Nghiên cứu hoàn thiện qui trình bào chế và đánh giá tương đương sinh học và viên nang theophylin tác dụng kéo dài

Trang 1

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BÁO CÁO

TỔNG KẾT KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NHÁNH

Tên đẻ tài

NGHIÊN CỨU HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ

VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

Chủ nhiệm để tài: PGS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Trần Tử An

THUOC ĐỀ TÀI CẤP NHÀ NƯỚC: KC 10-03

“NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CONG NGHE CAO DE SAN

XUẤT THUỐC VỚI CÁC DẠNG BẢO CHẾ MỚI Ở VIỆT NAM”

Chủ nhiệm để tài: PGS.TS TỪ MINH KOÓNG

Cơ quan chỗ trì: TRUONG DAI HOC DUOC HÀ NỘI

NAM 200] - 2004

5960-3

Trang 2

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

BÁO CÁO

TONG KET KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NHÁNH

'Tên đề tài

NGHIÊN CỨU HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ

VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

VIÊN NANG THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

Chủ nhiệm đê tài: PGS.TS Võ Xuân Minh

PGS.TS Trần Tử An Cần bộ tham gia thực biện:

PGS.TS.Võ Xuân Minh PGS.TS Trần Tử An Th$ Nguyễn Trần Linh 'Th$ Nguyễn Thị Hường

SV Ta Thi Hing SV Bai Hai Thanh

SV, Lé Thi Thanh Thao SV Đỗ Hồng Sâm

Thời gian thực hiện để tài: 10/2001- 10/2064

Tổng kinh phí được duyệt:

Trang 3

MỤC LỤC '† VẤN ĐỀ PHAN 1 DA’ PHẦN 2 MỤC TIÊU ĐỀ TÀI PHẦN 3 NGUYÊN, VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊ 3.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU 3.1.1 Nguyên liệu 3.1.2 Thiết bị 3.1.3 Người tình nguyệ 3.2 PHƯỜNG PHÁP NGHIÊN CÚU 3.2.1 Phương pháp bào ch: 3.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 3.2.3 Phương pháp đánh giá tương đương sinh học 3.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn dịnh PHẦN 4 KẾT QUÁ THỰC NGHIỆM 4.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 4.1.1 Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin của viên nang Euphylline LA AT

4.1.2 Nghién citu bao ché pellet theophylin

4.1.3 Nghiên cứu bào chế pellet và viên nang theophylin tác dụng kéo

dai

4.1.4 Nghiên cứu bào chế viên nang (heophylin tác dụng kéo dài từ

Trang 4

4.2 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH THỌC 42

4.2.1 Xây dung và thẩm định phương pháp định lượng theophylin trong dịch sinh học 4.2.2 Xác định tương qưan nồng độ theophylin trong nước bọt và huyết tương 4.2.3 Định lượng theophylin trong nước bọt khi nghiên cứu liễu đơn 57

4.2.4 Đánh giá tương đương sinh học viên nang Theophylin tác dụng

kéo đài

4.2.5 Xác định mối tuong quan in vitro - in vivo

Trang 5

PVP sD SKD TB TDKD : TĐSH TP USP CÁC KÝ HIỆU VIET TAT Công thức Dược chất Dung dich Dược điển Việt Nam Diethyl phtalat : Ethyl cellulose

Food and Drug Administration -

Cơ quan quan lý thuốc và thực phẩm Mỹ

Trang 6

PHAN 1 DAT VAN ĐỀ

Theophylin cho dén nay van là thuốc chữa hen phế quản được dùng khá phổi biến Tuy nhiên nhược điểm lớn nhất của theophylin là phạm vi điểu trị hẹp (khoảng nồng độ điều tr] trong mau tir 5 - 20 pg/ml), dang quy ude, khi dùng độ an tồn khơng cao Trong khí đó, dạng tác dụng kéo đài cho phép giảm dao động nồng độ đỉnh - đáy, làm cho tác dụng điêu trị ổn định hơn và giảm tác dụng không mong muốn (6] Chính vì vậy mà theophylin thuộc loại được chất có nhiều biệt được tác dụng kéo đài nhất lưu hành trên thị trường

Ở Việt nam, dạng tác dụng kéo dài của thcophylin còn rất ít và chủ yếu là

nhập ngoại Trong những năm vừa qua, Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã nghiên cứu chế tạo thành công viên nén đạng cốt theophylin dạng tác dụng kéo dài 12 giờ với tên gọi là THEO - KD Chế phẩm đã được nghiên cứu vẻ sinh khả đụng và tương đương sinh học và được bào chế ở quy mỏ công nghiệp [10] Đồng thời, Bộ môn đã bước đầu xây dựng công thức và bào chế nang cứng tác dụng kéo đài ở quy mô phòng thí nghiệm [7][8)

Để tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về đạng tác dụng kéo đài của theophylin, với

hy vọng có thể triển khai kết quả nghiên cứu vào sẵn xuất, được sự cho phép và cấp kinh phí của Bộ Khoa học - Công nghệ và Bộ Y tế, chúng tôi tiến hành để tài: “Nghiên cứa hoàn thiện quy trình bào chế sà đánh giá tương đương sinh học

Trang 7

PHAN 2 MUC TIEU DE TAL

Dé tài có các mục tiêu sau:

1 Xây đựng quy trình bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài dựa

trên pellet Ở quy mô bán công nghiệp

2 Đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu so với viên đối chiếu

Trang 8

PHAN 3 NGUYÊN, VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊ 3.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU 3.11 Nguyễn liệu

Nguyên liệu Nơi sân xuất Tiéu chuẩn

‘Theophylin monohydrat Trung Quoc UsP 24

Ethyl cellulose N10 Đức USP24

Ethanol Việt Nam DĐVN 3

Hydroxy propyl methyl cellulose E15 My USP 24

Avicel PH 102 FMC (My) USP 24

Lactose Mỹ USP 24

Polyvinyl pyrolidon K-30 My Usp 24

Glycerin Trung Quốc _| TKPT

Endragit L100 Röhm (Đức) USP 24

Eudragit E100 Röhm (Đức) USP24

Polyethylea giycol 4000 “Trung Quốc USP24

Polyethylen glyco! 6000 Trung Quốc USP 24

Diclomethan Trung Quée USP 24

Theobromin Trung Quốc USP24

Isopropanol Prolabo | loại dùng choHPLC

| Diclomeshan Prolabo | Toai ding cho HPLC

‘Acid acetic Prolabo | loại ding cho HPLC

Methanol Prolabo — | loại đồng cho HPLC

Amoni clorid Prolabo | loại dùng cho HPLC

Acid hydrocloric Trung Quốc TKPT

Natri hydroxyd ‘Trung Quée TKPT

Kall dihydrophosphat Trung Quốc TKPT

Hydrogen peroxyd Trung Quée TKPT

Amoniac Trung Quốc | TKPT

Cobalt clorid - Trung Quốc - TKPT

Trang 9

3.12 Thiết bị

-_ Nồi bao ERWEKA (Đức)

- Hập trộn lập phương

- May nhio sigma - May dun EXT- 65 + Méy tao cu SPH ~ 250

- _ Hệ thống thử độ hoà tan Freroi — Z024 ~ S037K (Nhật) -_ Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)

-_ Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức) - _ Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)

- Cân gác định độ ẩm của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đức) ~_ Máy quang phổ UV - Vis HeAios y (Anh)

-_ Hệ thống sắc ký lồng hiệu năng cao Spectra System (Thermo Finnigan, Mỹ) gồm có: © BO phan Joai Khí chân khong SCM1000 © Bam cao 4p P4000 ©_ Bộ phận tiêm miu tự động + lò cột AS3000 © Detector UV6000LP © Phan mém ChromQuest 4.0 ~ Máy ly tâm Jouan (Đan Mạch) - May siéu am Branson (My) + May lac Labinco

Trang 10

3.1.3 Người tình nguyện

18 NTN khoé mạnh, không hút thuốc lá, không có tiền sử đị ứng thuốc, tuổi từ 18 - 24, cân nặng 45 - 56 kg được dùng trong đánh giá SKD NTN được kiểm tra sức khoẻ trước khí thử thuốc và dùng thuốc thử nghiệm theo qui định

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚU

3.2.1 Phương pháp bào chế

3.2.1.1 Bao ché pellet theophylin a Phương pháp bỗi đâm

Pellet theophylin được bào chế bằng phương pháp bồi dan trong nồi bao, qua 2 giai đoạn:

- Gây nhân: Trộn đều theophylin monohydrat và các tá dược rồi cho vào nổi bao Cho nồi bao quay Phun tá dược dính vào khối bột rồi đảo đều Nhân con được hình thành trong khi nổi bao quay Thổi khí nóng để sấy khô Lấy nhân ra rồi sấy tiếp ở 5ữ°C trong 30 phút, Rây lấy các cỡ hạt 0,315- 0,5 mm; 0.5 — 0,71 mm; 0,71 - 1,0 mm: LŨ — 1.25 mm làm nhân, Cỡ hạt 1,0 - 1,25 mm được để riêng Các cỡ hạt nhỏ hơn được chuyển sang giai đoạn bồi dẫn

- Bồi đân: Nhân được đưa vào nổi bao, cho nổi bao quay Phun tá được dính rồi đảo đều, thêm hỗn hợp theophylin menohydrat và tá được Thới khí nóng để làm khỏ, tiếp tục phun tá dược dính rồi lại thêm bột, quá trình được lặp lại như thế cho đến khi hết bột và dung địch tá dược đính Thổi khí nóng để sấy khỏ Lay pellet ra rồi sấy tiếp ở 50*C trong 30 phút (độ ẩm còn 2 ~ 3%) Pellet thu được đem rây để lấy các hạt có kích thước 1-1,25 ram Hạt nhỏ hơn tiếp tực dược bồi dân đến kích thước

mong muốn,

b, Phương pháp đền - tạo cấu

Trang 11

Sau đó sợi được chuyển sang roáy tạo cầu và quay máy ưrong thời gian thích hợp để pellet hình thành, Lấy pellet ra rồi sấy ở 50C trong 60 phút (đọ ẩm còn 2 - 3%) Pellet khô được đem rây để lấy các hạt có kích thước 1-1.25 mm

3.2.1.2 Bảo chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

Cho pellet vào nội bao rồi cho nổi bao quay, Théi không khí nóng để sấy nóng

pellet, Phun hén địch bao vào khối pellet đồng thời thổi gió nóng liên tục

Sau khi phun hết hỗn dịch bao tiếp tục thổi khí nóng trong khoảng 15 phút rồi lấy pellet da bao ra Say pellet & 50°C trong 3 giờ để ổn định màng bao

lo nổi

3.2.1.3 Bào chế nang cứng theophulin tắc dựng kéo đâi

Pellet theophylin đã bao được đóng vào nang cứng số 1 cùng với một lượng pellet tơ (không chứa dược chất thích hợp bằng máy đóng nang Hàm lượng

theophylin khan trong một viên nang là 200 mẹ

3.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 3.3.2.1 Đánh giá một số chỉ tiêu của pellet

s% Đo tốc độ chảy: Tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài được do trên máy đo Erweka GWF với đường kính lỗ phễu 1,2 cm Tốc độ chảy được tính theo công thức:

v=tep v: Tốc độ chảy (g/s)

: Géc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng petlet chảy

theo thời gian và trục hoành (trục thời gian)

$3 Đo khối lượng riêng biểu kiến: Được tiến hành trên máy đo Erweka SVM Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức:

d= m/V

Trang 12

mm: Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g) V: Thể tích biểu kiến của pcllet (ml)

“> Xác định độ mài mòn: Được tiến hành trên máy đo Erweka TA 10

Xác định độ ẩm: Tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30 + Định lượng theophylin trong pellet hoặc pellet TDKD

Cân khoảng 5 g pellct hoặc peliet TDKD nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0.2 g theophylin lắc siêu âm với khoảng 80 mÌ dung dich acid hydrocloric 0,1N trong 60 phút Chuyển vào bình định mức 100 ml,

thêm dung địch acid hydrocloric 0,1N tới vạch Lắc đều, lọc Bỏ 30 m† dịch lọc đầu

Pha loãng địch lọc với đung địch acid hydrocloric 0,1N đến nồng độ chính xác khoảng 10 ng/mi Dung địch này được đem đo quang ở bước sóng À = 268 nm Tính kết quả bằng phương pháp so sánh với mật độ quang của dung dịch theophylin

chuẩn có nồng độ biết trước

3.2.2.2 Đánh giá khả năng giải phóng theophylin

Dùng máy trắc nghiệm hoà tan theo quy định của LISP 24 với các thông số: ~ Máy 2 (cánh khuấy)

- Tốc độ khuấy: 50 + 2 vòng/phút - Nhiệt độ :37,0 + 0,5%

~ Mơi trường hồ tan: 900 mỉ dung dich acid hydrocloric 0,1 N trong 3 giờ đầu Sau đó trung hoà mới trường bằng dung dich natri hydroxyd 9 N dé đạt pH = 7 - 8

Trang 13

3.2.2 Sơ sánh đường cong giải phóng được chất

Hai đường cong giải phóng dược chất được so sánh với nhau theo phương pháp độc lập với mô hình được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ ŒDA [16](18))

Phương pháp này sử dụng chỉ số í; thể hiện sự giống nhau của hai đường cong giải phóng (similarity factor):

Trong đó:

n: Số điểm lấy mẫu

R¿ Phản trăm theophyHn giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu (viên nang Euphylline L.A)

T¿ Phần trăm theophylin giải phóng tại thời điểm t của mau thử (viên

nang theophylin TDKD bào chế được)

R,, T, là giá trị trưng bình của 12 lắn thực nghiệm

« — Tiêu chuẩn đặt ra: Hai đỏ thị được coi như tưởng tự nhau rếu f, nằm trong khoảng 5Ó + 1Ô0

3.2.3 Phương pháp đánh giã tương đương sinh học 3.2.3.1, Bố trí thí nghiệm

Ding phương pháp thiết kế chéo đôi, đơn liều theo FDA để đánh giá SKD và

TĐSH:

~ Viên nang Theophylin TDKD 200 mg bào chế được là viên đánh giá, viên Euphylline LA 200 mg do hãng Byk France SA sẵn xuất được chọn làm viên đối chiếu, có số lô: 401201, hạn đừng; 9/2004

Trang 14

Giá đoạn 2 Nhóm ! rR T 2 mãn: Trong đó:

R: Viên nang Euphylline L.A 200 mạ T: Vien nang theophylin TDKD 200 mg

Sau hai giai đoạn trên, người tình nguyện được cho uống mẫu O là dưng dịch chứa 100 mg theophylin trong 100 ml nước như một chế phẩm đổi chiếu để tính toán tốc độ giải phóng theophylin in vivo từ chế phẩm R và T

+ Yêu cấu đối với NTN: Trước thời gian thử nghiệm một tuần không được uống bất kỳ một loại thuốc nào Trong vòng 3 ngày trước và trong thời gian thử nghiệm không được uống các loại nước uống có chứa các hoạt chất nhóm xanthin (chè, cả phê, nước giải khát chứa cafein) NTN đã được phổ biến vẻ mục tiêu nghiên cứu, cách cho uống thuốc thời gian lấy mẫu máu, mẫu nước bọt, số lượng và lượng mẫu mỗi lân lấy và các tác dụng phụ có thể xảy ra khi tham gia thử nghiệm

NTN an ohe sau 2 giờ, ăn chính sau 4 giờ và 10 giờ Khoảng thời gian giữa 2 giai đoạn thử thuốc liên tiếp là 1 tuần

3.2.3.2 Lấy và bảo quản mẫu sinh học ©_ Mẫu mước bọt Mẫu nước bọt được lấy tại các thời điểm: 0, 0,25, 0.5, 0.75; 1; L5; 2; §; 12: l6: 24: 2i = 20°C, thời gian bảo quản mẫu không quá 1 tuần cá; 6 2 giờ sau khi uống thuốc Mỗi lần lấy 2 ml nước bọt, bảo quản ở

©_ Mẫu huyết tương

Mẫu máu (3m)) lấy từ nh mạch khuỷu tay NTN, được chống đông bằng

Trang 15

3.2.3.3 Chiết xuất và định lượng theophylin từ dịch sink hoc

©_ Phương pháp chiết xuất a Từ nước bọt

Lay mẫu ra để tan băng, ly tâm lấy dịch trong Lẩy 1 ml địch trong nước bọt, thêm 0,1 ml dung dịch chuẩn nội theobromin nồng độ 100 krg/ml Chiết bằng 5 mi hỗn hợp dung môi isopropanol - diclomethan (5:95) Pha hữu cơ được tách bằng

phương pháp ly tâm với tốc độ 300 vòng/phúi trong 15 phút Bốc hơi hết dung mỗi

hữu cơ thu được cần khô

b Từ huyết tương

Cán 0,3 g amoni clorid vào ống nghiệm có chứa 1 mỉ buyết tương được xử lí

như trên, thêm 0,1 ml dung địch chuẩn nội theobromin nồng độ 100 pg/ml Léc

trong vòng 1 phút với tốc độ 2000 vòng/ phút Chiết bằng 5 ml hén hop dung môi isopropanol - điclomethan (5:95) Pha hữu cơ được tách bằng phương pháp ly tâm với tốc độ 3000 vòng/phút trong 15 phút Bốc hơi hết dung môi hữu cơ thu được cắn Khơ

©_ Định lượng theophylin bằng HPLC

Hòa tan cấn bằng 1 mĩ pha động, lọc qua màng lọc 0,45 pum Dich loc duoc

phân tích bằng HPLC với các điều kiện như sau:

* Cot: LiChroCART® 250 - 4 RP - 18 (5 am)

*_ Pha động: methanol : nước : acid acetic (30 : 70 :.1) * _ Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút

+ _ Bước sóng của đetector: 271 nm

* Thể tích mẫu Hêm: 50 nỊ

Mỗi ngày định lượng đều song song sơ sánh với mẫu chuẩn được xử lý theo cùng một quy trình với mẫu định lượng

Mẫu chuẩn trong nước bọt và trong huyết tương là mẫn pha theo phương pháp

xây đựng đường chuẩn mục 3.2.3.5, nhưng nồng độ theophylin là 10 nạ/ml

Trang 16

Kết quả thu được biếu thị bảng diện tích pic ‘Tir ty FỆ diện tích pic của

theophylin và theobromin, tính được nỏng độ theophylin trang nước bọt và trong huyết tương Từ đó tính được một số thông số dược động học cơ bản của từmg mẫu

trên từng cá thể

3.2.3.4 Thẩm định phương pháp phân tích

Để đảm bảo độ tin cậy cho kết quả phân ch, phải tiến hành thẩm định phương pháp phân tích nồng độ dược chất trong dịch sinh học theo quí định của FDA (Mỹ) như xác định độ chính xác, độ đúng, tính chọn lọc, xây dựng đường chuẩn, giới hạn định lượng và độ én định [17]

3.2.1.5 Xây dựng đường chuẩn

©_ Đường chuẩn trong nước bọt

Chuẩn bị 35 ống nghiệm mỗi ống chứa 1ml nước bọt (đã được ly tâm, lấy phần trong) Tạo các đung địch theophylin trong nước bọt có nông độ từ 0,1; 0,5; l; 3; 5; 7; 10 ugéml Mỗi nồng độ pha 5 lần tại các thời điểm khác nhau Thêm vào mỗi ống: 0,1ml chuẩn nội theobromin nổng độ 100 ng¿ml Tiến hành chiết và định lượng thcophylin như mục 3.2.3.3 Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mỗi tương quan giữa tỉ lệ điện tích pic theophylinAheobromin (TP/TB) và nồng độ của theophylin

trong nước bọt

Các đường chuẩn được sử dụng để tính toán là các đường có hè số tương quan

hồi qui RỶ > 0,99

©_ Đường chuẩn trong huyết lương

Chuẩn bị 40 ống nghiệm Tạo các dung địch theophylin trong huyết tương có

lội lị 3;

nống độ từ 0,1, 0, 7; 10 ng/mI Môi nông độ pha 5 lần tại các thời điểm khác nhau Thêm vào mỗi ống: O.1 ml chuẩn nội theobromin nống độ 100 pg/ml, 0.3 g amoni clorid, lắc 1 phút (2000 vòng/! phúO, Tiếu hành chiết và định lượng theophylin bằng HPLC như mục 3.2.3.3 Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối tương quan giữa tỉ lệ điện tích pic theophylin/theobromin (TP/TB) và nông

Trang 17

Đánh giá tương quan nông độ theophylin trong nước bọt và huyết tương 6 NTN theo tiêu chuẩn ghỉ ở mục 3 I.3 được chia làm 3 nhóm được uống các chế phẩm theophylin với liều đơn như sau:

Nhóm ¡: Uống mẫu (R)

Nhóm 2: Uống mẫu (T) Nhóm 3: Uống mẫu (O}

Các mẫu máu và nước bọt được lấy tại cùng các thời điểm I, 2; 3; 4; 6, 8h

sau khí uống thuốc và được bảo quản, chiết, định lượng theo qui trình như đã mô tả

ở trên

Sử dụng phương pháp phân tích phương sai để so sánh tỷ lệ nồng độ theophylin trong nước bọt/huyết tương giữa những NTN và những mẫu khác nhau

3.2.3.7 Xác định các thông số được động học

Các thông số được động học cần xác định là:

* T„„„: Thời gian đạt nồng độ theophylin cực đại trong nước bọt * Cu„„: Nông độ theophylin cực đại trong nước bọt

T„„, và Cạ„ được xác định nhờ quan sát trực tiếp dữ liệu nông độ theophylin trong nước bọt tại từng thời điểm

* A„ Hẳng số tốc độ thải trừ,

^„ được tính từ độ dốc của đường thẳng biểu diễn logarit nồng độ theophylin trong nước bọt theo thời gian tại 4 điểm lấy mẫu cuối cùng của pha thải trừ

* Tụa: Thời gian bán thải

* AUC: Diện tích dưới đường cong nỗng độ — thời gian

Trang 18

* AUMC: Diện tích dưới đường cong nồng độ « thời gian thôi gian AUMC, =Š (tC +tu€,, ae 8) 4 Cate 4 a

“rong đó C; là nông độ theophylin trong nước bọt tại thời điểm t,

* MRT: Thời gian lưu trú trung bình của phân tử theophylin

AUMC,, AUC,

MRT =

* A(0: Tỷ lệ theophylin đã được giải phóng in vivo tới thời điểm t

Các thông số trên được tính toán theo phương pháp Không dựa trên mô hình ngăn nhờ phân mềm WinNonlin Riêng A(Ð) được tính toán bằng phương pháp giải tích chập nhờ phần mềm KinBes

3

8 Đánh giá tương đương sinh học

Đánh giá TĐSH bằng phương pháp thống kê theo qui định của FDA FDA sử dụng phương pháp "khoảng tin cậy 90%” còn gọi là phương pháp two one - sided 1 - tests Các thông số được động học cần so sánh (AUC, C„„„ MRT) của chế phẩm thử (mẫu T) và chế phẩm đối chiếu (mẫu R) thu được từ một thiết kế chéo đôi, đơn liều

được chuyển dạng logariL tự nhiên và đưa vào phân tích phương sai

Khoảng tín cậy 90% CI của tỷ lệ hai giá trị trung bình của các thông số dược động học của chế phẩm thử (mẫu T) và chế phẩm đối chiếu (mẫu R) cũng được tính

tốn theo cơng thức sau:

CT = by ~ Up +1(01;n)x(9°x20N}”

Voi: gẹ —_ Giá urị trung bình thu được từ mẫu thử đã chuyển đạng logarit

gạ: — Giá trị trung bình thu được từ mẫu đối chiếu đã chuyển dạng logarit

(0.1: n): Kết quả tra từ bảng Student t - test với bác tự đo n và mức ý

Trang 19

Can bac hai của bình phương sai số trung bình thu được từ kết

quả phân tích phương sai của thiết kế chéo đôi, đơn liễu MN: S6GNTN Tính toán hai điểm giới hạn đưới (CI) và trên (Cl;) ca khoảng tin cậy các thong sé AUC, C,,.,, MRT Kết luận về chế phẩm thi: Néu CI nam trong khoảng (0,8; 1,25) thì 2 chế phẩm thử và đối chiều TĐSH

3.2.3.9, Nghién citu tuong quan in vitro - in vivo

Các phương pháp sau day đã được đùng để đánh giá tương quan in vitro - in vivo của viên nang Theophyhn TDKD:

~ Xác định phần trăm giải phóng theophylin in vitro theo thời gian của viên nang Theophylin TDKD bảng thiết bị thử độ hoà ten, Freqrol — Z024 — S037K

(Nhập

- Tính toán phần trăm giải phóng theophylin ín vivo theo thời gian của viên nang Theophylin TDKD nhờ phương pháp giải tích chậo theo phương trình:

CO) = |C;Wt~#)-r„(u)¿

® C(t) là hàm số biểu thị nồng độ theophylin trong nước bọt NTN theo thời gian khi dùng mẫu O

*_ níÐ là hàm số biểu thị tốc độ giải phóng in vivo của theophylin theo thời gian

~ Tí lệ theophylin giải phóng in vivo tại mỗi thời điểm được tính theo phương

pháp giải tích chập, theo phuong trình sau phờ phần mềm Kinbes

A(t)= 1 {u)dm

Trang 20

Tỷ lệ này được chuyển thành phần trăm giải phong in vivo tại mỗi thời điểm So sinh phản tram theophytin giái phóng in vitro với phân trăm giải phóng in vivo ở từng thời điểm tương ứng Phân tích hồi qui tuyến tính để xác định mổi tương quan (mất A theo USP 24 [34))

3.24 Phương pháp đánh giá độ ồn dịnh

Trang 21

PHẦN 4 KẾT QUÁ THỰC NGHIỆM

4.1.NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

4.1.1 Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin của viên nang Euphylline L.À

Để làm cơ sở cho việc lựa chọn công thức bào chế viên nang theophyiin TDKD tối ưu, chúng tôi chọn viên nang cứng Euphylline L.A 200 mg làm viên đối chiếu

Vien Euphylline L.A 200 mg 18 chế phẩm TDKD 12 giờ do hãng Laboraiories Byk France S.A sản xuất Chế phẩm gồm những pellet theophylin được bao bằng EC, Eudragit L rồi được đóng vào nang cứng

S810: 401201

Hạn dùng: 9/2004

*Phương pháp tiến hành: Như mục 3.2.2.3 Thí nghiệm được Tạp lại 12 lần Kết quả được tình bày ở bằng 4.1 va hinh 4.1

Bảng 4-1 Phần tăm theophylin giải phóng theo thời gian (n = 12) “Thời gian (h) 045 | 06 | 1 2 | 3 4 5 ị 6 7 8 % theophylin | 14°) 44+ |11,7+125,4+|38,5+|50,4E|59,3+|66,6+|72,7+|77,5+ giải phóng | 0/7 | 0,7 | 21 | 22 | 22 | 3⁄2 | 23 | 2.3 | 20 | 21 a- Giá trị trúng bình b- Độ lệch chuẩn * Nhận xét:

-_ Viên Euphylline L.A kếo đài sự giải phóng được chất trên 8 h

~ _ Tốc độ giải phống theophylin tương đối hằng định theo thời gian

Trang 22

100 80 = 60 2 a 3 8 ee 40 20 9 mem 9 1 2 3 4 3 6 7 8 tí) Hình 4.1 Đồ thị giải phóng theophylin của viên EuphyHae LA

4.1.2 Nghiên cứu bào chế pellet theophylin 4.1.3.1 Công thức và phương pháp bào chế

Công thức cơ bản để bào chế pellet theophylin như sau:

Theophylin monohydrat 80%

Avicel PHiO2 vừa đủ

Lactose vừa đủ 100%

Dung dich PVP 5% trong ethanol 96% vừa đủ

“Trong cóng thức này, Avicel PH102 đóng vai trò tá dược tạo cấu, lactose là tá

được độn và tạo kênh khuếch tán, dung dịch PVP 5% là tá dược dính

Chúng tôi đã khảo sát 9 công thức với 3 tỷ lệ Avicel PH102 và thể tích cung

dịch PVP 5% khác nhau (bảng 4.2)

Trang 23

Bảng 4.2 Các công thức bào chế pellet theophylin Avice] i lô 15 20

Vag eve Âm”

750 Công thức | Công thức 2 Công thức 3

875 Công thức 4 Công thức 5 Công thức 6

1000 Công thức 7 Công thức 8 Công thức 9

* Thể tích tính cho 500 ạ hỗn hợp bội theophylin monohydrat, Avicel PHIOL

vd lactose

Phương pháp bào chế được nêu ở mục 3.2.1.1.a

Sau những thăm dò bước đầu, chúng tỏi đã xác định được các thông số thích hợp của quá trình bào chế như sau:

Độ nghiêng của nổi bao: ase

Tốc độ quay của nổi: 8Ô vòng/phút Tốc độ phun tá dược dính: — + 10 ml/phút

Nhiệt độ sấy: ~6ữC

Trang 24

* Nhận xét:

- Với các công thức dùng ít tá được đính (công thức 1, 2, 3), tỷ lệ bột mịn và pellet có kích thước < 1 mm nhiều làm giảm hiệu suất bào chế

- Với các công thức dùng nhiều tá được dính (công thức 7, 8, 9), tỷ lệ pellet có kích thước > 1,25 mm nhiều và các pellet tạo thành đễ bị dính vào nhau cũng làm giảm hiệu suất bào chế

- Với các công thức có tỷ lệ Avicel PH102 cao thi pellet dé tạo thành và có dạng gần hình câu hơn

- Bào chế theo công thức 5, pellet theophylin dễ dàng hình thành, có hiện suất cao nhất, tròn đều và có độ chắc khá cao thuận lợi cho quá trình bao pellet Chính vì vậy, công thức Š được lựa chọn để bào chế nellet theophylin

4.1.2.2 Khảo sát một số tính chất của pellet

Chúng tôi đã bào chế tiếp 3 mẻ pellet theophylir theo công thức 5 và đánh giá

một số chỉ tiêu theo phương pháp nêu ở mục 3.2.2.1 và được kết quả sau:

Bảng 4.4 Kết qhả khảo sát một số tính chất của pellet theophylin (n = 3) Chỉ tiêu Kết quả Độ ẩm 2,25" + 0.32" %

Téc đó trơn chảy 14,5 = 1,0 gis

Khối lượng riêng biểu kiến 0.57 £ 0,02 giml

Độ mài mòn 0,42 +0,05 %

Ham lugng theophylin trong pellet T24412%

a: Gid tri trung bình b: Độ lệch chuẩn * Nhận xét:

Trang 25

Các kết quả trên cho thấy pellet theophylin thu được có độ trơn chảy tốt, độ

bên cơ học cao và %theophylin khan trong pellet xấp xỉ lý thuyết (72.7%)

Căn cứ vào các kết quả trên chứng tôi để xuất tiêu chuẩn cho peilet theophylin như sau: Bảng 4.5 Tiêu chuẩn pellet theophylin Chỉ Vi Độ ẩm 2-3 Tốc độ trơn chảy 213 pfs Khối lượng riêng biểu kiến 0,55 - 0,60 gin Độ mài mòn <0.5% Hàm lượng theophylin 72-15%

Pellet thcophylin bào chế xong được đánh giá theo các chỉ tiêu trên và nếu đạt

tất cả các chỉ tiều sẽ được bao TDKD

4.1.3, Nghiên cứu bào chế pellet và viên nang theopbylin tác dụng kéo dài

Peliet theophylin TDKD được bào chế theo phương pháp bao pellet theophylin

bằng dịch bao có thành phần như sau:

- EC: Polyme chinh déng vai tr chất tạo màng

- HPMC, PVP, Eudragit L100, Eudragit E100: Đóng vai trò polyme phéi hop

làm cho màng bao bền vững và tan được trong mơi trường hồ tan tạo ra các

kènh khuếch tán giải phóng theophylin

- DEP, glycerin, PEG 4000, PEG 6000 đóng vai trò chất làm dẻo do EC giòn dễ gãy vỡ:

Trang 26

- ‘Tween 80: Chất diện hoạt làm tăng khả năng thm moi trường của màng

bao và ồn định hỗn dịch bao

- Diclomethan, ethanol tuyét doi: Dung môi 4.1.3.1 Thiết kế thí nghiệm

Mục đích của thí nghiệm là đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố có trong thành phần màng bao tới tốc độ giải phóng theophylin ra khỏi viên nang Trên cơ sở này lựa chọn công thức tạo măng phù hợp với mục tiêu để ra Do đó thí nghiệm được thiết kế như sau; «_ Các biến độc lập: Bang 4.6 Các biến định lượng (số lượng tính cho mé bao 200 g pellet)

Biến Kýhiệu |Mức dưới (-1)| Mức trên (+l}

Khối lượng polyme tạo màng (EC) x: 15g 258

Khối lượng polyme phối hợp % 2B 6

Khối lượng chất làm đèo % 3g Tg Khối lượng chất chống đính Xe 2g 6g Khối lượng chất diện hoạt (Tween 80) Xs 1g 3g | Tý lạ điclomethan/ethanol % m 2 "Thể tích dung môi X; 400 ml 600 ml Bảng 4.7 Các biến định tỉnh Biến Ký hiệu Mã hoá các mức r HPMC | Eudragit | Eudragit | PVP

Loại polyme phối hợp | — &; ly Re Di EM | tý

Loại chất làm đèo & cai la 5000.00 sO)

Trang 27

«_ Các biển phy thu:

Dựa trên đồ thị giải phóng theophylin của viên Euphylline L.Á 200 mạ, các biến phụ thuộc và yêu cầu của chúng được chọn như sau: Bảng 4.8 Các biển phụ thuộc

Biến Ký hiệu Yêu cầu

Phân trăm theophylin giải phóng sau 2 h Yo 20-35%

Phan tram theophylin giải phóng sau 4h Ya 45 ~ 55%

Phân trăm theophylin giải phóng sau 6 h % 60~70%

Phân trăm theophylin giải phóng sau 8 h Ya 215%

Phương sai của tốc độ giải phóng St —>nuin S', được tính theo công thức sau: Se nà =3 mì

Trong đó: _ - vụ: Tốc độ giải phóng theophylin trung bình trong khoảng thời

gian từ thời điểm t, đến t,

~Œ¡, C¡¡ : Nông độ được chất tại thời điểm t, và t,¡

* Nhận xét:

Si, cing nhé, su sai khác giữa tốc độ giải phóng dược chất tại những khoảng

thời gian khác nhau càng nhỏ Do vậy tốc độ gỉ

phóng được chất được coi là hãng

định theo thời gian Sự giải phóng dược chất xấp xỉ tuàn theo động học bậc 0

Trang 28

Bảng 4.9 Bang thiết kế thí nghiệm Công thức | x, | x | X | x | x | xe | om | | % 1 4 | 1 | ri Da | a1 Ea [1O |A | 9 2 1 af -a| a mẽ i B 1 3 1 1L | 1 | - 1 1 a |c | 2 4 1 1 fa] a] - 1 1 D | 3 “5 + | + L «1 1 1 1 B 2 6 1L | + 1L | 1 | +1 1 a | a | 3 7 -l L L | -L | + | + 1 pio 8 I 1 1L | + pi af ajc i 9 1 | 1 | ä 1L] 1 1 ce } 3 10 ! | et 1 1 1 1 [Dp | 2 il + 1L | + { 1 | -[ 1 A I 12 1 1 +} 1 | 1 |1 | ai] Blo l3 4 J 1 1 1 | +1 | 1 { D 1 4 1 + i 1 {oa [a 1 c |e 15 + 1 1 1 | + 1 - | B | 3 6 1 1 1 1 1 1 1 Ala 4.1.3.2 Tiến hành thực nghiệm

~ Pellet theophylin được bao (200 g/mẻ) theo phương pháp nêu ø mục 3.2.1.2 Sau những tham đò bước đầu, chúng tôi đã xác định được các thòng số thích hợp của quá trình bao như sau:

Độ nghiêng của nồi bao: 45“

Tốc độ quay của nổi: 80 vòng/phút Tốc độ phun dịch bao: 10 mljphút

Nhiệt độ sấy: = 60°C

Trang 29

- Khảo sát một số tính chất của peilet đã bao: Bao gồm tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu kiến, định lượng theophylin trong pellet theophylin đã bao (tiến hành như mục 3.2.2.1) Kết quả được biểu diễn qua bảng 4.10

Bảng 4.10 Tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu kiến và hàm lượng theophylin trong pellet theophylin da bao (n = 3) Cong thie — | Tác độchảy ga) | Khối tin TM weenie) 1 13,4 0,63 64,0 2 12,9 0,64 64,0 3 13,0 0,65 62,7 4 13,5 0,64 63.6 5 13,2 0,65 683 6 tb 0,67 66,3 7 13,6 0,63 70,6 8 133 061 658 9 137 0,64 69L 10 13,6 0,64 644 “al 128 0,66 63,7 12 12,5 0,67 62,2 13 117 0,62 67,0 14 124 0,67 710 15 13,0 0,61 66,2 16 117 0,63 L 66,1

- Bào chế viên nang theophylin TDKD: Pellet theophylin đã bao màng được đồng vào nang số 1 với dung tích 0,48 mi một lượng tương ứng với 200 mg

theophylin khan cùng với một lượng pellet trơ thích hợp

- Đánh giá khả năng giải phóng theophylin từ viên nang: + Tiến hành : Như mục 3.2.2.2

+ Kết quả được biểu điễn qua bảng 4.1L

Trang 30

Bảng 4.11 Tỷ lệ % theephylin giải phóng từ các mẫu viên nang

Trang 31

4.1.3.3 Phân tích kết quả © Kiểm tra sự đồng nhất của các phương sai thực nghiệm: Dùng Kiểm định Cochran C Bảng 4.12 Kiểm định Cochran C cho các biến y„, y, và S°, Biến G Mức ý nghĩa

* Nhận xét: Múc ý nghĩa của các kết quả đê lớn hơn 0,05 Do đó phương sai

Trang 32

* Nhận xét:

~, (khối lượng BC): ảnh hưởng am tính đến y; và yạ Nguyên nhân: Khi khối lượng EC tăng thì độ dày màng bao tăng lên dẫn đến tốc độ giải phóng theophylin giảm

- x; (khối lượng polyme phối hợp): ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới y, và y; có lẽ vì khoảng biến thiên chưa đủ lớn

~ xạ (khối lượng chất làm dẻo): ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới y; và y„„ có lẽ vì khoảng biến thiên chưa đủ lớn và các chất làm đẻo khác nhau có độ thân nước và sơ nước khác nhau

- x¿ (khối lượng titan đioxyd): ảnh hưởng âm tính tới y; và ý„ Nguyên nhân: Do tian dioxyd có bản chất sơ nước, khi khối lượng tăng, tính sơ nước của màng

bao táng đo đó làm tốc độ giải phóng theophylin giảm

- &; (khối lượng Tween 80); ảnh hưởng dương tính tới y; và yạ Nguyên nhân: Khi lượng Twcen 80 tăng, tính thân nước của màng bao tăng, dẫn đến tốc độ giải

phóng theophylin tăng

~ Xe (GV 1 thể tích điclomethan/ethanol): ảnh hưởng dương tính tới y; và ys

~ x; (thể tích đung môi): ảnh hưởng âm tính tới y; ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tối y,,

- xạ (oại polyme phối hợp): Để đánh giá ảnh hưởng của loại polyme phối hợp tới khả năng giải phóng theophylin, chúng tôi sử dụng kiểm định Duncan

+ Ảnh hưởng của loại polyme phối hợp tới y;:

Trang 33

Khi thay đối loại polyme phối hợp, giá trị y; tăng dân theo thé ty sau: Eudragit L100 < Eudragit E100 < PVP ~ HPMC Nguyên nhân: ở 2 h đâu, trong môi trường acid, Eudragit E100, PVP va HPMC đều tan được, trong khi đó Eudragit L100

không tan nên làm chậm tốc độ giải phóng theophylin (bình 4.2) w›(®) Eudmgit Eudragit PVP HPMC LI0Ø — EI00 Losi polymer phét hợp

Trang 34

+ Ảnh hưởng của loại polyme phối hợp tới ye

Bảng 4.15 Kiểm định Duncan cho x; với biến phụ thuộc ÿ, phối hợp N 1 2 Eudragit E100 12 83,7650 Eudragit L100 12 83,9767 Loại polyme Phân nhóm | HPMC để 89,1825 PVP 12 92,0992 Mức ý nghĩa 0,894 | 0072 * Nhận xét:

Khi thay đổi loại polyrme phối hợp, giá trị y4 tăng dân theo thứ tự sau: Eudragit B100 + Eudragit LI0O < HPMC > PVP Như vậy, khác với y„ ảnh hưởng của

Eudragit EiOO = Eudragit L100 tới y¿ khác nhau không có ý nghĩa thống kê

Nguyên nhân: Sau 4 h, trong môi trường kiểm, Eudragit LIOO cũng được hồ tan nên khơng cịn cẩn trở sự giải phóng theophylin (hình 4.3) ya (%) Eudragit Eudmgit HPMC PVP E100 L100

Loai polymer phối hợp

Hình 4.3 Ước lượng trung bình biên (hiệu ứng) của y, theo các mức của xạ (loại polymer phối hợp)

Trang 35

- xạ: Để đánh giá ônh hưởng loại chất làm đếo tới khả nắng giải phóng theophylin, chúng tôi sử đụng kiểm định Duncan

+ Ảnh hưởng của loại chất lầm đếo tới y;:

Bang 4.16 Kiém dinh Duncan cho xạ với biến phụ thuộc y;„ Loai chat Ty Thân nhóm làm đềo 1 2 3 DEP 12_ |49,6183 PEG 4000 12 81,1650 Glycerin 12 81,2758, PEÓ 6000 | 12 87,6750 Mức ý nghĩa 1099 | 0364 | T000 * Nhận xát:

Khí thay đổi loại chất làm dẻo, giá trì y; tăng dần theo thứ tự sau: DEP < PEG 4000 = glycerin < PEG 6000 Nguyên nhân: Do DEP có bản chất sơ nước nên làm cham tốc độ giải phống theoghylin (hình 4.4)

¥2(%)

DEP PEG4000 Glycerin PEG 6000

Loai chat lam déo

Hình 4.4 Ước lượng trung bình biên (hiệu ứng) của y; theo các mức của x; (loại chất làm dẻo)

Trang 36

+ Ảnh hưởng của loại chất làm dẻo tới y,:

Khi thay đổi loại chất làm dẻo, giá trị y„ táng dẩn theo thứ tự sau: DEP <

glycerin < PEG 6000 = PEG 4006 (hinh 4.5) #1

DEP Glycerin PEG6000 PEG 4000

Loại chất lam déo

Trang 37

4.1.3.4 Lựa chọn công thức bào chế viên nang theophylin tác đụng kéo dài

Với mục đích tìm ra một công thức bào chế viên nang theophylin TDKD giải phóng được chất xấp xỉ động học bậc 0, công thức tối ưu được xác định trên cơ sở tối thiểu hoá phương sai của tốc độ giải phóng theophylin S „ Bên cạnh đó, sự giải

phóng theophylin từ viên nang phải thoả mãn các tiêu chuẩn giải phóng khác nêu trong bang 4.8 Bảng 4.18 Hiện ứng của các biến độc lập với biến phụ thuộc S?, Biến sy Biến St, XỊ -92,917 A 4989358 x 32,734 B 301,8358 Xe Xa -6,979 Cc 4373333 Xe 55,448 D 556,1367 ˆ 1404355 0 167,5325 i? Xe 84125 1 5613392 ƒ X -49,148 % 616,4908 3 —— ` 48.8792 * Nhận xét: Để đáp ứng yêu cầu đặt ra là SẼ, => min, phải chọn: xạ = B (Eudragit L100) xy = 0 (DEP)

Trang 38

14 có giá trị S”, nhỏ nhất, vì vậy điểm xuất phát (thí nghiệm 17) được chọn nằm gần điểm thí nghiêm 14 Bảng 4.19 Thực nghiệm theo đường dốc nhất STT| Thínghiệm xi | 5% | om | xs | x | % SẺ 1 Thí nghiệm 17 210| 26 | 69 | 7 2,2 | 0,5 | 5577 | 23/7+09 2 Hiệu ứng b, -92,9) 32,7 | -7,0 | 55,5 |140,4|-29,0| -49,2 3 | Khoảng biến thiên A,| 5,0 | 2,0 | 2,0 | 2.0 | 10 | 0,5 | 1000 4 Dx Ay gx Ay 464,6 65,5 |-14,0 | 110,9 | 140,4| -14,5 |-4914,8 5 Đước A; 2,0 | -043 | 0,1 | -0,5 | -0,6 | 01 | 21,2 6 | Thinghiem 18 | 230! 23 | 69 |] 65 | 146 | 09 | 5788} 15,135,3 7 Thí nghiệm 19 25/0| 240 | 7,0 | 6,0 | 10 | 10 | 6090 | 2248+23 § Thí nghiệm 20 270| 17 | 71 | 5.5 | 04 | 1L | 6212 |17733593

Trong đó: Bước tiến của xị được chọn: Á,=2g

Trang 39

Bang 4.20 Phan tram theophylin giải phóng từ công thức 18 th) | 6,25 | 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 % gidi | 1,94 | 6,0+ |16,0+| 29,9+ | 41,2+ | 50,L+ | 57.8+ | 65.0+ | 69,5+ | 75,6 phóng | 1,9 18 | 32 | 41 | 49 | 56 | 55 | 5/8 | 53 | 51 3 & % giải phóng & 20 |e Euphyltine t(h) Hình 4.6 Đó thị giải phóng theophylin của viên Euphylline 1A và công thức 18 «_ So sánh đồ thị giải phóng theophylin cia vién Euphyiline L.A và công thức 18:

Tiến hành theo phương phấp nêu ở mục 3.2.2.3 Trên cơ sở các số liệu giải phóng dược chất của viên Euphylline và công thức 18, giá trị f đã được tính toán:

fV=71â >50

Trang 40

Như vậy đồ thị giải phóng theophylin của viên Euphylline L.A và công thức 18 là tương tự nhau Mặt khác tốc độ giải phóng theophylin của công thức 18 tương dối bằng định theo thời gian Do đó, công thức 18 được chọn làm công thức bào chế viên nang theophylin TDKD

4.1.3.5, Khảo sắt một số tink chat của pellet tác dụng kéo đài

Chúng tôi dã tiến hành bao tiếp 3 mé pellet TDKD (andi mê 500 g) và đánh giá một số chỉ tiêu theo phương pháp nêu ở mục 3.2.2.1 và được kết quả sau:

Bảng 4.21 Kết quả khảo sát một số tính chất của pellet TDKD (n = 3) " c Kết quả Độ ẩm 2,43 + 0,38%, Tốc độ trơn chảy 137+ 0,82 g/s

Khối lượng riêng biểu kiến 0,64 + 0,02 g/ml

Hàm lượng theophylin trong pellet 633+ 14%

Căn cứ vào các kết quả trên chồng tôi dễ xuất tiêu chuẩn cho pellet TDKĐ như sau:

Bảng 4.22 Tiêu chuẩn pellet TDKD

Chỉ tiêu Yêu cẩu

Độ ẩm 2-3

Tốc độ trơn chảy >12 g/s

Khối lượng riêng biểu Kiến 0,61 - 0.67 g/ml

Ham luong theophylin 60 - 65% |

Các mẫu pellet TDKD được kiểm tra theo các chỉ tiêu trên và nếu đạt tất cả các

chỉ tiêu sẽ được đóng vào nang số I với dung tích 0,48 mÌ mọt lượng tương ứng với

8y

Định dạng
Số trang	107
Dung lượng	12,45 MB