Microsoft Word 6889 doc Bé Y tÕ b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé nghiªn cøu §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc Chñ nhiÖm ®Ò tµi PGS TS Hoµng ThÞ Kim HuyÒn[.]
Bộ Y tế báo cáo Kết nghiên cứu đề tài cấp nghiên cứu Đánh giá tơng đơng sinh häc cđa chÕ phÈm metformin s¶n xt n−íc Chđ nhiệm đề tài: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội 6889 06/6/2008 Hà nội - 2008 Bộ Y tế báo cáo Kết nghiên cứu đề tài cấp nghiên cứu Đánh giá tơng đơng sinh học chế phẩm metformin sản xuất nớc Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội Cấp quản lý : Bé Y tÕ Thêi gian thùc hiƯn: tõ th¸ng 09/2006 đến tháng 03/2008 Tổng kinh phí thực đề tài: 200 triƯu ®ång Trong ®ã : kinh phÝ sù nghiƯp khoa học: đồng Nguồn khác: 200 triệu đồng Hà nội 2008 báo cáo Kết nghiên cứu đề tài cấp Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học chế phẩm metformin sản xuất nớc Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội Cơ quan quản lý ®Ị tµi: Bé Y tÕ Th− ký ®Ị tµi: Phan Quỳnh Lan Danh sách ngời thực chính: Họ tên Th.S Phan Quỳnh Lan Th.S Nguyễn Liên Hơng ThS Phạm Thị Thúy Vân ThS Nguyễn Thị Hơng Giang ThS Vũ Đình Hoà BS Trần Thị Thanh Huyền DS Nguyễn Tứ Sơn DS Trịnh Trung Hiếu TS Lê Thị Luyến DS Lê Thuý Hơng Nơi công tác Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Trờng đại học Dợc Hà nội Vụ Khoa học Đào tạo - Bộ Y tế Cục Quản lý Dợc- Bộ Y tế Đề tài nhánh: Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2006 đến tháng 03/2008 Danh mục chữ viết tắt ANOVA : Phân tích ph−¬ng sai (Analysis of Varian) AUC0-12 : DiƯn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thêi ®iÓm ban đầu tới 12h (Area Under the Curve of Concentration versus Time from time to 12) AUC0-inf : DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thời điểm ban đầu tới vô (Area Under the Curve of Concentration versus Time to infinity) BMI : ChØ sè khèi c¬ thĨ (Body Mass Index) Cmax : Nång độ tối đa ĐTĐ : Đái tháo đờng FDA : Cơ quan quản lý Thực phẩm Dợc phẩm (Food And Drug Administration) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é cao (High Quality Control sample) LLOQ : Giíi hạn định lợng dới (Lower Limit of Quantification) LQC : MÉu kiĨm chøng nång ®é thÊp (Lower Quanlity Control Sample) MQC : Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình (Middle Quanlity Control Sample ) RSD : Độ lệch chuẩn tơng ®èi (Relative Standard Deviation) SD : §é lƯch chn (Standard Deviation) T1/2 : Nửa đời thải trừ thuốc Tmax : Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tơng kể từ đa thuốc ULOQ : Giới hạn định lợng (Upper Limit of Quantification) WHO : Tỉ chøc y tÕ thÕ giíi (World Health Organization) λz : Hằng số tốc độ thải trừ pha cuối Mục lục Trang Bản tự đánh giá Báo cáo tóm tắt Nội dung báo cáo chi tiết kết nghiên cứu Đặt vấn đề Tổng quan 2.1 Tổng quan sơ lợc metformin 2.2 Một số nghiên cứu nước cú liờn quan 2.2.1 Nghiên cứu nớc 2.2.2 Nghiên cứu nớc Đối tợng phơng pháp nghiên cứu 3.1 Đối tợng nghiên cứu 3.1.1 Ngời tình nguyện 3.1.2 Thuốc nghiên cứu 3.2 Vật liệu phơng tiện nghiên cứu 3.2.1 Máy móc thiết bị 3.2.2 Hoá chất thí nghiệm 3.3 Phơng pháp nghiên cứu 3.3.1 Xây dựng thẩm định phơng pháp định lợng metformin huyết tơng 3.3.2 Nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh häc cđa chÕ phÈm metformin s¶n xt n−íc Kết nghiên cứu bàn luận 4.1 Xây dựng thẩm định phơng pháp định lợng metformin huyết tơng 4.1.1 Xây dựng phơng pháp định lợng Metformin huyết tơng 4.1.2 Thẩm định phơng pháp định lợng Metformin huyết tơng 4.2 Đánh giá tơng đơng sinh học ngời tình nguyện khoẻ mạnh 4.2.1 Đặc điểm ngời tình nguyện mẫu nghiên cứu 4.2.2 Nồng độ metformin huyết tơng 4.2.3 Các thông số dợc động học chế phẩm nghiên cứu 4.2.4 Phân tích số liệu thu đợc đánh giá tơng đơng sinh học 4.2.5 Các tác dụng bất lợi thuốc gặp nghiên cứu Kết luận đề xuất 5.1 KÕt luËn 8 8 9 9 10 12 16 16 16 17 26 26 26 30 33 35 38 38 5.2 Đề xuất Tài liệu tham khảo Phụ lục 1: Quy trình phân tích metformin huyết tơng Phụ lục 2: Bảng phân tích phơng sai khoảng tin cậy 90% Phụ lục 3: Bảng mà hoá phân nhóm ngẫu nhiên Phụ lục 4: Bảng theo dõi thời điểm lấy mẫu máu ngời tình nguyện Phụ lục 5: Phiếu theo dõi sức khoẻ ngời tình nguyện Phụ lục 6: Đơn tình nguyện tham gia nghiªn cøu Phơ lơc 7: PhiÕu kiĨm nghiƯm thc thử đối chiếu Phụ lục 8: Biên họp hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Phụ lục 9: Một số sắc đồ ngời tình nguyện 39 40 Bản tự đánh giá Về tình hình thực đóng góp đề tài khoa học công nghệ cấp Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học chế phẩm metformin sản xuất nớc Thuộc chơng trình : không Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng Đại học Dợc Hà Nội Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2006 đến tháng 03/2008 Tổng kinh phí thực đề tài: 200 triệu đồng Trong : Kinh phí từ ngân sách nhà nớc: đồng Nguồn khác: 200 triệu đồng Tình hình thực đề tài so với đề cơng nghiên cứu đà đợc phê duyệt 7.1 Về mức độ hoàn thành khối lợng công việc Đà đạt đợc mục tiêu nghiên cứu đề ra: + Đánh giá tơng đơng sinh học metformin + Rót kÕt ln vỊ chÊt l−ỵng cđa metformin lựa chọn thuốc điều trị 7.2 Về yêu cầu khoa học tiêu sản phẩm khoa học công nghệ Các sản phẩm tạo so với dự kiến: - Phơng pháp chiết xuất định lợng metformin từ huyết tơng ngời - Chất lợng sản phẩm thử (Glucofine) Đánh giá việc sử dơng kinh phÝ: Sư dơng hỵp lý, tiÕt kiƯm 7.3 Về tiến độ thực hiện: Luôn hoàn thành tiến độ Về đóng góp đề tài: Trên sở so sánh với thông tin đà đợc công bố ấn phẩm nớc thời điểm kết thúc đề tài, đề tài có điểm sau đây: 8.1 Về giải pháp khoa học công nghệ: Lần xác định sinh khả dụng TĐSH Glucofine 850mg (metformin Domesco sản xuất) Số liệu thu đợc cho phép kết luận tơng đơng sinh học Glucofine so với biệt dợc hÃng phát minh (Glucophage), mở khả thay điều trị với giá nửa 8.2 Về phơng pháp nghiên cứu: - Giúp cho sở kiểm nghiệm phơng pháp định lợng metformin từ huyết tơng ngời có độ ổn định độ xác cao; quy trình đánh giá sinh khả dụng tơng đơng sinh häc cđa metformin - Gãp thªm kiÕn thøc, kinh nghiƯm thử TĐSH, cụ thể thử TĐSH chế phẩm hạ đờng huyết Những kiến thức tài liệu tham khảo thêm để Bộ Y tế xây dựng quy định đánh giá TĐSH sau - Mở hớng nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học: phối hợp đơn vị nghiên cứu có Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ơng trờng đại học Dợc Hà nội 8.3 Những đóng góp khác: - Đào tạo: luận án tiến sỹ Hà nội ngày 01 tháng năm 2008 Chủ nhiệm đề tài PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền báo cáo Tóm tắt Đề tài Nghiên cứu tơng đơng sinh häc cđa chÕ phÈm metformin s¶n xt n−íc” đợc tiến hành với mục tiêu: (1) Xây dựng thẩm định phơng pháp định lợng metformin huyết tơng ngời (2) Đánh giá tơng đơng sinh học Glucofine 850mg- chế phẩm chứa hoạt chất metformin công ty cổ phần xuất nhập Y tế Đồng tháp Domesco sản xuất; chế phẩm đối chứng Glucophage 850mg- thc cđa h·ng ph¸t minh Merck SantÐ (Ph¸p) Phơng pháp nghiên cứu: - Tiến hành xây dựng phơng pháp định lợng metformin huyết tơng ngời sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC); - Thẩm định phơng pháp theo tiêu FDA thẩm định phơng pháp phân tích dịch sinh học bao gồm độ đặc hiệu- chọn lọc, độ đúng, độ lặp lại, khoảng tuyến tính, giới hạn định lợng dới, độ tìm lại độ ổn định mẫu - Nghiên cứu tơng đơng sinh học viên nén Glucofine 850mg so với Glucophage 850mg 18 ngời tình nguyện theo phơng pháp ngẫu nhiên, đơn liều, chéo đôi, hai giai đoạn Cho ngời tình nguyện uống thuốc, lấy mẫu máu định lợng nồng độ thuốc, tính thông số dợc động học hai chế phẩm, phân tích phơng sai tính khoảng tin cậy 90% tỉ lệ giá trị trung bình thông số Cmax, AUC0-12, AUC0-inf chế phẩm để đánh giá tơng đơng sinh học Kết nghiên cứu: - Đà xây dựng đợc phơng pháp định lợng metformin huyết tơng HPLC đạt tiêu thẩm định phơng pháp phân tích dịch sinh học - Đà có kết luận tơng đơng sinh học viên nén Glucofine 850mg Domesco sản xt so víi viªn nÐn Glucophage 850mg Merck SantÐ (Pháp) sản xuất: khoảng tin cậy 90% tỉ lệ giá trị trung bình thông số Cmax, AUC0-12, AUC0-inf chế phẩm thử chế phẩm đối chứng n»m giíi h¹n tõ 80%- 125% chøng tá hai chế phẩm tơng đơng sinh học in vivo Kết luận: Đề tài đà đạt đợc mục tiêu đề thể qua kết nghiên cứu Đề tài thực tiến độ tiết kiệm kinh phí Nội dung báo cáo chi tiết kết nghiên cứu Đặt vấn đề Metformin thuốc hạ đờng huyết nhóm biguanid Metformin đợc định cho bệnh ĐTĐ typ (ĐTĐ không phụ thuộc insulin) Metformin sử dụng đơn trị liệu sử dụng phối hợp với thuốc điều trị ĐTĐ khác Ngoài tác dụng gây hạ đờng huyết, metformin có ảnh hởng tốt chuyển hoá lipoprotein, rối loạn thờng gặp ngời bệnh ĐTĐ typ 2, thích hợp điều trị ĐTĐ cho bệnh nhân béo phì Hiện nay, metformin thuốc nhóm biguanid đợc sử dụng Với vai trò rộng lớn điều trị đái tháo đờng nh nêu trên, metformin thuốc điều trị ĐTĐ đợc nhiều nhà sản xuất nớc lựa chọn với nhiều hàm lợng dạng bào chế Tại Việt nam, không kể thuốc nhập ngoại, có tới gần 20 chế phẩm biệt dợc metformin công ty dợc nớc sản xuất đợc phép lu hành Điều đáng lu ý metformin thuộc nhóm III phân loại sinh dợc học (Biopharmaceutical Classification System, BCS), tức thuốc có độ tan tốt nhng khả hấp thu qua màng ruột kém; vậy, kỹ thuật bào chế ảnh hởng đến sinh khả dụng thuốc Chính metformin thuộc loại phải tiến hành đánh giá tơng đơng sinh học in vivo đăng ký sản phẩm generic Hiện nớc ta, chủ trơng tăng cờng sử dụng thuốc nội việc quy định kê đơn theo tên generic biện pháp nhằm khuyến khích sản xuất, phát triển ngành công nghiệp dợc Việt nam, đồng thời giảm chi phí cho ngời sử dụng Tuy nhiên, tâm lý chung ngời kê đơn nh bệnh nhân cha thực yên tâm sử dụng thuốc generic Điều xuất phát từ việc cha có quy định đánh giá tơng đơng sinh học đăng ký sản phẩm, theo định nghĩa thuốc generic sản phẩm có hoạt chất, hàm lợng với thuốc gốc (original drug) phải đạt tơng đơng sinh học với thuốc gốc Xuất phát từ lý nêu trên, tiến hành đề tài với mục tiêu sau: - Xây dựng thẩm định phơng pháp định lợng metformin huyÕt t−¬ng ng−êi 25 Food and Drug Administration – CDER (2003), Bioavailability and bioequivalence studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations 26 Hardman J.G., Limbird L.E (2001), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, pp 1690-1710 27 Kirpichnikov D., McFarlane S and Sowers J R (2002), “Metformin: An Update”, Annals of Internal Medicine 137 (1): 25-33 28 Le C T (2003), Introductory Biostatistics, John Wiley & Sons INC, pp 472 483 29 Lunn G , Schmuff N R (1997), HPLC Methods For Pharmaceutical Analysis, John Wiley & Sons INC, pp 1044 – 1051 30 Martindale editional staff (2005) Martindale the complete drug reference Royal Pharmaceutical Society 31 Ministry of Health and Family Welfare, Government of India (2005), Guidelines for Bioavailability and Bioequivalence studies 32 Ministry of Health of Canada (1992), Guidance for industry, Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effect Minister of Public Works and Government Services Canada 33 Ministry of Health of Canada (1996), Guidance for Industry Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part B: Oral Modified Release Formulation Minister of Public Works and Government Services Canada 34 Najib N et al (2002), “Bioequivalence evaluation of two brands of metformin 500 mg tablets (Dialon & Glucophage) - in healthy human volunteers”, Biopharm Drug Dispos., 23 (7):301-6 35 Porta V et al (2007), “HPLC- UV determination of metfformin in human plasma for application in pharmacokinetics and bioequivalence studies”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 46 (2008) 143-147 36 Vlahov V et al (2005), “Bioequivalence studies with metformin: comparability of reference tablets from different origins”, Int J Clin Pharmacol Ther 43 (9) : 457-62 37 Welling P.G et al (1991), Pharmaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker, Inc 50 38 WHO (2005), Multisource (generic) Pharmaceutical Products Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability (draft revision) 39 Yuen KH et al (1999), “Bioequivalence of a generic metformin tablet preparation”, Int J Clin Pharmacol Ther 37 (7) : 319-22 40 Zarghi A., Foroutan S.M., Shafaati A., Khoddam A.(2003), “Rapid determination of metformin in human plasma using ion-pair HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 31 : 197- 200 51 Phụ lục Quy trình phân tích metformin huyết tơng Hoá chất, thiết bị Chất chuẩn: - Metformin chất đối chiếu chuẩn làm việc Dung môi, hoá chất: - Acetonitril, methanol dùng cho HPLC - Merck - Các hoá chất khác đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích dùng chiết tách chạy sắc kí - Huyết tơng: dùng huyết tơng trắng ngời tình nguyện khoẻ mạnh Thiết bị dụng cụ phân tích: Các thiết bị đà đợc hiệu chuẩn theo quy định đạt tiêu chuẩn dùng cho phân tích - Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu cao Agilent 1100 series tơng đơng - Máy li tâm, máy lắc siêu âm, cân phân tích - Tủ lạnh sâu (- 20OC tới -80OC), máy đo pH - Các dụng cụ thí nghiệm khác: Máy lọc, pipet tự động, pipet thuỷ tinh chÝnh x¸c, c¸c dơng thđy tinh thÝ nghiƯm Mẫu thử Mẫu thử huyết tơng ngời sau đà dùng chế phẩm metformin Lấy mẫu máu bệnh nhân hay ngời tình nguyện vào ống nghiệm có chứa sẵn chất chống đông Lắc nhẹ 3-4 lần để chống đông, li tâm 5000vòng/phút để tách lấy huyết tơng sau lấy máu Cho huyết tơng vào ống PE có nắp kín ghi nhÃn bảo quản tủ lạnh sâu -35oC phân tích Mẫu ổn định vòng 30 ngày Chuẩn bị mÉu chn mÉu thư Phơ lơc - Dung dÞch chuẩn gốc: Hoà tan metformin methanol để thu đợc dung dịch có nồng độ xác khoảng 3,2 mg/ml - MÉu chuÈn: Pha d·y nång ®é tõ 50 ng/ml tíi 3200 ng/ml tõ dung dÞch chn gèc - MÉu trắng: Huyết tơng trắng bệnh nhân / ngời tình ngun tr−íc dïng chÕ phÈm chøa metformin - MÉu thử: Huyết tơng bệnh nhân / ngời tình nguyện sau dïng chÕ phÈm chøa metformin TiÕn hµnh: - Xử lý mẫu: Mẫu huyết tơng đợc tan chảy nhiệt độ phòng trớc phân tích Lấy xác ml huyết tơng (chuẩn/thử), thêm vào xác 1,5 ml acetonitril , sau tiến hành nh sơ đồ sau: ml huyết tơng + 1,5 ml Acetonitril Lắc xoáy phút Hỗn dịch Ly tâm 6000 vòng/ phút 15 phút Dịch Lọc qua màng lọc 0,45 àm Chạy sắc ký Sơ đồ 1: Quy trình chiết tách metformin huyết tơng Phụ lục - Định lợng metformin: Xác định lợng metformin chiết đợc phơng pháp sắc lý lỏng hiệu cao (HPLC) với ®iỊu kiƯn sau: - Pha tÜnh: Cét VertiSep UPS CN HPLC (4,6x150mm, kích thớc hạt 5àm) - Pha động: ACN : §Ưm phosphat pH 6,0 (0,05M) = 70:30 - Detector UV b−íc sãng 234 nm - ThĨ tÝch tiªm mÉu: 60 àl - Lu lợng dòng: 1ml/phút ( Có thể điều chỉnh điều kiện phân tích cần để có đáp ứng tốt ) Tiến hành sắc ký mẫu chuẩn, mẫu trắng, mẫu thử theo điều kiện Ghi lại đáp ứng tính kết dựa vào đờng chuẩn ngày phân tích Sắc ký đồ có giá trị xem xét phân biệt pic metformin pic có huyết tơng Hồ sơ báo cáo - Ghi chép chi tiết điều kiện thử nghiệm, số liệu chuẩn bị dung dịch chuẩn, kết quả, sắc ký đồ Lu hồ sơ gốc - Báo cáo kết cần ghi rõ điều kiện phân tích, thông tin chất chuẩn, thiết bị số liệu tính toán đợc Phụ lục Phân tích phơng sai khoảng tin cậy 90% (Xử lý phần mềm Kinetica 4.4) Bảng PL2 Phân tích phơng sai lnCmax Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình phơng 0,057 Trung bình bình phơng 0,0571 F P 1,30 0,270 1,860 0,1162 2,65 0,030 0,003 0,529 0,701 3,150 0,0033 0,5292 0,0438 0,08 12,08 0,787 0,003 Giai đoạn Ngời tình nguyện 16 (trình tự thư) ChÕ phÈm Tr×nh tù thư Sai sè 16 Tổng 35 Hệ số biến thiên cá thể (CV): 2,69% Bảng PL3 Phân tích phơng sai lnAUC -12 Ngn biÕn thiªn BËc tù Tỉng bình phơng 0,036 Trung bình bình phơng 0,0364 F P 1,02 0,327 0,785 0,0491 1,38 0,265 0,000 0,402 0,570 1,794 0,0002 0,4023 0,0356 0,01 11,29 0,935 0,004 Giai đoạn Ngời t×nh ngun 16 (tr×nh tù thư) ChÕ phÈm Tr×nh tù thư Sai sè 16 Tỉng 35 HƯ sè biến thiên cá thể (CV): 1,99% Bảng PL4 Phân tích phơng sai lnAUC - Nguồn biến thiên Bậc tự Tổng bình phơng 0,034 Giai đoạn Ng−êi t×nh ngun 16 0,745 (tr×nh tù thư) ChÕ phÈm 0,002 Tr×nh tù thư 0,400 Sai sè 16 0,673 Tổng 35 1,855 Hệ số biến thiên cá thể (CV): 2,14 % Trung bình bình phơng 0,0343 F P 0,82 0,380 0,0466 1,11 0,421 0,0019 0,3997 0,0421 0,04 9,50 0,836 0,007 Phụ lục M hoá phân nhóm ngẫu nhiên Bảng PL Kết phân nhóm ngẫu nhiên nghiên cứu chéo đôi Ngời tình nguyện Giai đoạn STT Mà Trình tự thử Giai đoạn I Giai ®o¹n II A T-R T R B R-T R T C R-T R T D R-T R T E T-R T R F T-R T R G R-T R T H T-R T R K R-T R T 10 L T-R T R 11 M R-T R T 12 N T-R T R 13 O R-T R T 14 P T-R T R 15 Q R-T R T 16 R R-T R T 17 S T-R T R 18 T T-R T R Ghi chó: T (test- thc thư): Glucofine R (reference- thuốc đối chứng): Glucophage Phụ lục Bảng theo dõi thời điểm lấy mẫu máu ngời tình nguyện Giai đoạn Họ tên ngời tình nguyện: . .……ID: Ngµy thư nghiƯm : .… …………………….…… Thuèc uèng: ……… ………………… .… MÉu Thêi ®iĨm Dù tÝnh 0 Uèng thuèc 30' 60' 90' 2h 2h30 3h 3h30 4h 5h 10 6h 11 8h 12 12h Thêi ®iĨm thùc Ghi chó Ng−êi theo dâi Phơ lơc MÉu Phiếu theo dõi sức khoẻ ngời tình nguyện Đề tài "Nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học chế phẩm metformin sản xuất nớc " Giai đoạn: Thuốc: Liều dùng: 850mg Đờng dùng: uống Ngày: Họ tên NTN: Tuổi Giới Địa liên lạc: Tình trạng sức khoẻ trớc uống thuốc: Mạch Huyết áp Nhịp thở Tình trạng sức kh sau ng thc (trong thêi gian lÊy mÉu máu) ( Mô tả diễn biến bất thờng xảy ra: thời điểm, triệu chứng, biện pháp đà can thiệp) Kết luận tình trạng sức khoẻ ngời tình ngun thêi gian thư nghiƯm Tr−ëng nhãm nghiªn cøu Bs trực Phụ lục Họ tên ngời tình nguyện (viết tay) đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu Tên là: Ngày tháng năm sinh: Địa nơi c trú: Nghề nghiệp: Nơi công tác: Giới: Điện thoại: Điện thoại: Đồng ý tình nguyện tham gia đề tài: " Nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học chế phẩm metformin sản xuất nớc" Sau đợc thông báo việc tuyển ngời tham gia nghiên cứu môn Dợc lâm sàng trờng đại học Dợc Hà nội, đà đọc đề cơng nghiên cứu hiểu rõ mơc tiªu, néi dung nghiªn cøu nh− sau: Mơc tiêu nội dung nghiên cứu 1.1 Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá tơng đơng sinh học chế phÈm metformin s¶n xt n−íc (Glucofine) víi chÕ phÈm metformin có uy tín thị trờng (Glucophage) 1.2 Néi dung nghiªn cøu 1.2.1 Thuèc nghiªn cøu - ChÕ phẩm đối chiếu: Glucophage viên nén 850mg công ty Merck Santé (Pháp), biệt dợc có uy tín hàng đầu metformin thị trờng giới - Chế phẩm thử: Glucofine viên nén 850mg công ty cổ phần xuÊt nhËp khÈu y tÕ Domesco s¶n xuÊt C¶ hai lô thuốc đa vào nghiên cứu chế phẩm thử chế phẩm đối chiếu lu hành thị trờng, có hạn sử dụng tơng đơng đạt yêu cầu độ đồng hàm lợng độ hoà tan 1.2.2 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu đơn liều, chéo đôi, hai giai đoạn, ngẫu nhiên ngời tình nguyện Phụ lục Họ tên ng−êi t×nh ngun (viÕt tay) * ThiÕt kÕ thĨ: z 18 ng−êi tình nguyện đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đợc chia ngẫu nhiên thành nhóm, nhóm ngời z Nghiên cứu chéo đôi giai đoạn, giai đoạn cách tuần z Mỗi giai đoạn ngời tình nguyện uống viên Metformin 850mg + Ngời tình nguyện phải nhịn đói qua đêm (ít là10h) + Uống thuốc lúc 6-7h sáng với 200 ml nớc tinh khiết đóng chai + Sau ng thc, ng−êi t×nh ngun sÏ đợc cho uống khoảng 100ml dung dịch glucose 10% vào thời điểm 0,5; 1,5; 2; 2,5; 3,5 5h (lấy mẫu máu trớc uống glucose) Những ngời có biểu tụt đờng huyết đợc xử trí theo qui tr×nh cÊp cøu cđa khoa CÊp cøu, bƯnh viƯn Việt namCuba + Ngời tình nguyện đợc uống nớc tinh khiết đóng chai tuỳ theo nhu cầu (trừ khoảng 1h trớc 1h sau uống thuốc), đợc ăn tra 5h sau ăn tối 12h sau uống thuốc Ngời tình nguyện đợc lại thời gian lấy máu, nhng không đợc hoạt động thể lực mạnh z Giai đoạn 1: nhóm uống Glucofine, nhóm uống Glucophage Giai đoạn 2: nhóm uống Glucophage, nhóm uống Glucofine Hai giai đoạn đợc tiến hành cách tuần để thải trừ hết thuốc giai đoạn trớc (t1/2 metformin khoảng 1,5 - 4,5h) z Trong suốt thời gian nghiên cứu, ngời tình nguyện không đợc dùng thêm loại thuốc khác * Lấy mẫu máu - Lịch lấy mẫu máu: Mỗi ngời tình nguyện đợc lấy máu 13 điểm thời điểm trớc uống (0 h) 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 12.0 h sau uống metformin - Số lợng máu mẫu 3ml máu tĩnh mạch, chống đông b»ng heparin; vßng 15 sau lÊy, ly tâm máu để tách huyết tơng - Huyết tơng tách cho vào ống nghiệm nhựa, nút kín, dán nhÃn có mà hoá mẫu, bảo quản tủ lạnh sâu - 40oC định lợng Phụ lục Họ tên ngời tình nguyện (viết tay) * Nơi tiến hành thư nghiƯm: BƯnh viƯn ViƯt Nam - Cu Ba 1.3 Lựa chọn ngời tình nguyện Tiêu chuẩn lựa chọn ngời tình nguyện: - Ngời khoẻ mạnh bình thờng - Nam giới, tuổi 18 25 tuổi, cân nặng 55- 65kg - Chỉ số khối lợng thể (BMI) từ 18 22 - Đợc xác định khoẻ mạnh dựa liệu lâm sàng cận lâm sàng sau: + Các xét nghiệm huyết học (số lợng hồng cầu, số lợng bạch cầu, công thức bạch cầu, hemoglobin, số lợng tiểu cầu, thời gian máu chảy- máu đông) + Chức gan (xét nghiệm ASAT, ALAT, bilirubin máu) + Chức thận (xét nghiệm ure, creatinin máu) + Glucose máu + HIV, HBsAg Tất xét nghiệm phải cho kết giới hạn bình thờng, HIV HBSAg phải âm tính - Không uống rợu hay sử dụng loại thuốc 72h trớc bắt đầu suốt trình nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: - Đang mắc bệnh (mạn tính cấp tính) - Tiền sử dị ứng thuốc - Nghiện ma tuý, nghiện thuốc lá, nghiện rợu - Tiền sử mắc bệnh tim mạch, thần kinh nội tiết - Tham gia vào nghiên cứu lâm sàng vòng 30 ngày trớc bắt đầu nghiên cứu Tổng quan thuốc dùng nghiên cứu Metformin thuốc hạ đờng huyết nhóm biguanid Metformin làm giảm glucose huyết ngời bệnh ĐTĐ typ Cơ chế tác dụng ngoại biên thuốc làm tăng sử dụng glucose tế bào, cải thiện liên kết insulin với thụ thể có tác dụng sau thụ thể, ức chế tổng hợp glucose gan giảm hấp thu glucose ruột Thuốc tác dụng kích thích tế bào beta tuỵ tiết insulin, tác dụng hạ đờng huyết ngời không bị ĐTĐ Phụ lục Họ tên ngời tình nguyện (viết tay) - Tác dụng không mong muốn: Những ADR thờng gặp metformin tiêu hoá Những tác dụng liên quan đến liều thờng xảy vào lúc bắt đầu điều trị thờng thời - Hay gặp ADR >1/100 Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy thợng vị, táo bón, ợ nóng Da: Ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng Chuyển hoá: giảm nồng độ vitamin B12 - gặp 1/1000 < ADR < 1/100 Huyết học: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản, thiếumáu tan huyết, suy tuỷ, giảm tiểu cầu, bạch cầu hạt Chuyển hoá: Nhiễm toan lactic Những tác dụng không mong muốn hết ngừng thuốc - Liều điều trị thông thờng: 500mg 3.000 mg/24h Quyền lợi nghĩa vụ đối tợng tham gia nghiên cứu 3.1 Quyền lợi đối tợng tham gia nghiên cứu: - Đợc cung cấp đầy đủ thông tin nghiên cứu mà tham gia - Có quyền viết đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu đơn phơng chấm dứt việc tiếp tục tham gia nghiên cứu - Các thông tin cá nhân đối tợng nghiên cứu nh kết nghiên cứu đợc giữ bí mật hồ sơ nghiên cứu Tên đối tợng tham gia nghiên cứu không đợc công bố công khai báo cáo kết nghiên cứu tạp chí, báo chuyên ngành không đợc đồng ý đối tợng nghiên cứu - Đợc khám lâm sàng làm xét gnhiệm cận lâm sàng miễn phí để xác định tình trạng sức khoẻ - Đợc nhận tiền bồi dỡng: hoàn thành giai đoạn thử nghiệm uống thuốc lấy máu, ngời tình nguyện đợc nhận số tiền thù lao 1.200.000đ (một triệu hai trăm nghìn đồng chẵn) Trong trờng hợp chấm dứt tham gia nghiên cứu trớc thời hạn, số tiền bồi dỡng đợc chi trả phụ thuộc vào mức độ hoàn tất công việc Phụ lục Họ tên ngời tình nguyÖn (viÕt tay) - Khi có tai biến trình nghiên cứu, đợc xử trí kịp thời Những trờng hợp nặng đợc điều trị bệnh viện, chi phí cho điều trị đợc chi trả theo bảo hiểm - Thời gian theo dõi đối tợng thử nghiệm tác dơng phơ kÐo dµi tiÕp tơc 24h sau lÊy máu lần cuối 3.2 Nghĩa vụ đối tợng tham gia nghiên cứu: - Viết đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu (đơn viết tay), bao gồm: Cam kết thực qui trình, yêu cầu nghiên cứu Trong trờng hợp không muốn tiếp tục tham gia nghiên cứu, phải có thông báo trớc viết tay cho bên nghiên cứu - Trong trình tham gia nghiên cứu, không đợc đồng thời tham gia nghiên cứu khác sử dụng thuốc để điều trị bệnh - Cung cấp thông tin phản hồi xác nghiên cứu thử nghiệm Tôi đà đọc kỹ hiểu rõ thông tin trên, hiểu rõ quyền lợi trách nhiệm đối tợng tham gia nghiên cứu, nhận thấy đủ tiêu chuẩn để tham gia nghiên cứu Tôi làm đơn với ý thức hoàn toàn tự nguyện xin đợc tham gia vào nghiên cứu Tôi xin cam đoan thực qui định quy trình nghiên cứu đề Hà nội, ngày tháng năm 2007 (Ký ghi rõ họ tên) Chúng đà thông báo đầy đủ thông tin cho đối tợng tham gia nghiên cứu, đồng ý tiếp nhận tham gia vào nghiên cứu Chúng cam kết thực điều đà nêu Hà nội, ngày tháng năm 2007 Thay mặt nhóm nghiên cứu Phụ lục Họ tên ngời tình nguyÖn (viÕt tay) (Ký ghi rõ họ tên) Tôi xin chịu trách nhiệm hậu sai sót thực không nh cam kết nêu Hà nội, ngày tháng năm 2007 Chủ nhiệm đề tài (Ký ghi rõ họ tên) Thông qua Hội đồng đạo đức Ngày: tháng năm 2006