QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC

Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học theo quy định Chỉ thực hiện nghiên cứu khi đã có phương pháp phân tích được thẩm định... XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN C

QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

THUỐC GENERIC

Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học

Viện Kiểm nghiệm thuốc TW

48-Hai Bà Trưng-Hà Nội

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1 US-FDA (2003): Guidance for Industry: Bioavailability

and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations

2 EMA (2010): Note for guidance on the investigation of

bioavailability and bioequivalence

3 WHO (2006): Technical report series: 40th Report

Bioequivalence studies in humans

4 ASEAN (2004): ASEAN Guidelines for BA/BE Studies –

Final Draft 2004 and Draft July 2012

5 Bộ Y tế (2009): Thông tư 22/2009–Đăng ký thuốc (PL 5)

KHÁI NIỆM

• Hai thuốc chứa cùng một dược chất (dạng bào chế giống

hoặc khác nhau) có SKD tương tự nhau sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm  TĐSH.

• Hai thuốc TĐSH về cơ bản có hiệu quả điều trị tương tự

nhau (thay thế nhau trong )

• Thuốc đối chứng: Thuốc phát minh hoặc thuốc đủ điều kiện

do cơ quan quản lý xác định có đầy đủ số liệu chất lượng, an toàn và hiệu quả điều trị (thường là thuốc ngoại nhập)

• Thuốc thử: Thuốc generic được sản xuất sau khi thuốc đối

chứng hết hạn bản quyền (thường là thuốc nội)

KHÁI NIỆM

Nghiên cứu TĐSH  So

sánh các thông số DĐH (tốc

độ, mức độ - Cmax, AUC và/hoặc Tmax) của thuốc thử

và thuốc đối chứng trên cơ thể người (thử nghiệm lâm sàng)

LẬP KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU

1 Khi có yêu cầu/ đề nghị của nhà tài trợ, cơ sở NC, NVC

chính  Tìm hiểu: thực hiện NC ntn? (đơn liều/ đa liều?

số lượng người? Phân tích xác định nồng độ thuốc trong máu? )  Ước tính kinh phí và thời gian thực hiện NC

2 Ký kết hợp đồng thực hiện nghiên cứu với nhà tài trợ

3 Chuẩn bị các điều kiện (nhân lực, vật lực) thực hiện

nghiên cứu Lập kế hoạch nghiên cứu

4 Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích thuốc

trong dịch sinh học theo quy định (Chỉ thực hiện nghiên

cứu khi đã có phương pháp phân tích được thẩm định)

XÂY DỰNG -THẨM ĐỊNH PP PHÂN TÍCH

1 Phân tích thuốc trong máu/ huyết tương người gặp nhiều

khó khăn:

2 Các phương pháp phân tích hóa lý (HPLC; GC; LC/MS)

có độ chính xác và tin cậy cao

3 Thẩm định phương pháp phân tích theo các hướng dẫn

của US-FDA; EMA (tối thiểu 6 chỉ tiêu: đúng, chính xác,

đặc hiệu, ổn định…)  Đáp ứng GLP.

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

1 Lựa chọn thuốc đối chứng (TT 08/2010):

lượng bởi WHO.

Lựa chọn thuốc đối chứng theo thứ tự ưu tiên

Lựa chọn thuốc đối chứng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng

và kết quả NC

Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải có nguồn gốc,

xuất xứ rõ ràng

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2 Lựa chọn mô hình nghiên cứu:

- Quy định/ khuyến cáo hoặc tham vấn ý kiến của Cơ quan quản lý/

- Tham khảo các nghiên cứu đã thực hiện, ý kiến của các chuyên gia.

- Thống nhất giữa nhà tài trợ và cơ sở thực hiện nghiên cứu

Các thiết kế/ mô hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều;

chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu

đa trung tâm

Đa số các nước không quy định cụ thể mô hình nghiên cứu

(chỉ quy định mô hình chung, các trường hợp thiết kế không giống mô hình chung  giải thích từ nhà tài trợ)

US-FDA có khuyến cáo mô hình NC cho từng trường hợp

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2 Lựa chọn mô hình nghiên cứu:

- Quy định/ khuyến cáo hoặc tham vấn ý kiến của Cơ quan quản lý/

- Tham khảo các nghiên cứu đã thực hiện, ý kiến của các chuyên gia.

- Thống nhất giữa nhà tài trợ và cơ sở thực hiện nghiên cứu

Các thiết kế/ mô hình nghiên cứu phổ biến: Đơn liều – đa liều;

chéo – song song; đói – no; nghiên cứu lặp lại, nghiên cứu

đa trung tâm

Đa số các nước không quy định cụ thể mô hình nghiên cứu

(chỉ quy định mô hình chung, các trường hợp thiết kế không giống mô hình chung  giải thích từ nhà tài trợ)

US-FDA có khuyến cáo mô hình NC cho từng trường hợp

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:

(Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, Tmax)

Conc.

Time

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:

(Cmax-ss, AUC0-t/ss, AUC0-inf/ss, Tmax/ss

trạng thái bão hòa 3-5 liều)

Conc.

Time

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.1 Nghiên cứu đơn liều vs đa liều:

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:

* Thiết kế chéo:

- Thời gian nghỉ giữa hai giai đoạn: 5-7 t1/2

- Thuốc thử (T) và chứng (R) có “cơ hội” như nhau trên mỗi

đối tượng tham gia NC

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:

Thuốc thử (T) và chứng (R) có không có “cơ hội” như nhau

trên mỗi đối tượng tham gia NC (mỗi nhóm đối tượng chỉ

sử dụng hoặc thuốc T hoặc thuốc R)

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:

Thiết kế chéo (Phổ biến)

• Ưu điểm:

- Các thuốc/ phác đồ dùng thuốc được so sánh/ từng cá thể

- Có thể đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố: trình tự dùng thuốc, phác đồ dùng thuốc, yếu tố trong một cá thể, yếu tố giữa các cá thể  độ tin cậy cao, cỡ mẫu nhỏ

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.2 Nghiên cứu chéo vs song song:

Nghiên cứu song song

• Ưu điểm:

-Dễ tiến hành, phân tích thống kê đơn giản

• Nhược điểm:

- Cỡ mẫu lớn, độ tin cậy chưa cao

- Không đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố trình tự sử dụng thuốc, thuốc, giai đoạn thử thuốc đến kết quả

- Chỉ áp dụng trong những trường hợp đặc biệt (thuốc có t1/2kéo quá dài)

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.3 Nghiên cứu chéo 2x2:

Hai thuốc, hai giai đoạn, hai trình tự thử thuốc

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.4 Nghiên cứu chéo nhiều giai đoạn:

* Mô hình 3x3: 3 phác đồ, , 3 giai đoạn, 3 trình tự dùng

- Không được chấp nhận ở tất cả các nước (AD: thuốc MR -

ảnh hưởng của thức ăn/ So sánh các hàm lượng)

- Thống kê: khác nhau với từng mô hình.

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.5 Nghiên cứu chéo lặp lại (replycated cross over):

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.5 Nghiên cứu lặp lại:

* Ưu điểm: Kết quả sát thực hơn.

NTN uống nhiều thuốc hơn

Chi phí cao hơn

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

2.6 Nghiên cứu ở trạng thái đo - no:

* NC ở tình trạng đói (fasting): Dùng thuốc T/ R trong tình

trạng nhịn đói (qua đêm) ít nhất 8 giờ trước đó

* NC ở tình trạng no:

+ Đánh giá ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng của thuốc T

+ So sánh TĐSH của thuốc T/R trong tình trạng no

(dùng thuốc sau khi dùng suất ăn thử nghiệm nhiều chất

béo, nhiều năng lượng khoảng 30 phút).

Nghiên cứu ở tình trạng no/ ảnh hưởng của thức ăn đánh giá

khả năng giải phóng dược chất của thuốc ở “điều kiện khắc nghiệt” Yêu cầu bắt buộc với thuốc giải phóng biến đổi

* NC ảnh hưởng của cồn/ đồ uống có gas…

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

3 Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC:

Cỡ mẫu (số lượng NTN tham gia NC) phụ thuộc các yếu tố:

Mức tin cậy và giới hạn chấp nhận kết quả TĐSH (80% - 125%)

Mức độ dao động của các thông số DĐH trên NTN.

Tỷ lệ % giữa thông số DĐH trung bình của thuốc thử và thuốc đối chứng (số liệu đã chuyển logarit).

Đảm bảo các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học: cỡ mẫu nhỏ nhất có thể được (không được ít hơn 12 NTN).

Cần xác định/ ước tính mức độ dao động và tỷ lệ % thông số

DĐH (Tra cứu số liệu từ các nghiên cứu đã được công bố; Nghiên cứu thực nghiệm pilot)

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

3 Cỡ mẫu – số lượng người/ đối tượng tham gia NC:

Ước tính cỡ mẫu:

Với độ tin cậy α=0,1 và giới hạn chấp nhận kết quả là 80 - 125%.

Power CV% Cỡ mẫu tương ứng với các tỷ lệ % của thông số DĐH

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

4 Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu:

• Tiêu chuẩn đối tượng tham gia nghiên cứu (được xây dựng

cho từng nghiên cứu cụ thể):

- Tiêu chuẩn chấp nhận: NTN khỏe mạnh, chỉ số BMI

trong giới hạn 18 – 25; độ tuổi 18 – 55; đủ năng lực hành vi dân sự; tiền sử bệnh bình thường; không nghiện chất gây nghiện; xét nghiệm cận lâm sàng/ lâm sàng trong giới hạn bình thường Tự nguyện tham gia NC

- Tiêu chuẩn loại trừ: BMI ngoài giới hạn, kết quả xét

nghiệm sinh hóa/ huyết học ngoài gới hạn bình thường; tiền sử dị ứng với thuốc nghiên cứu; phụ nữ mang thai, nuôi con bú…

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

4 Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu:

• Thuốc nghiên cứu:

- Thuốc đối chứng có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng Đạt

TCCL

- Thuốc thử: Được sản xuất theo các nguyên tắc GMP; cỡ

lô đủ lớn; đạt tiêu chuẩn chất lượng Hàm lượng hoạt chất khác không quá 5% so với thuốc chứng

• Liều dùng và chế độ sử dụng thuốc:

- Liều dùng (đơn liều/ hoặc đa liều): Trong chế độ liều sử

dụng thông thường Nên chọn mức liều thấp nhất có thể

- Chế độ sử dụng thuốc: Phải được tiêu chuẩn hóa để đảm

bảo đồng nhất giữa các NTN tham gia NC (thời gian dùng thuốc; lượng nước khi uống thuốc….)

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

5 Phương pháp phân tích xác định nồng độ thuốc trong

máu NTN:

• Mô tả phương pháp

• Các kết quả thẩm định phương pháp phân tích áp dụng

trong nghiên cứu (độ đặc hiệu – chọn lọc; độ tuyến tính; độ đúng – chính xác; giới hạn định lượng dưới; độ thu hồi; độ

ổn định….)

6 Phương pháp xác định các thông số DĐH:

- Cmax, Tmax: Trực tiếp từ các kết quả xác định nồng độ

- AUC: Phương pháp hình thang.

7 Phương pháp thống kê, đánh giá TĐSH:

- Theo hướng dẫn đối với từng mô hình NC (phần mềm)

XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU (tiếp)

8 Quyền lợi, trách nhiệm – nghĩa vụ của các bên trong

quá trình tham gia nghiên cứu:

• Thực hiện đúng các nguyên tắc của GCP, các khía cạnh

đạo đức – khoa học trong quá trình thực hiện NC

• NTN tham gia NC được đảm bảo an toàn tối đa; nghiêm

cấm dùng các biện pháp, quyền lợi vật chất để ràng buộc/ thu hút NTN tham gia NC

PHÊ DUYỆT ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

1 Đề cương nghiên cứu được trình bày theo biểu mẫu

2 Trước khi triển khai nghiên cứu TĐSH, theo quy định

ĐCNC phải được HĐĐĐ xem xét, đánh giá về đạo đức và khoa học theo quy định tại thông tư 03/2012 (Hướng dẫn thực hành tốt lâm sàng) và quyết định số 111/QĐ-BYT ngày 11/01/2013

3 Hội đồng đạo đức chấp nhận đề cương nghiên cứu  Phê

duyệt thực hiện nghiên cứu  Cơ sở nghiên cứu và các nghiên cứu viên tham gia thực hiện nghiên cứu có trách nhiệm thực hiện theo đúng đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt

4 Báo cáo hội đồng đạo đức trong quá trình thực hiện nghiên

cứu và các thay đổi so với đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – GIAI ĐOẠN LS

1 Tuyển chọn NTN

• Thông báo tuyển chọn NTN NTN được phổ biến đầy đủ

các thông tin liên quan đến nghiên cứu, các nguy cơ, rủi ro – lợi ích khi tham gia NC NCV có trách nhiệm giải đáp tất

cả các thắc mắc của NTN

• Tuyển chọn theo quy trình, tiêu chuẩn chấp nhận loại trừ

đã mô tả trong đề cương nghiên cứu

• Số lượng: Đủ cho NTN chính + dự bị

• Chỉ có NTN tự nguyện tham gia NC mới được tham gia

• Bác sỹ lâm sàng, NCV phụ trách lâm sàng kết luận đối với

từng NTN tham gia NC

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – GIAI ĐOẠN LS

2 Tập trung NTN uống thuốc – lấy mẫu máu:

+ Tập trung và quản lý NTN (> 10h trước khi uống thuốc)

+ Uống thuốc, lấy mẫu máu theo thời gian biểu của từng NTN.+ Trong suốt quá trình lấy mẫu, NTN được Bác sỹ lâm sàng

theo dõi sức khỏe, chăm sóc y tế, xử trí AE (nếu có) theo đúng các nội dung trong ĐCNC

- Lập báo cáo dữ liệu lâm sàng: Hoạt động NTN, các AE, sai

lệch so với đề cương (nếu có)

- Lưu hồ sơ lâm sàng (CRF): Tất cả giấy tờ, biểu mẫu liên

quan trong quá trình uống thuốc và lấy mẫu của NTN

Cho uống thuốc và lấy mẫu

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – GIAI ĐOẠN LS

3 Xử lý – bảo quản các mẫu sinh học của NTN:

+ Các mẫu máu của NTN lấy tại các thời điểm sau khi uống

thuốc được xử lý theo phương pháp – quy trình mô tả trong đề cương nghiên cứu (ly tâm, tách huyết tương, bảo quản đông lạnh…)

+ Toàn bộ các mẫu huyết tương của NTN phải được bảo quản

đúng quy định và chỉ được phân tích khi đã lấy đủ số mẫu theo quy định

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – PHÂN TÍCH XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MẪU SH

-Yêu cầu:

+ Theo phương pháp đã thẩm định+ TNTT đối với cán bộ phân tích trước khi phân tích mẫu của NTN

+ Mẫu/ 1 NTN: phân tích cùng điều kiện+ Thời gian phân tích: Đảm bảo độ ổn định

huyết tương)

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – PHÂN TÍCH XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MẪU SH

-Lưu hồ sơ phân tích

+ Toàn bộ SKĐ và kết quả tính nồng độ thuốc

+ Nhật ký phân tích

+ Báo cáo phân tích

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – THỐNG KÊ TĐSH

- Yêu cầu: chỉ thực hiện sau khi hoàn tất quá trình phân tích

- Quá trình thực hiện:

+ Mở bảng mã hóa trình tự dùng thuốc

+ Tính toán các thông số DĐH: AUC, Cmax, Tmax, T1/2

+ So sánh Tmax: Wilcoxon signed rank test

+ So sánh Cmax, AUC: phân tích phương sai ANOVA  xác định 90% khoảng tin cậy: Winnolin, Kinetica

+ Xây dựng đường cong nồng độ- thời gian

+ Lưu hồ sơ thống kê

Tính thống kê, xác định nồng độ thuốc

theo thời gian

0.0 15.0 30.0 45.0 60.0 75.0

Xác định một số thông số DĐH

• Cmax (đánh giá, so sánh)

• Tmax (đánh giá hoặc thông tin)

• Một số thông số khác

Xác định mức độ tương đương

pháp Khoảng tin cậy 90%

• Đánh giá tương đương: Tùy quốc gia

– Mức độ so sánh: Tùy quốc gia

– Chung: số liệu chuyển logarit

TỔ CHỨC THỰC HIỆN NC – BÁO CÁO KQ NC

- Quá trình thực hiện:

+ Thu thập số liệu, hồ sơ, báo cáo: tất cả quá trình thực hiện

+ Lập báo cáo: biểu mẫu ASEAN

+ Xem xét, sửa chữa (nếu có), trình ký, đóng dấu kiểm soát

+ Lưu báo cáo bản chính/ Đơn vị nghiên cứu, chuẩn bị báo cáo bản photo/ đơn vị yêu cầu

+ Lập báo cáo tóm tắt quá trình thực hiện gửi HĐĐĐ

TÓM TẮT QUY TRÌNH THỰC HIỆN

NGHIÊN CỨU TĐSH

1 Lập kế hoạch – xây dựng đề cương nghiên cứu

2 Phê duyệt Hội đồng đạo đức đề cương nghiên cứu

3 Tổ chức thực hiện nghiên cứu theo ĐCNC đã duyệt

3.1 Tuyển chọn NTN

3.2 Tổ chức cho NTN uống thuốc – lấy mẫu

3.3 Phân tích xác định nồng độ thuốc trong các mẫu SH

3.4 Thống kê xác định các thông số DĐH của mỗi thuốc

trên tập hợp NTN tham gia NC3.5 Thống kê đánh giá TĐSH theo quy định

4 Báo cáo kết quả NC - lưu giữ hồ sơ, thanh tra NC

- Khám tổng quát

- Đo các chức năng sinh tồn

- XN huyết học, sinh hóa và sàng lọc.

NTN hoàn thiện hồ sơ

NTN ký bản cam kết tình nguyện tham gia NC

- NCV phổ biến thông tin về thuốc và quá trình NC -Giải đáp thắc mắc của NTN

NTN đăng ký nhóm thuốc

sẽ tham gia NC Nhận hồ sơ NTN

- Xác định chiều cao, cân nặng, BMI