Moddc 5.0 để lựa chọn công thức tối ưu Nghiên cứu màng bao tan ruột thiết bị bao phim Hồng Anh chọn cơng thức màng bao thông số kỹ thuật bao Nghiên cứu sân xuất viên nén ketoprofen TDKD theo cong thức tối tru day chuyển công nghiệp với máy nhào trộn cao tốc, máy xát hạt lá: máy đập viên quay tròn ZP21A má tủ sấy tĩnh bao phim máy ép vỉ Trên sở xây dựng qui tình bào chế qui mô công nghiệp với thông số chọn Kiểm tra đánh giá chất lượng chế phẩm sở xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm - - Tính chất: cảm quan Định tính: sắc ký lớp mỏng phổ hấp phụ tử ngoại - Độ đồng khối lượng: phương pháp khối lượng hoà tan: phương pháp trắc nghiệm hịa tan Xác định lượng ketoprolen giải nhóng đựa vào đo mật độ quang của mơi trường hịa lan - Định lượng: phương pháp quang phổ tứ ngoại = Đánh giá độ ồn định chế phẩm nhiệt độ thường nhiệt độ lão hoá cấp tốc tử vi khí hậu Sanyo Gallenkamp PI.C từ xác định hạn dùng thuốc : 36 tháng Thử nghiệm sinh Khả dụng viên nến keloprofen TDKD - Trên súc vật: định lượng ketoprofen huyết tương thỏ kỹ thuật = Trên người tình ngu: điện dĩ mao quản : định lượng ketoprofen huyết tương người kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu nãng cuo Kết kết luận: Đã thiết kế cöng thức bào chế tối ưu 6, Xây dựng mơ hình đánh giá sinh khả dụng thuốc nghiên cứu dạng Đã lựa chọn công thức bao phim Lan ruột Xây dựng q trình bào chế viên nén ketoprofen TDKD qui mô công nghiệp Xây dựng tiêu chuẩn sở phương pháp thử cho viên nén ketoprofen TDKD Xác định tuổi thọ chế phẩm: 36 tháng viên nén TDKD gồm: = - Lựa chọn thẩm định phương pháp phân tích nghiên cứu Đánh giá sinh khả dụng in viro phép thử hoà tan Đánh giá sinh khả dụng in vivo súc vật, người tình nguyện Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học viên nén ketoprofen TDKD va viên đối chiếu (Profenid LP 200mg) thỏ, người tỉnh nguyện cho thấy viên tương đương sinh học theo qui dinh cia FDA $ Triển khai kỹ thuật điện dí mao quản Kỹ thuật phan tích mới, đại dể xác định hàm lượng ketoprofen huyết tương phục vụ đánh giá tương đương sinh học, thành công triển khai kỹ thuật phân tích định lượng thuốc dịch sinh học Việt Nam MỤC LỤC Trang Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình DAT VAN DE NO] DUNG CHINH CUA BAO CAO Mục tiêu nghiên cứu Tổng quan 2,1 Sơ lược Ketoprofen 2.1.1 Công thức - tên khoa học 2.1.3 Tĩnh chất Tác dụng dược lý 2.1.4 Một số chế phẩm có chứa Ke thị trường Việt Nam 2.1.5 Một số cơng trình nghiên cứu bào chế viên nén Ke TDKD 2.2 Đại cường thuốc tác dụng kéo di 2.2.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 2.2.2 Phân loại 2.2.3 Ưu, nhược điểm thuốc TDKD 2.2.4 Một số hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống Các yếu tố thích hợp thiết kế đạng thuốc uống TDKI 3ï Sơ lược bao phim tan ruột Đối tượng phương pháp nghiên cứu 3.1, Đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Nguyên vật liệu 3.1.2 Thiết bị 1.3 Chế phẩm đối chiếu 3.1.4 Đối tượng thử nghiệm sinh khả dung in vivo 3.2 Phương pháp nghiên cứu Phương pháp bào chế viên ketoprofen TDKD 200 mg 3.22 Phương pháp đánh giá số tiêu viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 3.2.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức bào chế viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 Phương pháp mơ hình hóa giải phóng ketoprofcn từ viên nén Phương pháp bao phim tam ruột Nghiên cứu độ ổn định viên nén ketoprofen TDKD 200 mg Thử nghiệm sinh khả đụng ín vivo động vật Thứ nghiệm sinh khả dụng in vivo người 4, Kết nghiên cứu 4.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ ketoprofen 17 18 18 18 19 23 với mật độ quang mơi trường hồ tan 4.2 Khảo sắt giải phóng in vitro viên Profenid L.P 200 mg 4.3 Khảo sát sơ lựa chọn tá kéo dài 4.4 Nghiên cứu thiết kế công thức viên nén keroprofen TDKD 4.4.1 Công thức bào chế viên nén 4.4.2 Phương pháp thiết kế 4.4.3 Tiến hành dập viên công thức 4.5 Đánh giá tiêu chất lượng viên ketoprofen TDKD 200 mg 4.5.1 Độ mài mòn 24 25 26 26 27 29 20 29 4.5.2 Lực gây vỡ viên 4.5.3 Thử khả nang giải phóng chất 4.6 Lựa chọn mơ hình giải phóng ketoprofen 46.1 Ý nghĩa việc xác định mơ hình Phương pháp xác Mõ hình Wagner 4.6.4 Mơ hình Weibull 4.7 Xử lý số liệu thứ độ hòa tan viên nén ketoprofen TI2KI2 200mg 3g 30 31 31 31 ae 33 34 4.8 Lựa chọn công thức tối ưu at 4.9, Bao viên tan ruột 39 4.9.1 Thiết lập công thị 4.9.2 Cách pha chế dịch bao bao 4.9.3 Tiến hành bao 4,10 Nghiên cứu hồn thiện qui trình bào chế qui mô công nghiệp 4.10.1 So sánh thiết bị thông số kỹ thuật qui mơ thí nghiệm qui mơ cơng nghiệp 4.10.2 Lựa chọn tá dược đính nhào ẩm 4.10.3 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ xát hạt 4.10.4 Kiếm tra số tiêu hạt sản xuất qui mô công nghiệp 4.10.5 Khao sát ảnh hưởng cửa lực nén đến hòa tan chất Kiểm nghiệm viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 39 39 39 4i 41 43 4 46 +.11.1 Tính chất 4.11.3 Dinh tính 47 48 4.01.4 Do boa tan 49 411.2 Độ đồng khối lượng 4.11.3 Dinh luong 4.12 Nghiên cứu độ én định viên nén ketoprpfen TDKD 200 mg 4.12.1 Độ ổn định viên nén ketoprofee TDKD 200 mg điều kiện thường 4.12.2 Do dn dinh cua vién nén ketoprofen TDKD 200 mg diều kiện lão hóa cấp tốc 4.12.3 Dự báo tuổi thọ thuốc +.13 Đánh gid sinh kha dụng viên néa ketoprofen TDKD 200 mg +13 I Đánh giá sinh khả dụng in vitro -1.13.2 Đánh giá sinh khả dụng in vivo viên nén keroprofen TDKD 200 mg thỏ 4.13.3 Dinh giá sinh khả dung in vivo vién nén ketoprofen TDKD 200 mg người tỉnh nguyện khỏe mạnh so sánh với chế phẩm đối chiếu Bàn luận 5.1, Bào chế viên nén ketoprofen TDKD 3.3 Đánh giá độ hòa tan 5,3 Thir dé én dinh cua vién nén ketoprofen TDKD 200 mg Sod Ứng dụng kết nghiên cứu vào sản xuất 3.5 Kiểm nghiệm chất 3.6 Sinh khả dụng 5.7 Phương pháp phản KẾT LUẬN VÀ KIẾN L Kết luận lượng viên nén ketoprofea TDKD 200 mg viên nén ketoprolen TDKD 200 mg tích NGHỊ Kiến nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO PHU LUC 50 30 4.1L Tink chất 4.11.2 Do dong déu khdi lượng 4.01.3 Dinh tinh ALLA, Do hoa tan +.11.5 Định lượng 4.12 Nghiên cứu độ ỏn định viên nén ketoprpfen TDKD 200 mg +.12.1 Độ ổn định viên nén ketoprofer TDKD thường 200 mg diéu kiện 4.12.2, Dé on dinh cia vién nén ketoprofen TOKD 200 mg o diéu kien ido hóa cấp tốc 4.12.3 Du bdo mdi thọ thuốc +.13 Đánh giá sinh dụng viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 4.13.1 Đánh gid sinh kha dung in vitro 4.13.2 Dinh gid sinh khả dụng in vivo vin nén ketoprofen TDKD 200 mg thổ 4.13.3 Dinh gid sinh khd dung in vivo viên nén ketoprofen TDKD 200 mg người tình nguyện khỏe mạnh so sánh với chế phẩm dối chiếu 68 3, Bàn luận TT L 5.3, Đánh giá độ hòa tan 3.3 Thứ độ ổn định viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 5.1 Ứng dụng kết nghiên cứu vào sản xuất 3.5 Kiểm nghiệm chất lượng viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 3.6 Sinh dụng viên nén ketoprofen TDKD 200 mg 3.7 Phương pháp phán tích KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 3, Kiến nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC „ 79 79 79 SỐ 30 83 85 85 86 37 BANG CHO viéT TAT Diện tích pic nội chuẩn Điện tích píc ketoprofen Diện tích đường cong Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) Điện mao quản Nông độ thuốc đạt cực đại Carboxy methyl cellulose Công thức Điện di mao quản vùng DĐVN DEP Dược điển Việt Nam Diethyl phralat FDA Ethyl cellulose Cơ quan quản tý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HEC Hydroxy cthyl ceilulose BC HPLC HPMC 1D iS Ke MeCN Sắc ký lông hiệu cao Hydroxy propyl methyt cellulose Đường kính Chất nội chuẩn Ketoprofen Acetonitrif MeOH Methanot NaCMC Natri carboxy methyl cellulose PA Tinh khiết phân tích PEG Polyethylen giycoL Hệ số tương quan hồi quy Đối chiếu ven RSD SKD SKLM Tỷ số diện tích pic ketoprofen nội chuẩn Độ lệch chuẩn tương đối Độ lệch chuẩn Sinh khả dung Sắc ký lớp mỏng Thử Tác dụng kéo dài Thời gian thuốc đạt cực đại "Thời gian bán thải thuốc Dược điển Mỹ Tử ngoại Vừa đủ