QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN cứu ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH học THUỐC GENERIC

QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học Viện Kiểm nghiệm thuốc TW 48-Hai Bà Trưng-Hà Nội TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH US-FDA (2003): Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations EMA (2010): Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence WHO (2006): Technical report series: 40th Report Bioequivalence studies in humans ASEAN (2004): ASEAN Guidelines for BA/BE Studies – Final Draft 2004 and Draft July 2012 Bộ Y tế (2009): Thơng tư 22/2009–Đăng ký thuốc (PL 5) KHÁI NIỆM • Hai thuốc chứa dược chất (dạng bào chế giống khác nhau) có SKD tương tự sau dùng mức liều điều kiện thử nghiệm  TĐSH • Hai thuốc TĐSH có hiệu điều trị tương tự (thay ) • Thuốc đối chứng: Thuốc phát minh thuốc đủ điều kiện quan quản lý xác định có đầy đủ số liệu chất lượng, an toàn hiệu điều trị (thường thuốc ngoại nhập) • Thuốc thử: Thuốc generic sản xuất sau thuốc đối chứng hết hạn quyền (thường thuốc nội) KHÁI NIỆM Nghiên cứu TĐSH  So sánh thông số DĐH (tốc độ, mức độ - Cmax, AUC và/hoặc Tmax) thuốc thử thuốc đối chứng thể người (thử nghiệm lâm sàng) Tuân thử nguyên tắc GCP, GLP - Xác định nồng độ thuốc máu NTN thời điểm  Thông số DĐH LẬP KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Khi có yêu cầu/ đề nghị nhà tài trợ, sở NC, NVC  Tìm hiểu: thực NC ntn? (đơn liều/ đa liều? số lượng người? Phân tích xác định nồng độ thuốc máu? )  Ước tính kinh phí thời gian thực NC Ký kết hợp đồng thực nghiên cứu với nhà tài trợ Chuẩn bị điều kiện (nhân lực, vật lực) thực nghiên cứu Lập kế hoạch nghiên cứu Xây dựng thẩm định phương pháp phân tích thuốc dịch sinh học theo quy định (Chỉ thực nghiên cứu có phương pháp phân tích thẩm định) XÂY DỰNG -THẨM ĐỊNH PP PHÂN TÍCH Phân tích thuốc máu/ huyết tương người gặp nhiều khó khăn: - Nồng độ thuốc máu nhỏ (có thể < ng/mL: Phần tỷ) - Nền mẫu phức tạp (nhiều thành phần khác dược chất) - Số lượng mẫu cần phân tích nhiều (có thể tới nghìn mẫu) - u cầu kết phân tích phải xác Các phương pháp phân tích hóa lý (HPLC; GC; LC/MS) có độ xác tin cậy cao Thẩm định phương pháp phân tích theo hướng dẫn US-FDA; EMA (tối thiểu tiêu: đúng, xác, đặc hiệu, ổn định…)  Đáp ứng GLP XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU Lựa chọn thuốc đối chứng (TT 08/2010): - Thuốc phát minh lưu hành nước sở (Việt Nam) - Danh mục thuốc đối chứng WHO - Thuốc phát minh lưu hành nước ICH (Mỹ, EU, Nhật…) - Thuốc lưu hành nước ICH thuốc đánh giá chất lượng WHO Lựa chọn thuốc đối chứng theo thứ tự ưu tiên Lựa chọn thuốc đối chứng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng kết NC Thuốc đối chứng sử dụng nghiên cứu phải có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) Lựa chọn mơ hình nghiên cứu: - Quy định/ khuyến cáo tham vấn ý kiến Cơ quan quản lý/ - Tham khảo nghiên cứu thực hiện, ý kiến chuyên gia - Thống nhà tài trợ sở thực nghiên cứu Các thiết kế/ mơ hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều; chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu đa trung tâm Đa số nước không quy định cụ thể mơ hình nghiên cứu (chỉ quy định mơ hình chung, trường hợp thiết kế khơng giống mơ hình chung  giải thích từ nhà tài trợ) US-FDA có khuyến cáo mơ hình NC cho trường hợp XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) Lựa chọn mơ hình nghiên cứu: - Quy định/ khuyến cáo tham vấn ý kiến Cơ quan quản lý/ - Tham khảo nghiên cứu thực hiện, ý kiến chuyên gia - Thống nhà tài trợ sở thực nghiên cứu Các thiết kế/ mơ hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều; chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu đa trung tâm Đa số nước không quy định cụ thể mô hình nghiên cứu (chỉ quy định mơ hình chung, trường hợp thiết kế khơng giống mơ hình chung  giải thích từ nhà tài trợ) US-FDA có khuyến cáo mơ hình NC cho trường hợp XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều: Conc (Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, Tmax) Time XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều: Conc (Cmax-ss, AUC0-t/ss, AUC0-inf/ss, Tmax/ss trạng thái bão hòa 3-5 liều) Time XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều: * Đơn liều: - Phổ biến * Đa liều: - Phương pháp phân tích khơng đủ nhạy - DĐH phức tạp, khơng tuyến tính - Thuốc tác dụng kéo dài, phóng thích theo nhịp (EMA, WHO) XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.2 Nghiên cứu chéo vs song song: Giai đoạn I R T T R (N) người * Thiết kế chéo: - Thời gian nghỉ hai giai đoạn: 5-7 t1/2 - Thuốc thử (T) chứng (R) có “cơ hội” đối tượng tham gia NC XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.2 Nghiên cứu chéo vs song song: R/T (N) người T/R • Thiết kế song song: Thuốc thử (T) chứng (R) có khơng có “cơ hội” đối tượng tham gia NC (mỗi nhóm đối tượng sử dụng thuốc T thuốc R) XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.2 Nghiên cứu chéo vs song song: Thiết kế chéo (Phổ biến) • Ưu điểm: - Các thuốc/ phác đồ dùng thuốc so sánh/ cá thể - Có thể đánh giá ảnh hưởng yếu tố: trình tự dùng thuốc, phác đồ dùng thuốc, yếu tố cá thể, yếu tố cá thể  độ tin cậy cao, cỡ mẫu nhỏ • Nhược điểm: - Hiện tượng carry-over (ảnh hưởng giai đoạn trước đến giai đoạn tiếp sau) - Tiến hành kéo dài, phân tích thống kê phức tạp… XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.2 Nghiên cứu chéo vs song song: Nghiên cứu song song • Ưu điểm: -Dễ tiến hành, phân tích thống kê đơn giản • Nhược điểm: - Cỡ mẫu lớn, độ tin cậy chưa cao - Không đánh giá ảnh hưởng yếu tố trình tự sử dụng thuốc, thuốc, giai đoạn thử thuốc đến kết - Chỉ áp dụng trường hợp đặc biệt (thuốc có t1/2 kéo dài) XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.3 Nghiên cứu chéo 2x2: Hai thuốc, hai giai đoạn, hai trình tự thử thuốc Giai đoạn Giai đoạn Trình tự (TR) (n NTN) Thuốc thử (T) Thuốc chứng (R) Trình tự (RT) (n NTN) Thuốc chứng (R) Washout Thiết kế nghiên cứu TĐSH phổ biến Thuốc thử (T) XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.4 Nghiên cứu chéo nhiều giai đoạn: * Mơ hình 3x3: phác đồ, , giai đoạn, trình tự dùng thuốc… Ba thuốc/ phác đồ: Ba trình tự: Sáu trình tự: T1, R, T2 T1 R T2 T2 T1 R R T2 T1 T1RT2/ RT1T2/ T2T1R/ T1T2R/ RT2T1/ T2RT1 - Không chấp nhận tất nước (AD: thuốc MR ảnh hưởng thức ăn/ So sánh hàm lượng) - Thống kê: khác với mơ hình XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.5 Nghiên cứu chéo lặp lại (replycated cross over): - Mơ hình: + RRTT/ TRTR, + RRT/ TTR - Áp dụng: + Thuốc có độ dao động lớn (High variable drug) + Sai số cá thể lớn, CV > 30% - Phương pháp phân tích thống kê kết quả: Khác XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.5 Nghiên cứu lặp lại: Nhược điểm NTN cam kết tham gia đầy đủ trình NC NTN uống nhiều thuốc Chi phí cao * Ưu điểm: Kết sát thực XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) 2.6 Nghiên cứu trạng thái đo - no: * NC tình trạng đói (fasting): Dùng thuốc T/ R tình trạng nhịn đói (qua đêm) trước * NC tình trạng no: + Đánh giá ảnh hưởng thức ăn đến sinh khả dụng thuốc T + So sánh TĐSH thuốc T/R tình trạng no (dùng thuốc sau dùng suất ăn thử nghiệm nhiều chất béo, nhiều lượng khoảng 30 phút) Nghiên cứu tình trạng no/ ảnh hưởng thức ăn đánh giá khả giải phóng dược chất thuốc “điều kiện khắc nghiệt” Yêu cầu bắt buộc với thuốc giải phóng biến đổi * NC ảnh hưởng cồn/ đồ uống có gas… XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC: Cỡ mẫu (số lượng NTN tham gia NC) phụ thuộc yếu tố: Mức tin cậy giới hạn chấp nhận kết TĐSH (80% - 125%) Mức độ dao động thông số DĐH NTN Tỷ lệ % thơng số DĐH trung bình thuốc thử thuốc đối chứng (số liệu chuyển logarit) Tải FULL (43 trang): https://bit.ly/3u71awl Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Đảm bảo khía cạnh đạo đức nghiên cứu Y sinh học: cỡ mẫu nhỏ (khơng 12 NTN) Cần xác định/ ước tính mức độ dao động tỷ lệ % thông số DĐH (Tra cứu số liệu từ nghiên cứu công bố; Nghiên cứu thực nghiệm pilot) XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC: Ước tính cỡ mẫu: Power CV% 80% 90% Cỡ mẫu tương ứng với tỷ lệ % thông số DĐH 85% 90% 95% 100% 105% 110% 115% 10,0 36 12 8 10 20 12,5 54 16 10 10 14 30 15,0 78 22 12 10 12 20 42 17,5 104 26 56 20,0 134 38 20 16 18 32 72 10,0 48 14 8 14 26 12,5 74 22 12 10 12 18 40 15,0 106 30 16 12 16 26 58 17,5 142 40 20 16 20 34 76 20,0 186 50 26 20 24 44 100 Tải FULL (43 trang): https://bit.ly/3u71awl Dự 30 phòng: fb.com/TaiHo123doc.net 16 14 16 Với độ tin cậy α=0,1 giới hạn chấp nhận kết 80 - 125% XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp) Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu: • Tiêu chuẩn đối tượng tham gia nghiên cứu (được xây dựng cho nghiên cứu cụ thể): - Tiêu chuẩn chấp nhận: NTN khỏe mạnh, số BMI giới hạn 18 – 25; độ tuổi 18 – 55; đủ lực hành vi dân sự; tiền sử bệnh bình thường; khơng nghiện chất gây nghiện; xét nghiệm cận lâm sàng/ lâm sàng giới hạn bình thường Tự nguyện tham gia NC - Tiêu chuẩn loại trừ: BMI giới hạn, kết xét nghiệm sinh hóa/ huyết học ngồi gới hạn bình thường; tiền sử dị ứng với thuốc nghiên cứu; phụ nữ mang thai, nuôi bú… 4887332 ... NGHIÊN CỨU (tiếp) Lựa chọn mơ hình nghiên cứu: - Quy định/ khuyến cáo tham vấn ý kiến Cơ quan quản lý/ - Tham khảo nghiên cứu thực hiện, ý kiến chuyên gia - Thống nhà tài trợ sở thực nghiên cứu. .. NGHIÊN CỨU (tiếp) Lựa chọn mơ hình nghiên cứu: - Quy định/ khuyến cáo tham vấn ý kiến Cơ quan quản lý/ - Tham khảo nghiên cứu thực hiện, ý kiến chuyên gia - Thống nhà tài trợ sở thực nghiên cứu. .. kế/ mơ hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều; chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu đa trung tâm Đa số nước không quy định cụ thể mơ hình nghiên cứu (chỉ quy định mơ