Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của viên nén với thuốc đối chiếu viên nén atacand ® 16 mg

Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của viên nén với thuốc đối chiếu viên nén atacand ® 16 mg

MỤC LỤC

MỤC LỤC 1

Danh mục hình 5

Danh mục bảng 5

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2

2 TỔNG QUAN 3

2.1 Hoạt chất Candesartan 3

2.1.1 Tính chất lý hóa 3

3

Hình 1 Công thức phân tử của Candesartan 3

Khối lượng phân tử: 440,45 3

- Candesartan tồn tại dưới dạng muối là Candesartan cilexetil có công thức cấu tạo: 3 Hình 2 Công thức phân tử của Candesartan cilexetil 3

Khối lượng phân tử: 610,67 3

2.1.2 Tính chất dược lý [5] 4

2.1.3 Dược động học [5] 4

Hấp thu 4

Phân bố 5

Chuyển hóa và thải trừ 5

2.1.4 Chỉ định [5] 5

2.1.5 Liều lượng và cách dùng [5] 5

1

2.1.6 Chống chỉ định 6

2.1.7 Thận trọng 6

2.1.8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 6

2.1.9 Tương tác thuốc 6

2.1.10 Quá liều 6

2.1.11 Độ ổn định và bảo quản 6

2.2 Tương đương dược học [] 6

2.3 Tương đương sinh học 7

Cmax: nồng độ cao nhất đạt được sau khi dùng một liều thuốc 7

Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa 7

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 8

3.1 Đối tượng nghiên cứu – Hóa chất – Trang thiết bị 8

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 8

4.1.2 Hóa chất – thuốc thử 8

Các hóa chất đạt chuẩn phân tích 8

4.1.3 Trang thiết bị 8

4 CƠ SỞ, NGƯỜI THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 9

4.1 Cơ sở nghiên cứu 9

4.2 Người thực hiện nghiên cứu 9

5 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 9

5.1 Cỡ mẫu 9

5.2 Mô hình thí nghiệm [9], [11], [15], [16], [19], [21] 9

5.3 Quy trình thử nghiệm [9], [11], [15], [16], [19], [21] 10

6 NGƯỜI TÌNH NGUYỆN - TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN - TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ 10

6.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 11

6.2 Tiêu chuẩn loại trừ 12

6.3 Rút khỏi nghiên cứu 12

7 ĐIỀU KIỆN QUẢN LÝ [19], [21] 12

8 LẤY MẪU, LƯU MẪU [11], [15], [16], [21] 13

8.1 Lẫy mẫu 13

8.2 Lưu mẫu 14

9 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH - THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP 14

9.1 Chuẩn bị mẫu thử 14

9.2 Điều kiện sắc ký 14

9.3 Thẩm định phương pháp 15

10 PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ - XỬ LÝ KẾT QUẢ 15

Dùng phép phân tích phương sai (ANOVA) để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thử nghiệm như trình tự, thời kỳ, đối tượng và xử lý (thuốc) Nếu sự biến thiên lớn, sự khác nhau của giá trị trung bình có thể bị che lấp gây nguy cơ biện luận sai 15

Trong đó: Ct: nồng độ thuốc đo ở thời điểm cuối cùng 16

Công thức tính khoảng tin cậy 90%: 16

Trong đó 16

N: số đối tượng tham gia 16

14 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 16

a Phương pháp nghiên cứu 17

i Khảo sát tương đương dược học của viên nén bao phim T 80 mg và chế phẩm Micardis 80 mg 17

At: độ hấp thu của dung dịch thử 18

Độ giải phóng hoạt chất [2;7] 18

Sau 10 giờ: lượng hoạt chất phóng thích phải không ít hơn 85% 19

Bảng 2 độ giải phóng hoạt chất các thuốc nghiên cứu tại các thời điểm 19

ii Thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học 20

1 Trình Hội đồng khoa học công nghệ 20

2 Trình Hội đồng đạo đức 20

3 Quy trình thử nghiệm 21

4 Theo dõi trong quá trình thử nghiệm 21

b PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẪU 21

i Khảo sát phương pháp xử lý mẫu 21

Mẫu thử: các mẫu huyết tương người tình nguyện mục 4.3.6 22

c ĐÁNH GIÁ CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG VÀ XỬ LÝ THỐNG KÊ 22

i Thiết lập bảng số liệu 22

Bảng 7 kết quả thông số dược động trung bình 23

Cmax : nồng độ tối đa thuốc trong huyết tương 23

Đặt giả thuyết: 24

11 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN ĐỀ TÀI 24

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM 25

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc 25

ĐƠN XIN ĐÁNH GIÁ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 25

1 Họ và tên chủ nhiệm đề tài: 25

2 Tên đề tài xin đánh giá đạo đức trong nghiên cứu: 25

3 Tên đơn vị chủ trì đề tài: Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM 25

4 Địa điểm, thời gian triển khai nghiên cứu: 25

5 Hồ sơ gửi kèm theo đơn xin đánh giá bao gồm: 25

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM 27

Độc Lập – Tự Do – Hạnh Phúc 27

ĐƠN TÌNH NGUYỆN 27

PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU 28

PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU 29

Nhà nghiên cứu 29

Xác nhận mã số cá nhân của đối tượng 29

PHIẾU PHÂN TÍCH 1

NGƯỜI TÌNH NGUYỆN SỐ…… 1

Họ và tên :……… 1

Vẽ biểu đồ Đường cong nồng độ, thời gian 1

Nồng độ ( µg / ml ) 1

Thời gian ( Giờ ) 2

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC 2

TPHCM 2

ĐƠN XIN ĐÁNH GIÁ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 2

Kính gửi: Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học 2

Trường Đại học Y dược TP.Hồ Chí Minh 2

Thủ trưởng đơn vị chủ trì 3

Chủ nhiệm đề tài 3

(Ký và ghi rõ họ tên) 3

4 TÀI LIỆU THAM KHẢO 3

Danh mục hình Hình 1 Công thức phân tử Telmisartan 2

Hình 2: Thuốc A và B tương đương sinh học 4

Danh mục bảng Bảng 1 đối tượng nghiên cứu 5

Bảng 2 độ giải phóng hoạt chất các thuốc nghiên cứu tại các thời điểm 7

Bảng 3 độ giải phóng hoạt chất các thuốc đối chiếu Micardis tại các thời điểm 8

Bảng 4 thông số sức khỏe tổng quát của người tình nguyện trước khi sử dụng thuốc.9 Bảng 5 kết quả xét nghiệm sinh hóa và miễn dịch của NTN trước thử nghiệm 9

Bảng 6 kết quả nồng độ telmisartan của NTN sau khi uống viên nén T80mg/Micardis 15

Bảng 7 kết quả thông số dược động trung bình 16

Bảng 8 thông số sinh khả dụng chuyển sang dạng Ln 17

Bảng 9 khoảng tin cậy 90% các tỉ số của các giá trị trung bình AUC và Cmax 17

Bảng 10 so sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số 18

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo tổ chức Y tế thế giới WHO, bệnh lý tăng huyết áp, còn được gọi là cao huyết áp, làmột tình trạng mà trong đó các mạch máu liên tục tăng áp lực Huyết áp được tạo ra bởi

áp lực máu đẩy vào thành mạch máu (động mạch) do sức bơm của tim

Huyết áp của người lớn bình thường là khi huyết áp tâm thu có giá trị 120 mmHg vàhuyết áp tâm trương là 80 mmHg Khi huyết áp tâm thu bằng hoặc cao hơn 140 mmHgvà/hoặc huyết áp tâm trương bằng hoặc cao hơn 90 mmHg, được xem là tình trạng caohuyết áp Nguyên nhân gây nên bệnh cao huyết áp thường không được xác định rõ Đôikhi cao huyết áp gây ra các triệu chứng như nhức đầu, khó thở, chóng mặt, đau ngực, timđánh trống ngực và chảy máu mũi Tuy nhiên, hầu hết những người bị tăng huyết ápkhông có biểu hiện triệu chứng gì Do đó, đây là một bệnh lý mãn tính và nguy hiểm.Càng cao huyết áp, nguy cơ thiệt hại cho tim và mạch máu ở các cơ quan quan trọng nhưnão và thận càng cao Nếu không được kiểm soát, tăng huyết áp có thể dẫn đến cơn đautim, phình tim và cuối cùng là suy tim Cao huyết áp cũng có thể dẫn đến đột quỵ, suythận, mù lòa và suy giảm nhận thức

Đến nay, đã có rất nhiều thuốc được dùng để điều trị bệnh cao huyết áp ở người trưởngthành Chủng loại và số lượng các thuốc điều trị cao huyết áp cũng được các nhà sản xuấtdược phẩm quan tâm nghiên cứu phát triển mong tìm ra những liệu pháp điều trị hiệu quả.Các nhóm thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp là các nhóm thuốc ức chế men chuyển, chẹnkênh calci, thuốc lợi tiểu, thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương, thuốc giãn mạch vàthuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

Một trong số các thuốc điều trị cao huyết áp thế hệ mới thì Candesartan cilexetil, là mộtchất đối kháng thụ thể angiotensin II, đã được FDA chấp thuận cho chỉ định điều trị caohuyết áp năm 2005 (Atacan®, AstraZeneca) [3] Đây là thuốc gốc (brand name) nên chiphí điều trị rất cao đối với các bệnh nhân ở các quốc gia, đặc biệt là các nước đang pháttriển Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển các thuốc generic (các dược phẩm có chứa cáchoạt chất không còn được bảo hộ sở hữu trí tuệ, sở hữu bằng phát minh do các công tykhông sở hữu bằng phát minh sản xuất) mang lại rất nhiều lợi ích cho bệnh nhân với mụcđích tiết kiệm chi phí điều trị Tuy nhiên, để chứng minh hiệu quả trị liệu và mức độ an

toàn tương đương với biệt dược gốc, và tuân thủ hướng dẫn đăng ký thuốc mới, thì việcnghiên cứu tương đương sinh học là bắt buộc đối với chế phẩm viên nén chứa hoạt chấtcandesartan.

Từ những vấn đề trên, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đánh giá

tương đương sinh học của viên nén với thuốc đối chiếu viên nén Atacand ® 16 mg”

nhằm mục tiêu chứng minh hiệu quả điều trị của thuốc generic do công ty dược trongnước sản xuất, góp phần chăm sóc sức khỏe và giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Xác định một số thông số dược động học và thiết kế nghiên cứu đánh giá tương đươngsinh học của viên nén 16 mg do công ty Cổ phần Dược Hậu Giang sản xuất với thuốc đốichiếu là viên nén Atacand® 16 mg (AstraZeneca – Thụy Điển) cùng chứa hoạt chấtcandesartan

2 TỔNG QUAN

2.1 Hoạt chất Candesartan

2.1.1 Tính chất lý hóa

- Dược chất Candesartan có công thức cấu tạo:

Hình 1 Công thức phân tử của CandesartanTên khoa học: 2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazole-7-carboxylic acid

Công thức phân tử: C24H20N6O3

Khối lượng phân tử: 440,45

- Candesartan tồn tại dưới dạng muối là Candesartan cilexetil có công thức cấu tạo:

Hình 2 Công thức phân tử của Candesartan cilexetil

Tên khoa học: (±)-1-Hydroxyethyl-2-ethoxy-1-[p-(o-1H-

tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-7-benzimidazol carboxylat

Công thức phân tử: C33H34N6O6

Khối lượng phân tử: 610,67

Tính chất vật lý: Candesartan cilexetil có dạng bột màu trắng đến trắng ngà, thực tế không

tan trong nước, tan ít trong methanol, rất dễ tan trong acetonitrile Nhiệt độ nóng chảy 165

oC

Candesartan cilexetil là hỗn hợp racemic chứa một tâm bất đối tại vị trí nhómcyclohexyloxycarbonyloxy ethyl ester Sau khi uống, candesartan cilexetil bị thủy phân ởnối ester tạo dẫn chất hoạt động, candesartan

2.1.2 Tính chất dược lý [5 ]

Candesartan là chất dùng để điều trị tăng huyết áp

Candesartan là chất ức chế chọn lọc thụ thể angiotensin II loại 1 (AT1R), thuộc nhóm đốikháng thụ thể angiotensin II Angiotensin II được hình thành từ angiotensin I bằng phảnứng xúc tác bởi men chuyển angiotensin (ACE, kinase II) Angiotensin là tác nhân chínhlàm tăng huyết áp của hệ thống renin –angiotensin, ảnh hưởng đến sự co mạch, thúc đẩy

sự tổng hợp và giải phóng aldosterone, kích thích tim và tái hấp thu natri ở thận.Candesartan cạnh tranh với angiotensin II gắn kết ở thụ thể AT1 Như angiotensin II làmột chất co mạch cũng kích thích sự tổng hợp và phóng thích aldosterone, không còn tácđộng khi giảm kháng lực mạch máu hệ thống

Candesartan làm giảm nồng độ aldosteron trong huyết tương nhưng không gắn kết haykhóa các thụ thể hormon hay các kênh ion đóng vai trò quan trọng trong điều hòa timmạch, hơn nữa không ức chế ACE (kininase II - enzym gây thoái giáng bradikinin) Do

đó, candesartan làm hạ huyết áp nhưng không gây các phản ứng phụ do bradikinin gây radẫn đến hạ huyết áp Một số nghiên cứu lâm sàng gần đây còn cho thấy vai trò phòngngừa các bệnh thiếu máu tim cục bộ của candesartan

2.1.3 Dược động học [5]

Candesartan ức chế tác động của angiotensin II bằng cách thức lệ thuộc vào liều sử dụng.Sau một tuần uống candesartan cilexetil liều 8 mg/ngày, tác động này bị ức chế khoảng90% tại nồng độ đỉnh với khả năng ức chế khoảng 50% kéo dài trong 24 giờ

Hấp thu

Candesartan cilexetil được hoạt hóa sinh học nhanh và hoàn toàn bằng sự thủy phân esterthành Candesartan trong suốt quá trình hấp thu từ đường dạ dày-ruột Sau khi dùng

candesartan cilexetil, sinh khả dụng tuyệt đối của candesartan được ước tính là 15% Saukhi uống thuốc, nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) đạt được sau 3-4 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố của candesartan ở người khỏe mạnh là 0,13 L/kg Candesartan gắn kếtchặt với protein huyết tương (>99%) và không gắn kết hồng cầu Ở chuột, candesartan đãđược chứng minh là qua hàng rào máu não rất kém; qua hàng rào nhau thai và phân bốđến thai nhi

Chuyển hóa và thải trừ

Thanh thải huyết tương toàn phần của candesartan là 0,37 mL/phút/kg, với mức độ thanh thải ở thận là 0,19 mL/phút/kg Candesartan được bài tiết dưới dạng không đổi trong nướctiểu và phân (qua mật) Ở người khỏe mạnh, 56% liều dùng đường uống của candesartan được bài tiết qua phân và khoảng 26% liều được bài tiết không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ

Thời gian bán hủy t1/2 của candesartan là khoảng 9 giờ Khi dùng đơn liều mỗi ngày, dượcđộng học tuyến tính với liều dùng đến 32 mg candesartan cilexetil

2.1.4 Chỉ định [5]

Candesartan được chỉ định để điều trị tăng huyết áp ở người lớn và trẻ em từ 1-17 tuổi

Nó có thể được dùng đơn trị hay phối hợp với những thuốc điều trị cao huyết áp khác.Candesartan cũng được chỉ định để điều trị suy tim ở người lớn bị bất thường tâm thu thấttrái để giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch hay suy tim khi nằm viện

2.1.5 Liều lượng và cách dùng [5]

Điều trị cao huyết áp ở người trưởng thành: Liều phụ thuộc vào từng cá nhân Liều khởi đầu khuyến cáo là liều 16 mg, một hoặc hai lần mỗi ngày với liều tổng cộng từ 8-32 mg Liều cao hơn không có tác động mạnh hơn Hầu hết tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc thể hiện trong vòng 2 tuần và mức giảm huyết áp tối đa thường đạt được trong vòng4-6 tuần điều trị

Ở người suy gan: Khởi đầu với liều 8 mg mỗi ngày ở bệnh nhân suy gan vừa phải Không dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan nghiêm trọng

Thuốc có thể dùng với thức ăn

Điều trị suy tim: Liều khởi đầu là liều 4 mg một lần mỗi ngày đến liều đích là 32 mg mỗi ngày một lần.

2.1.6 Chống chỉ định

Người quá mẫn với candesartan

2.1.7 Thận trọng

Người suy giảm chức năng gan, thận, tăng kali huyết

Phụ nữ mang thai; cho con bú

Trẻ em dưới 1 tuổi

2.1.8 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Nhức đầu; chóng mặt

2.1.9 Tương tác thuốc

Lithi: Khi dùng cùng với candesartan, có thể gây độc tính

Kết hợp các thuốc chẹn hệ thống Renin-Angiotensin và thụ thể angiotensin, các chất ứcchế men chuyển ACE hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali huyết vàthay đổi chức năng thận (bao gồm suy thận cấp tính) so với đơn liệu pháp Cần theo dõichặt chẽ huyết áp, chức năng thận và các chất điện giải ở bệnh nhân dùng thuốc và các tácnhân khác tác động lên hệ thống Renin-Angiotensin

Không kết hợp aliskiren với candesartan ở bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân suy giảmchức năng thận (GFR < 60 ml/phút)

2.1.10 Quá liều

Không có độc tính gây chết ở chuột và chó khi cho liều đến 2000 mg/kg candesartancilexetil Ở chuột, liều gây chết tối thiểu của chất chuyển hóa candesartan là lớn hơn 1000mg/kg nhưng thấp hơn 2000 mg/kg

Biểu hiện quá liều thường là hạ huyết áp, chóng mặt, nhịp tim nhanh; nhịp tim chậm cóthể xảy ra khi kích thích thần kinh phó giao cảm

2.1.11 Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng

2.2 Tương đương dược học []

- Hai chế phẩm tương đương dược học khi có:

o Cùng dạng thuốc (dạng bào chế).

o Chứa cùng loại và lượng dược chất

o Cùng đạt các tiêu chuẩn chất lượng qui định

o Có thể khác nhau về tá dược, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn Các chế phẩmtương đương dược học có thể cho kết quả trị liệu giống nhau hoặc không giốngnhau

2.3 Tương đương sinh học

Để có thể thay thế trong trị liệu, hai chế phẩm tương đương về dược học chưa đủ mà phảitương đương về sinh học Hai thuốc trên tương đương sinh học khi sinh khả dụng của haithuốc không khác nhau về mặt toán thống kê, nghĩa là các thông số dược động AUC, Tmax,

Cmax không khác nhau

Cmax: nồng độ cao nhất đạt được sau khi dùng một liều thuốc

Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa

AUC: số lượng toàn thể thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung

Mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp thu (Tmax) docố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong trườnghợp điều trị mạn tính và được xem không có ý nghĩa lâm sàng

Mức độ khác biệt được chấp nhận là không quá 20%, hoặc có thể thay đổi tùy phươngpháp xác định hoặc xử lí thống kê

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Đối tượng nghiên cứu – Hóa chất – Trang thiết bị

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1 Thông tin thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu

Thông tin thuốc Thuốc thử nghiệm Thuốc đối chiếu

Hoạt chất Candesartan cilexetil Candesartan cilexetil

Các hóa chất đạt chuẩn phân tích

Huyết tương mua tại Trung tâm Truyền máu và Huyết học TP.HCM

- Hệ thống sắc ký lỏng siêu hiệu năng HPUC-MS

Thiết bị lấy mẫu

- Kim luồn, bơm tiêm, bông, băng, gạc, ống ly tâm và ống bảo quản mẫu, giấy ghi tênmẫu

Phòng lấy mẫu:

Có đủ trang thiết bị và nhân viên y tế theo dõi lâm sàng, xử trí các trường hợp tai biến xảyra; được cung cấp điều kiện sinh hoạt, giải trí đảm bảo cho người tình nguyện cảm thấythoải mái trong quá trình tham gia thử nghiệm

4 CƠ SỞ, NGƯỜI THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU

4.1 Cơ sở nghiên cứu

Phải đạt tiêu chuẩn thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP):

- Viện kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh

- Bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh và bệnh viện Nguyễn Trãi thànhphố Hồ Chí Minh

4.2 Người thực hiện nghiên cứu

- Người chịu trách nhiệm chính: chủ nhiệm đề tài (dược sĩ đại học)

- Những người tham gia: một số bác sĩ, điều dưỡng của bệnh viện Đại học Y Dượcthành phố Hồ Chí Minh để kiểm tra sức khỏe, tuyển chọn người tình nguyện và củabệnh viện Nguyễn Trãi để lấy mẫu sinh học, chăm sóc sức khỏe người tình nguyện

5 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

5.1 Cỡ mẫu

Số lượng người tình nguyện tham gia thử nghiệm là 24 người (cỡ mẫu n = 24)

5.2 Mô hình thí nghiệm [9], [11], [15], [16], [19], [21]

Mô hình nghiên cứu được thiết kế là nghiên cứu chéo chuẩn, ngẫu nhiên, mù đơn, 2 trình

tự, 2 thời kỳ (2 x 2), đơn liều, trong điều kiện nhịn đói qua đêm, 2 thuốc với thuốc thử làviên nén PHENTINIL và thuốc đối chứng là viên nén Atacand 16 mg

Thời gian nghỉ giữa 2 giai đoạn là 7 ngày

- Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên vào 2 nhóm Mỗi bệnh nhân sẽ nhận được hai lần điều trị thuốc như sau:

Bảng 5.1 Thiết kế thử nghiệm tương đương sinh học theo mô hình chéo

Thời gian nghỉ

(07 ngày)

- Trong nghiên cứu chéo, khoảng cách giữa 2 giai đoạn là giai đoạn nghỉ, phải đủ dài đểthuốc giai đoạn đầu được thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể, nhằm loại bỏ hiệu quảchồng do sự tồn dư từ giai đoạn 1 lên giai đoạn 2 Thời gian nghỉ đủ để thuốc đượcthải trừ phải ít nhất bằng 5 lần thời gian bán hủy của thuốc (5 t1/2) Thiết kế này chọnthời gian nghỉ giữa 2 lần dùng thuốc là 07 ngày (t1/2 của thuốc là khoảng 9 giờ) Trongthời gian nghỉ, người tình nguyện được cho về nhà và sinh hoạt bình thường

5.3 Quy trình thử nghiệm [9], [11], [15], [16], [19], [21]

- Sau khi nhịn đói qua đêm ít nhất 10 giờ, người tình nguyện sẽ được cho uống 1 liềuduy nhất thuốc đối chiếu hoặc thuốc thử nghiệm với 240 ml nước, 4 giờ sau khi dùngthuốc, người tình nguyện được ăn sáng với thức ăn đã được chuẩn hóa và sẽ dùngcùng loại thức ăn trong cả hai giai đoạn thử nghiệm

- Trong cả hai giai đoạn nghiên cứu, các bữa ăn tiêu chuẩn hóa sẽ được phục vụ tại 4, 8

và 12 giờ sau khi dùng thuốc

- Hết thời gian lấy mẫu của giai đoạn 1, người tình nguyện được phép trở về nơi cư trúsinh hoạt bình thường và tập trung lại sau đó 2 ngày để bắt đầu giai đoạn 2 Giai đoạn

2 lặp lại tương tự quá trình như giai đoạn 1, chỉ khác giai đoạn 1 là có sự thay đổithuốc thử thành thuốc đối chiếu và ngược lại

6 NGƯỜI TÌNH NGUYỆN - TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN - TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ

- Việc chọn lựa người tình nguyện phải dựa vào các tiêu chuẩn chọn lựa và tiêu chuẩnloại trừ Trong vòng 14 ngày trước khi tiến hành thử nghiệm, người tình nguyện phảiđược kiểm tra về mặt thể chất (tuổi, cân nặng, chiều cao - tính IBM), xem xét tiền sửbệnh, đo các giá trị sinh tồn (huyết áp, nhịp tim, nhịp thở và nhiệt độ cơ thể), đo điệntâm đồ và làm các thử nghiệm sinh hóa như: Glucose huyết, chức năng gan (alkalinephosphatase, Alanin transaminase ALT, aspartate aminotransferase AST, bilirubin),chức năng thận (creatinin huyết thanh, urea), phosphat kiềm, γ-GT, acid uric,

cholesterol toàn phần, triglycerid, albumin, protein tổng, hemoglobin, hematocrit, tổngsố và sự khác biệt về số lượng bạch cầu, tiểu cầu, tỷ lệ hồng cầu lắng và phân tíchnước tiểu thường xuyên; các xét nghiệm miễn dịch (HbsAg, anti-HCV, anti-HIV).

- Trước khi tiến hành nghiên cứu, người tình nguyện cần hiểu các thông tin về nghiêncứu, sẽ được giải thích rõ ràng về ý nghĩa khoa học của việc nghiên cứu và viết đơnxin tình nguyện tham gia nghiên cứu, có bản cam kết và phải được thông báo về tất cảcác thông tin của sản phẩm cũng như những tình huống bất lợi có thể xảy ra trong quátrình nghiên cứu, những nguyên tắc cần tuân thủ trước và trong giai đoạn nghiên cứu

- Nghiên cứu phải được sự thông qua và chấp thuận của Hội đồng y đức

6.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Người tình nguyện được lựa chọn phải thỏa mãn các yêu cầu sau:

- Không bị các bệnh mãn tính, không nhiễm HIV/AIDS, viêm gan HBV, không có tiền

sử về bệnh tim mạch, bệnh gan, bệnh đường tiêu hóa, bệnh chuyển hóa không bìnhthường hoặc bệnh về hệ thần kinh Không đang mắc các bệnh nhiễm trùng

- Không sử dụng các chất gây nghiện, không hút thuốc lá, không nghiện rượu, chứcnăng gan thận bình thường

- Thông số huyết áp (sau 10 phút nghỉ ngơi) phải nằm trong khoảng sau:

o Huyết áp tâm thu: 110-135 mmHg

o Huyết áp tâm trương: 75-90 mmHg

o Nhịp tim: 60-80 nhịp/phút

- Trong vòng 2 tuần trước khi tham gia thử nghiệm, người tình nguyện không được sửdụng bất kỳ thuốc nào

- Có khả năng tham gia, tuân thủ tốt, giao tiếp tốt với người thực hiện nghiên cứu và sẵnsàng hợp tác đưa ra câu trả lời khi được hỏi.

- Người tình nguyện phải được biết đầy đủ về thử nghiệm và tự nguyện cam kết thamgia nghiên cứu bằng văn bản (Phụ lục 2: Giấy cam kết tự nguyện tham gia nghiêncứu)

6.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không chấp hành chế độ ăn uống, nội quy, sinh hoạt đã quy định

- Không đảm bảo định kỳ lấy mẫu hoặc số lượng mẫu được lấy

- Phải sử dụng thuốc khác trong quá trình tham gia thử nghiệm

- Mới tình nguyện hiến máu hoặc vừa mới tham gia các nghiên cứu thử thuốc kháctrong vòng 3 tháng trước khi uống thuốc nghiên cứu

6.3 Rút khỏi nghiên cứu

- Người tình nguyện được quyền rút khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào mà không cần phảibiện hộ cho quyết định của mình

- Lý do rút khỏi nghiên cứu có thể là không đồng ý tham gia nghiên cứu, phản ứng bấtlợi, vi phạm quy định, không liên lạc được

- Nghiên cứu viên phải ghi đầy đủ thông tin vào hồ sơ người tình nguyện, kể cả lý do vàngày rút khỏi nghiên cứu, rồi ghi ngày tháng năm và ký tên

- Người tình nguyện được tập trung tại phòng lấy mẫu từ tối hôm trước của mỗi giaiđoạn (12 giờ trước khi dùng thuốc và lấy mẫu) Không được ăn, chỉ được uống nướckhoáng từ 21 giờ đêm trước tới lúc thử nghiệm

- Tất cả người tình nguyện tập trung vào buổi sáng (khoảng 6 giờ) và sẽ được lấy mộtmẫu máu trước khi uống thuốc Thuốc thử nghiệm sẽ được cho uống vào đúng 7 giờsáng với 200 mL nước Trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc, người tình nguyện đi lại,sinh hoạt trong phạm vi khu vực lấy mẫu, không ăn uống, không nằm ngủ Mọi sinhhoạt, vận động phải được quản lý để tránh ảnh hưởng tạo nên sự khác biệt trong hòatan và hấp thu thuốc

- Người tình nguyện có thể uống nước theo nhu cầu nhưng không được uống nướctrong vòng 1 giờ trước và sau khi dùng thuốc; và không được uống cà phê, cồn, nước

ép trái cây, thức uống có chứa xanthin… trong vòng 24 giờ trước và sau khi dùngthuốc

- Tất cả ngày và giờ uống thuốc và lấy máu thử nghiệm đều được ghi nhận lại theo mẫu

- Bữa ăn trưa và chiều lần lượt được cung cấp vào 4 và 10 giờ sau khi uống thuốc Vàocác ngày thứ 2 và thứ 3, buổi ăn sáng lần lượt được cung cấp vào thời điểm +24 tiếng

và +48 tiếng so với ngày thứ 1, bữa ăn trưa và chiều vẫn được cung cấp giống ngày 1.Tiêu chuẩn của thức ăn và nước uống được qui định bởi nhóm nghiên cứu và đồngnhất giữa các người tình nguyện về mặt số lượng, chất lượng và thời gian

- Hết thời gian lấy mẫu gian đoạn 1, người tình nguyện trở về nơi cư trú sinh hoạt bìnhthường và tập trung lại khi bắt đầu giai đoạn 2 sau đó 2 tuần Giai đoạn 2 lặp lại quátrình tương tự giai đoạn 1

- Người tình nguyện không được dùng thuốc loại kê đơn trong vòng 2 tuần và thuốcthường trong vòng 1 tuần

- Người tình nguyện phải thông báo cho cán bộ nghiên cứu nếu có bất kỳ một phản ứngphụ nào xảy ra có thể liên quan tới thuốc

8. LẤY MẪU, LƯU MẪU[11], [15], [16], [21]

8.1 Lẫy mẫu

- Thực hiện lấy mẫu ở cơ sở có cán bộ y tế (bác sĩ và điều dưỡng) theo dõi và chăm sóc

- Tổng cộng có 16 mẫu máu (mỗi mẫu 6 ml máu) được lấy từ mỗi tình nguyện viêntrong mỗi giai đoạn của nghiên cứu

- Mẫu máu được lấy từ tĩnh mạch tay của người tình nguyện vào các thời điểm lấy mẫu

là 0 giờ (trước khi uống thuốc) và 0,5 giờ; 1 giờ; 1,5 giờ; 2 giờ; 2,5 giờ; 3 giờ; 3,5 giờ,

4 giờ; 5 giờ; 7 giờ; 9 giờ; 12 giờ; 16 giờ; 24 giờ và 36 giờ sau khi dùng thuốc Mộttuần sau liều đầu tiên (thời gian nghỉ), tiến trình được lặp lại với thuốc thay thế (thuốcthử hoặc thuốc đối chứng)

- Các mẫu máu được cho vào ống nghiệm chuyên dụng (ống polypropylen chân không)

có chứa chất chống đông máu ethylendiamintetraacetic acid – EDTA Các mẫu huyết