Nghiên cứu hoàn thiện qui trình bào chế và đánh giá tương đương sinh học và viên nang theophylin tác dụng kéo dài

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BÁO CÁO TỔNG KẾT KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NHÁNH Tên đẻ tài NGHIÊN CỨU HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI Chủ nhiệm để tài: PGS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Trần Tử An THUOC ĐỀ TÀI CẤP NHÀ NƯỚC: KC 10-03 “NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CONG NGHE CAO DE SAN XUẤT THUỐC VỚI CÁC DẠNG BẢO CHẾ MỚI Ở VIỆT NAM” Chủ nhiệm để tài: Cơ quan chỗ trì: PGS.TS TỪ MINH KNG TRUONG DAI HOC DUOC HÀ NỘI NAM 200] - 2004 5960-3 32136 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BÁO CÁO TONG KET KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NHÁNH 'Tên đề tài NGHIÊN CỨU HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI Chủ nhiệm đê tài: PGS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Trần Tử An Cần tham gia thực biện: PGS.TS.Võ Xuân Minh PGS.TS Trần Tử An Th$ Nguyễn Trần Linh 'Th$ Nguyễn Thị Hường SV Ta Thi Hing SV Bai Hai Thanh SV, Lé Thi Thanh Thao SV Đỗ Hồng Sâm Thời gian thực để tài: Tổng kinh phí duyệt: Tổng kinh phí cấp: 10/2001- 10/2064 MỤC LỤC PHAN DA’ '† VẤN ĐỀ PHẦN MỤC TIÊU ĐỀ TÀI PHẦN NGUYÊN, VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊ 3.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU 3.1.1 Nguyên liệu 3.1.2 Thiết bị 3.1.3 Người tình nguyệ 3.2 PHƯỜNG PHÁP NGHIÊN CÚU 3.2.1 Phương pháp bào ch: 3.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 3.2.3 Phương pháp đánh giá tương đương sinh học 3.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn dịnh PHẦN KẾT QUÁ THỰC NGHIỆM 4.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 4.1.1 Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin viên nang Euphylline LA 4.1.2 Nghién citu bao ché pellet theophylin AT 4.1.3 Nghiên cứu bào chế pellet viên nang theophylin tác dụng kéo dai 4.1.4 Nghiên cứu bào chế viên nang (heophylin tác dụng kéo dài từ pellet chế tạo phương pháp đùu ~ tạo cầu - 38 4.2 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH THỌC 42 4.2.1 Xây dung thẩm định phương pháp định lượng theophylin dịch sinh học 4.2.2 Xác định tương qưan nồng độ theophylin nước bọt huyết tương 4.2.3 Định lượng theophylin nước bọt nghiên cứu liễu đơn 57 4.2.4 Đánh giá tương đương sinh học viên nang Theophylin tác dụng kéo đài 4.2.5 Xác định mối tuong quan in vitro - in vivo 4.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN VÀ ĐỘ ỒN ĐỊNH 4.3.1 Xây đựng tiêu chuẩn cho viên nang theophylin tác dụng kéo đài 4.3.2 Kết đánh giá độ ổn định PHAN KET LUAN VA DE XUAT 3.1 81 KẾT LUẬN 5.2 DE XUAT TÀI LIÊU THAM KHẢO 83 CÁC KÝ HIỆU VIET TAT Công thức Dược chất Dung dich Dược điển Việt Nam Diethyl phtalat : Ethyl cellulose Food and Drug Administration - Cơ quan quan lý thuốc thực phẩm Mỹ PVP sD SKD : High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao Người tình nguyện : Polyethylen glycol : Phuong phap : Polyvinyl pyrolidon : Standard deviation - Độ lệch chuẩn :_ Sinh khả dụng, : Trung bind TB : TDKD : Tác dụng kéo đài TĐSH :_ Tượng đương sinh học TP : Theophylin :_ The United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ USP Theobromin PHAN DAT VAN ĐỀ Theophylin cho dén van thuốc chữa hen phế quản dùng phổi biến Tuy nhiên nhược điểm lớn theophylin phạm vi điểu trị hẹp (khoảng nồng độ điều tr] mau tir - 20 pg/ml), dang quy ude, dùng độ an tồn khơng cao Trong khí đó, dạng tác dụng kéo đài cho phép giảm dao động nồng độ đỉnh - đáy, làm cho tác dụng điêu trị ổn định giảm tác dụng không mong muốn (6] Chính mà theophylin thuộc loại chất có nhiều biệt tác dụng kéo đài lưu hành thị trường Ở Việt nam, dạng tác dụng kéo dài thcophylin cịn chủ yếu nhập ngoại Trong năm vừa qua, Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội nghiên cứu chế tạo thành công viên nén đạng cốt theophylin dạng tác dụng kéo dài 12 với tên gọi THEO - KD Chế phẩm nghiên cứu vẻ sinh khả đụng tương đương sinh học bào chế quy mỏ công nghiệp [10] Đồng thời, Bộ môn bước đầu xây dựng công thức bào chế nang cứng tác dụng kéo đài quy mơ phịng thí nghiệm [7][8) Để tiếp tục nghiên cứu sâu đạng tác dụng kéo đài theophylin, với hy vọng triển khai kết nghiên cứu vào sẵn xuất, cho phép cấp kinh phí Bộ Khoa học - Cơng nghệ Bộ Y tế, tiến hành để tài: “Nghiên cứa hồn thiện quy trình bào chế sà đánh giá tương đương sinh học viên nang theophylin tác dụng kéo đãi”, giai doan 2001-2004 PHAN MUC TIEU DE TAL Dé tài có mục tiêu sau: Xây đựng quy trình bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài dựa pellet Ở quy mô bán công nghiệp Đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu so với viên đối chiếu 3, Theo đối độ ổn định xây dựng tiêu chuẩn cho viên nghiên cứu PHAN NGUYÊN, VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊ 3.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU 3.11 Nguyễn liệu Nguyên liệu ‘Theophylin monohydrat Ethyl cellulose N10 Ethanol Hydroxy propyl methyl cellulose E15 Avicel PH 102 Lactose Polyvinyl pyrolidon K-30 Glycerin Endragit L100 Eudragit E100 Polyethylea giycol 4000 Polyethylen glyco! 6000 Diclomethan Theobromin Isopropanol | Diclomeshan ‘Acid acetic Methanol Amoni clorid Acid hydrocloric Natri hydroxyd Kall dihydrophosphat Hydrogen peroxyd Amoniac Cobalt clorid- Nơi sân xuất Trung Quoc Đức Việt Nam My FMC (My) Mỹ My Trung Quốc_| Röhm (Đức) Röhm (Đức) “Trung Quốc Trung Quốc Trung Quée Trung Quốc Prolabo | Prolabo | Prolabo | Prolabo — | Prolabo | Trung Quốc ‘Trung Trung Trung Trung Quée Quốc Quée Quốc | Trung Quốc- Tiéu chuẩn loại Toai loại loại loại UsP 24 USP24 DĐVN USP 24 USP 24 USP 24 Usp 24 TKPT USP 24 USP24 USP24 USP 24 USP 24 USP24 dùng choHPLC ding cho HPLC ding cho HPLC đồng cho HPLC dùng cho HPLC TKPT TKPT TKPT TKPT TKPT TKPT 3.12 Thiết bị -_ Nồi bao ERWEKA (Đức) -_ Hập trộn lập phương - May nhio sigma - May dun EXT- 65 + Méy tao cu SPH ~ 250 - _ Hệ thống thử độ hoà tan Freroi — Z024 ~ S037K (Nhật) -_ Máy đo tốc độ chảy hạt bột ERWEKA GWF (Đức) -_ Máy đo thể tích biểu kiến hạt bột ERWEKA SVM (Đức) - _ Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức) - Cân gác định độ ẩm hạt bột Sartorius MA 30 (Đức) ~_ Máy quang phổ UV - Vis HeAios y (Anh) -_ Hệ thống sắc ký lồng hiệu cao Spectra System (Thermo Finnigan, Mỹ) gồm có: © BO phan Joai Khí chân khong SCM1000 © Bam cao 4p P4000 ©_ Bộ phận tiêm miu tự động + lị cột AS3000 © Detector UV6000LP © Phan mém ChromQuest 4.0 ~ Máy ly tâm Jouan (Đan Mạch) - May siéu am Branson (My) + May lac Labinco - Tit siéu lank Frigos (Dan Mach) dé bao quan mau sinh hoc 3.1.3 Người tình nguyện 18 NTN khoé mạnh, không hút thuốc lá, tiền sử đị ứng thuốc, tuổi từ 18 - 24, cân nặng 45 - 56 kg dùng đánh giá SKD NTN kiểm tra sức khoẻ trước khí thử thuốc dùng thuốc thử nghiệm theo qui định 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚU 3.2.1 Phương pháp bào chế 3.2.1.1 Bao ché pellet theophylin a Phương pháp bỗi đâm Pellet theophylin bào chế phương pháp bồi dan nồi bao, qua giai đoạn: - Gây nhân: Trộn theophylin monohydrat tá dược cho vào bao Cho nồi bao quay Phun tá dược dính vào khối bột đảo Nhân hình thành bao quay Thổi khí nóng để sấy khơ Lấy nhân sấy tiếp 5ữ°C 30 phút, Rây lấy cỡ hạt 0,315- 0,5 mm; 0.5 — 0,71 mm; 0,71 - 1,0 mm: LŨ — 1.25 mm làm nhân, Cỡ hạt 1,0 - 1,25 mm để riêng Các cỡ hạt nhỏ chuyển sang giai đoạn bồi dẫn - Bồi đân: Nhân đưa vào bao, cho bao quay Phun tá dính đảo đều, thêm hỗn hợp theophylin menohydrat tá Thới khí nóng để làm khỏ, tiếp tục phun tá dược dính lại thêm bột, trình lặp lại hết bột dung địch tá dược đính Thổi khí nóng để sấy khỏ Lay pellet sấy tiếp 50*C 30 phút (độ ẩm ~ 3%) Pellet thu đem rây để lấy hạt có kích thước 1-1,25 ram Hạt nhỏ tiếp tực dược bồi dân đến kích thước mong muốn, b, Phương pháp đền - tạo cấu Theophylin tá dược tron hộp trộn lập phường chuyển sang máy nhào ẩm Rót từ từ đung địch tá dược đính vào nhào thời gian thích hợp Hỗn bợp bột ẩm chuyển sang máy đùa để đùn cắt thành sợi ngắn