Microsoft Word BÁO CÁO NGHIỆM THU SỞ 5 12 2019 in ra 4copy docx i ỦY BAN NHÂN DÂN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRUNG TÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DƯỢC[.]
i ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ (NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LỚP CHỨA METFORMIN HYDROCLORID 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VÀ SITAGLIPTIN 50 MG PHĨNG THÍCH TỨC THỜI) (Đã chỉnh sửa theo kết luận Hội đồng nghiệm thu ngày …/…/201…) Chủ nhiệm nhiệm vụ: (ký tên) Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Cơ quan chủ trì nhiệm vụ (ký tên đóng dấu) Trần Cát Đơng Thành phố Hồ Chí Minh- 2019 ii TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN _ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 20 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: Thuộc: Chương trình/lĩnh vực (tên chương trình/lĩnh vực): Y Dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Ngày, tháng, năm sinh: 31/10/1981 Nam/ Nữ: Nữ Học hàm, học vị: Thạc sỹ Chức danh khoa học: Chức vụ: Giảng viên Điện thoại: Tổ chức: 02923 739251 Nhà riêng: Mobile: 0902 903 844 Fax: E-mail: nnnthao@ctump.edu.vn Tên tổ chức công tác: Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Địa tổ chức: 179 Nguyễn Văn Cừ, phường An Khánh, quận Ninh Kiều, Cần Thơ Địa nhà riêng: 24B khu dân cư P2, Nguyễn Văn Linh, p Long Tuyền, q Bình Thủy, Cần Thơ Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm khoa học Cơng nghệ Dược Sài Gịn (Sapharcen) Điện thoại: 02838 295 641 Fax: 02838 225 435 E-mail: trancdong@gmail.com Website: www.uphcm.edu.vn Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, quận 1, TPHCM Họ tên thủ trưởng tổ chức: Trần Cát Đông Số tài khoản: 3713.0.3017044.00000 Kho bạc: Kho bạc Nhà nước Quận – TP.HCM Tên quan chủ quản đề tài: iii II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 12/ năm 2017 đến tháng 12/ năm 2019 - Thực tế thực hiện: từ tháng 01/năm 2018 đến tháng 12/năm 2019 - Được gia hạn (nếu có): - Lần từ tháng… năm… đến tháng… năm… Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 855 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 855 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 11/2017 425 01/2019 345 11/2019 85 Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 01/2018 425 01/2019 345 Ghi (Số đề nghị toán) 432.115.000đ 345.000.000đ 25.150.000đ c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH 494,243 Nguồn khác Thực tế đạt Tổng NSKH 494,243 494,243 494,243 270,471 270,471 230,014 230,014 90,286 855 90,286 855 78,008 802,265 78,008 802,265 Nguồn khác - Lý thay đổi (nếu có): khơng đầy đủ hồ sơ tốn Các văn hành trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ cơng đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp iv đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số Số, thời gian ban Ghi Tên văn TT hành văn Số 1234/QĐQuyết định Sở Khoa học Công nghệ SKHCN ngày việc phê duyệt nhiệm vụ khoa học công nghệ 18/12/2017 Số 242/2017/HĐ- Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu khoa SKHCN ngày học công nghệ 18/12/2017 Số Tờ trình Trung tâm Khoa học cơng nghệ 31/TTKHCNDSG Dược Sài Gòn việc phê duyệt kế hoạch lựa ngày 16/5/2018 chọn nhà thầu cho hợp đồng số 242/2017/HĐSKHCN ký ngày 18/12/2017 Trung tâm Khoa học Cơng nghệ Dược Sài Gịn Sở Khoa học Cơng nghệ Thành phố Hồ Chí MInh Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Tên tổ chức Tên tổ chức Nội dung Sản phẩm Ghi đăng ký theo tham gia thực tham gia chủ chủ yếu đạt chú* Thuyết minh yếu Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Trịnh Thị Thu Loan Nguyễn Đức Tuấn Tên cá nhân tham gia thực Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Trịnh Thị Thu Loan Nguyễn Đức Tuấn Nội dung tham gia Tất nội dung đề tài Phần bào chế Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* Các sản phẩm đề tài Các sản phẩm thuộc bào chế Phần kiểm Các sản phẩm nghiệm thuộc kiểm nghiệm Mai Lan Thanh Mai Lan Thanh Tất nội Hỗ trợ hoàn dung đề tài thành sản phẩm Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* v Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Thực tế đạt Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, (Nội dung, thời gian, TT địa điểm ) kinh phí, địa điểm ) Tóm tắt nội dung, cơng việc chủ yếu: Ghi chú* (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Nội dung 1: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời metformin sitagliptin chế phẩm dịch hòa tan phép thử tương đương in vitro phương pháp HPLC Nội dung 2: Nghiên cứu bào chế viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Nội dung 3: Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Nội dung 4: Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô lên quy mô 10.000 viên/ lô Nội dung 5: Nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Nội dung 6: Đánh giá tương đương in vitro viên nghiên cứu viên đối chiếu Glucophage XR 500 mg Januvia 50 mg; viên nghiên cứu với viên đối chiếu Janumet XR 50 mg/500 mg Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế hoạch đạt 12/2017 01/2018 -6/2018 -6/2018 02/2018 -7/2018 02/2018 -7/2018 7/201810/2018 7/201812/2018 7/201811/2018 7/201812/2018 12/2018 12/2019 12/2018 12/2019 12/2018 -5/2019 12/2018 12/2019 Người, quan thực Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Đức Tuấn, Mai Lan Thanh Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Trịnh Thị Thu Loan, Mai Lan Thanh Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Đức Tuấn, Mai Lan Thanh Ng Ngọc Nhã Thảo, Ng Đức Tuấn, Trịnh Thị Thu Loan, Mai Lan Thanh Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Đức Tuấn, Mai Lan Thanh Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Đức Tuấn, Trịnh Thị Thu Loan, Mai Lan Thanh vi III SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg PTKD sitagliptin 50 mg PTTT Đơn Số vị lượng đo Viên 10.000 viên Theo kế hoạch 12/2019 Thực tế đạt Đạt b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Tên sản phẩm Quy trình định lượng đồng thời metformin sitagliptin chế phẩm đánh giá tương đương in vitro phương pháp HPLC Quy trình bào chế viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho viên nén lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt Quy trình đạt yêu cầu Đạt quy trình phân tích định lượng theo Sổ tay đăng ký thuốc ban hành kèm theo thông tư 32 ngày 12/11/2018 Bộ Y tế Quy trình ổn định, có tính Đạt khả thi, chuyển giao cơng nghệ Khơng thấp quy Đạt định hành Dược diển Việt Nam V Được thẩm định Cơ quan quản lý Nhà nước kiểm nghiệm Độ ổn định tuổi thọ viên Điều kiện thực, điều kiện Đạt nén lớp chứa metformin cấp tốc Số liệu đánh giá hydroclorid 500 mg phóng thích đầy đủ độ ổn định kéo dài sitagliptin 50 mg phóng điều kiện dài hạn 12 thích tức thời tháng độ ổn định điều kiện cấp tốc tháng Đánh giá tương đương in vitro Đánh giá so sánh tương Đạt viên nghiên cứu với viên đối đương in vitro thuốc chiếu Glucophage XR 500 mg nghiên cứu thuốc đối Januvia 50 mg; viên nghiên chiếu đạt giá trị f2 > 50 cứu với viên đối chiếu Janumet XR 50 mg/500 mg vii c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo (2 bài) Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) u cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Đăng tải nội dung nghiên cứu Thực tế đạt Đạt 01-Tạp chí Dược học, Bộ Y tế; 01-Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh; 01- Tạp chí Y Dược Cần Thơ d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Thạc sỹ Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt 01 (đã bảo vệ Tiến sỹ 01 luận án cấp sở) đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Tên sản phẩm đăng ký Kết Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) 12/2019 Ghi (Thời gian kết thúc) e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ Đánh giá hiệu nhiệm vụ mang lại: a) Hiệu khoa học cơng nghệ: Góp phần cho cơng nghệ bào chế thuốc dạng phóng thích kéo dài kết hợp với thuốc phóng thích tức thời Các quy trình định lượng hai thành phần metformin hydroclorid sitagliptin phù hợp, đại Tiêu chuẩn sở sản phẩm chưa có công bổ dược điển giới b) Hiệu kinh tế xã hội: Dự kiến sản phẩm đưa thị trường đáp ứng nhu cầu hàng trăm tỷ đồng thuốc điều trị đái tháo đường (dựa nhu cầu thầu năm 2019 công bố trang web Cục quản lý dược Việt Nam) viii Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra nhiệm vụ: Số TT I II III Nội dung Thời gian thực Ghi (Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Báo cáo tiến độ Lần 22/5/2018 Đã thực nội dung tiến hành nội dung Báo cáo giám định Lần 12/2018 Nghiệm thu sở 10/2019 Đã thực nội dung 1,2,3,4 tiến hành nội dung 5,6 Đã thực đầy đủ nội dung đề tài Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) Thủ trưởng tổ chức chủ trì (Họ tên, chữ ký đóng dấu) ix MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA…………………………………………………………………i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT……………………………………………… x DANH MỤC CÁC BẢNG……………………………………………………….xii DANH MỤC CÁC HÌNH ……………………………… ………… ………… xvi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ………………………………………………… xvii MỞ ĐẦU……………………………………………………………….………… Chương 1: NỘI DUNG KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐÃ THỰC HIỆN…………10 1.1 Cơ sở lý thuyết, lý luận, giả thuyết khoa học…………………………… ….10 1.2 Nguyên vật liệu, trang thiết bị……………………………………………… 12 1.3 Phương pháp nghiên cứu kết quả…………………………………………15 Chương 2: CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……….… .67 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……………………………… …………………71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC x DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt ACN Acetonitrile ASEAN Association of South East Asian Hiệp hội Quốc gia Đông Nations Nam Á BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh DĐVN Dược điển Việt Nam DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose ICH The International Conference on Hiệp hội đồng thuận quốc tế Harmonisation KLTB Khối lượng trung bình MeOH Methanol MQC Medium quality control MH Metformine hydrochlorid NaCMC Natri carboxymethyl cellulose PDA Photodiode Array PF Phenformine hydrochloride PTHC Phóng thích hoạt chất PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời PVP Polyvinyl pyrrolidone RSD Relative Standard Deviation SG Sitagliptin Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình Dãy diod quang Độ lệch chuẩn tương đối PL-86 Giai đoạn trộn hoàn tất: Cân cốm sau sửa Tính tốn colloid silicon dioxid, magnesi stearat, carbopol phù hợp với lượng cốm thu Cân tá dược colloid silicon dioxid, magnesi stearat, carbopol cho vào thùng trộn có sẵn cốm Vận hành thùng trộn tốc độ 45 vòng/phút, trộn 15 phút 4.2.2 Giai đoạn chuẩn bị bột thuốc chứa sitagliptin Giai đoạn trộn bột khô: Rây nguyên liệu qua rây 0,6 mm Cân thành phần sitagliptin phosphat, Ludipress, natri starch glycolat, povidon K90 dicalci phosphate, carmoisin lake theo công thức Cho vào máy trộn lập phương: 642,50 gam sitagliptin phosphat, 500 gam Ludipress, 150 gam natri starch glycolat, 300 gam povidon K90, 3,5 gam carmoisin lake 1377,5 gam dicalci phosphat Trộn 10 phút với tốc độ trộn 45 vòng/phút, thu khối bột đồng Giai đoạn trộn hoàn tất: Tiếp tục cho gam colloid silicon dioxid, 25 gam magnesi stearat vào thùng trộn Trộn tốc độ 45 vòng/phút, trộn phút, thu khối bột đồng 4.2.3 Giai đoạn dập viên Chuẩn bị máy dập viên lớp Ráp chày Sử dụng chày caplet (chiều dài viên 19mm, chiều rộng viên 11mm), hai mặt lồi Cho cốm lớp metformin hydroclorid vào phểu Cho bột lớp sitagliptin vào phểu Chỉnh tốc độ máy 12 viên/phút Vận hành máy chỉnh hình thành viên cho lớp metformin hydroclorid sau tiến hành chỉnh khối lượng lớp metformin hydroclorid đạt khối lượng trung bình lớp metformin hydroclorid theo cơng thức Chỉnh máy để độ cứng lớp metformin hydroclorid đạt khoảng 70 N Tiến hành dập viên lớp, chỉnh khối PL-87 lượng lớp sitagliptin đạt khối lượng trung bình lớp sitagliptin theo công thức Chỉnh máy để độ cứng viên lớp đạt khoảng 180 N Trong trình dập viên, kiểm tra số tiêu: - Khối lượng viên: Mỗi lần thử 10 viên, 10 phút kiểm tra lần Kiểm tra khối lượng toàn viên Tiến hành dùng mũi mác tách lớp kiểm tra khối lượng lớp Khối lượng lớp không vượt khỏi khoảng KLTB cộng trừ 3% Chỉnh máy cho khối lượng lớp khối lượng trung bình khối lượng lớp nằm gần cận hay cận khoảng cho phép - Độ cứng viên: 150-210 N Mỗi lần thử 10 viên Các thời điểm lấy mẫu: đầu lô, lô, cuối lô - Độ mài mòn: Yêu cầu độ mài mòn < 1% Mỗi lần thử 10 viên Các thời điểm lấy mẫu: đầu lô, lô, cuối lô 4.2.4 Giai đoạn bao phim Pha dịch bao: Cho 9846 ml nước 4614 ml ethanol 96 % vào bình chứa, tiến hành khuấy với cánh khuấy mái chèo (tốc độ 150 vòng/phút), cho từ từ 923,9 gam Opadry II Pink vào, khuấy 20 phút Dịch bao phim khuấy suốt trình bao Tiến hành bao: - Cho viên vào nồi bao phim - Sấy viên nhiệt độ 60-70 oC, tốc độ nồi 10 vòng/phút, 10 phút - Phun dịch bao tốc độ 30 g/phút (Đầu súng phun cách bề mặt viên 17 cm), áp suất khí nén 1,5 Pa - Sấy khô viên sau bao: 50 oC/30 phút PL-88 - Đánh giá thành phẩm: Hình thức cảm quan, độ cứng, đồng khối lượng, độ hòa tan 4.2.5 Giai đoạn đóng lọ Đóng lọ 28 viên bao phim, lọ có túi hút ẩm lọ ép màng trước đậy nắp Dán nhãn PL-89 PHỤ LỤC 12 ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ THÀNH PHẨM THUỐC NGHIÊN CỨU Đề cương nghiên cứu độ ổn định Mục đích: Đánh giá độ ổn định sản phẩm theo thời gian bảo quản Thiết kế thử nghiệm: Sản phẩm đóng chai HDPE, hàn kín miệng bảo quản theo điều kiện bảo quản nêu kế hoạch thử nghiệm a Nguyên liệu thử Bao bì sơ cấp: chai HDPE, hàn kín miệng Lơ số Ngày sản xuất Cỡ lơ Kiểu đóng gói NC001 05/5/2018 10.000 viên Chai HDPE NC002 07/5/2018 10.000 viên NC003 10/5/2018 10.000 viên Chai HDPE Chai HDPE Điều kiện/ thời hạn bảo quản Điều kiện lão hoá/ tháng Điều kiện thực/ 24 tháng Điều kiện lão hoá/ tháng Điều kiện thực/ 12 tháng Điều kiện lão hoá/ tháng Điều kiện thực/ 24 tháng b Kế hoạch thử nghiệm - Điều kiện bảo quản thời gian lấy mẫu: viên nén bao phim Simet XR 50/500 mg đóng gói chai nhựa HDPE, quy cách 28 viên/chai, miệng hàn kín, đậy nắp ngồi bảo quản điều kiện sau: Điều kiện bảo quản Bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5% Bảo quản điều kiện dài hạn Nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5% - Khoảng thời gian lấy mẫu Lấy mẫu sau 0, 3, tháng Lấy mẫu sau 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng Thử nghiệm tiêu chuẩn thử: + Các mẫu lấy khỏi nơi bảo quản trước ngày thử để 5oC đến phân tích + Cơng việc phân tích phải tiến hành không muộn tuần kể từ lấy mẫu khỏi nơi bảo quản + Quy trình thử: tiêu chuẩn thành phẩm Các thông số thử nghiệm là: tính chất, độ hịa tan, tạp chất liên quan, định lượng PL-90 Số lượng mẫu thử: (của lơ) a Điều kiện lão hóa cấp tốc - Tính chất: viên* - Độ hịa tan: 12 viên - Tạp chất liên quan: 10 viên - Định lượng: 20 viên Tổng số viên cho lần thử: 42 viên Số lần thử: lần Tổng số viên cần phải lấy: 42 x = 126 viên (5 chai) * Chỉ tiêu tính chất thực chung viên dùng để định lượng b Điều kiện thường - Tính chất: viên* - Độ hịa tan: 12 viên - Tạp chất liên quan: 10 viên - Định lượng: 20 viên Tổng số viên cho lần thử: 42 viên Số lần thử: lần** Tổng số viên cần phải lấy: 42 x = 252 viên (9 hộp) * Chỉ tiêu tính chất thực chung viên dùng để định lượng ** Sử dụng chung kết thử nghiệm sản phẩm sản xuất với theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc, khơng cần lấy mẫu lại Báo cáo thẩm định Nghiên cứu lão hoá cấp tốc: Theo dõi độ ổn định lô sản phẩm SiMet XR tủ lão hoá cấp tốc nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5% thời gian tháng, kiểm nghiệm tiêu theo tiêu chuẩn thành phẩm sau 0, 3, tháng Kết trình bày bảng sau: PL-91 - Lơ NC001: Tiêu chuẩn chất lượng Mới sản xuất Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, Đạt trơn láng, bao phim màu cam nhạt Độ hòa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút; Đạt: 98,3% Đối với metformin HCl: Đạt: + giờ: 20-40% 31,6% + giờ: 30-50% 46,5% + giờ: 65-85% 80,6% + 10 giờ: ≥ 85% 97,1% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin Đạt: 99,0% hydroclorid (MH) sitagliptin (SG) SG viên từ 95,0% - 105,0% so với hàm 103,0 MH lượng ghi nhãn Sau tháng Sau tháng Đạt Đạt Đạt: 98,6% Đạt: 31,6% 46,3% 81,3% 96,0% Đạt: 96,4% Đạt: 30,9% 46,0% 82,0% 96,6% N.D 0,00% Đạt: 98,8% SG 102,5 MH N.D 0,00% Đạt: 96,9% SG 101,9 MH Sau tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC001 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng - Lô NC002: Mới Sau Sau Tiêu chuẩn chất lượng sản xuất tháng tháng Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, Đạt Đạt Đạt trơn láng, bao phim màu cam nhạt Độ hòa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút; Đạt: 97,3% Đạt: 96,6% Đạt: 95,1% Đối với metformin HCl: Đạt: Đạt: Đạt: + giờ: 20-40% 31,5% 31,6% 29,9% + giờ: 30-50% 46,8% 46,2% 45,8% + giờ: 65-85% 80,0% 81,3% 79,7% + 10 giờ: ≥ 85% 98,5% 96,6% 95,7% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D N.D N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% 0,00% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin Đạt: 99,6% Đạt: 97,4% Đạt: 95,5% hydroclorid (MH) sitagliptin (SG) SG SG SG 99,9% MH viên từ 95,0% - 105,0% so với hàm 102,1% MH 101,3% MH lượng ghi nhãn Sau tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC002 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng PL-92 - Lô NC003: Mới sản xuất Tiêu chuẩn chất lượng Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, Đạt trơn láng, bao phim màu cam nhạt Độ hịa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút; Đạt: 96,9% Đối với metformin HCl: Đạt: + giờ: 20-40% 31,0% + giờ: 30-50% 47,5% + giờ: 65-85% 81,1% + 10 giờ: ≥ 85% 97,9% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin Đạt: 98,8% hydroclorid (MH) sitagliptin (SG) SG viên từ 95,0% - 105,0% so với hàm 101,3% MH lượng ghi nhãn Sau tháng Sau tháng Đạt Đạt Đạt: 96,6% Đạt: 31,6% 46,2% 81,3% 96,6% Đạt: 95,1% Đạt: 29,9% 45,8% 79,7% 95,7% N.D 0,00% Đạt: 98,5% SG 99,8% MH N.D 0,00% Đạt: 96,1% SG 100,1% MH Sau tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC003 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng Kết ước tính tuổi thọ thuốc phương pháp Van’t Hoff: Tuổi thọ thuốc tính theo cơng thức: t30 = kt40 Trong đó: t30: tuổi thọ thuốc điều kiện thường (30oC) t40: tuổi thọ thuốc điều kiện lão hóa (40oC) t40 = 0,1053/K K = Kt − 2,303 log( Kt = Cn ) C n− x ΔT Cn: hàm lượng thuốc sau n tháng theo dõi Cn-x: hàm lượng thuốc sau n – x tháng theo dõi ∆T: khoảng cách lần định lượng (tháng) k: hệ số Van’t Hoff k = Δ / 10 ∆ = t2 – t1 t1: nhiệt độ bảo quản (30oC) PL-93 t2: nhiệt độ lão hóa (40oC) Lơ NC001: - Metformin hydroclorid: Hàm lượng Kt Tháng (%) 103 0,0016 102,5 0,0020 101,9 - Sitagliptin: Hàm lượng Tháng (%) 99 98,8 96,9 Kt 0,0007 Kt 0,0074 t30 (Tháng) 0,0018 58,83 117,66 K = Kt t40 (Tháng) t30 (Tháng) 0,0036 29,46 58,93 K = Kt t40 (Tháng) t30 (Tháng) 0,0036 29 58 K = Kt t40 (Tháng) t30 (Tháng) 0,0070 15,03 30,05 K = Kt t40 (Tháng) t30 (Tháng) 0,0020 53,01 106.02 0,0066 Lô NC003: - Metformin hydroclorid: Hàm lượng Kt Tháng (%) 101,3 0,0050 99,8 -0,0010 100,1 t40 (Tháng) 0,0065 Lô NC002: - Metformin hydroclorid: Hàm lượng Kt Tháng (%) 102,1 0,0026 101,3 0,0046 99,9 - Sitagliptin: Hàm lượng Tháng (%) 99,6 97,4 95,5 K = Kt PL-94 - Sitagliptin: Hàm lượng Tháng (%) 98,8 98,5 96,1 Kt 0,0010 K = Kt t40 (Tháng) t30 (Tháng) 0,0046 22,80 45,60 0,0082 Nghiên cứu điều kiện thường: Theo dõi độ ổn định lô sản phẩm Simet XR 50/500 mg nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5% thời gian 12 tháng, kiểm nghiệm tiêu theo tiêu chuẩn thành phẩm sau 0, 3, 6, 9, 12 tháng Kết trình bày bảng sau: - Lơ NC001: Tiêu chuẩn chất lượng Mới Sau Sau Sau Sau sản xuất tháng tháng tháng 12 tháng Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, trơn Đạt láng, bao phim màu cam nhạt Độ hòa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan Đạt: 30 phút; 98,3% Đối với metformin HCl: Đạt: + giờ: 20-40% 31,6% + giờ: 30-50% 46,5% + giờ: 65-85% 80,6% + 10 giờ: ≥ 85% 97,1% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin hydroclorid Đạt: (MH) sitagliptin (SG) viên từ 99,0% 95,0% - 105,0% so với hàm lượng ghi SG nhãn 103,0% MH Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt: 98,1% Đạt: 29,1% 45,8% 79,9% 96,4% Đạt: 98,2% Đạt: 30,7% 46,1% 81,2% 96,2% Đạt: 97,9% Đạt: 32,1% 45,9% 81,3% 97,2% Đạt: 96,9% Đạt: 31,2% 46,7% 80,6% 95,2% N.D N.D N.D N.D 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: 99,8% 98,9% 98,1% 98,5% SG SG SG SG 101,5% 100,6% 102,4% 100,8% MH MH MH MH Sau 12 tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC001 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng PL-95 - Lô NC002: Tiêu chuẩn chất lượng Mới Sau Sau Sau Sau sản xuất tháng tháng tháng 12 tháng Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, trơn Đạt láng, bao phim màu cam nhạt Độ hòa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan Đạt: 30 phút; 97,3% Đối với metformin HCl: Đạt: + giờ: 20-40% 31,5% + giờ: 30-50% 46,8% + giờ: 65-85% 80,0% + 10 giờ: ≥ 85% 98,5% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin hydroclorid Đạt: (MH) sitagliptin (SG) viên từ 99,6% 95,0% - 105,0% so với hàm lượng ghi SG nhãn 101,3% MH Đạt Đạt: 97,2% Đạt: 31,4% 47,1% 81,0% 96,4% Đạt Đạt Đạt: Đạt: 96,5% 96,6% Đạt: Đạt: 33,0% 30,8% 48,5 % 46,7% 82,1% 79,6% 98,1% 95,9% Đạt Đạt: 97,6% Đạt: 30,5% 47,1% 81,3% 97,9% N.D N.D N.D N.D 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: 99,4% 98,5% 98,2% 98,1% SG SG SG SG 101,8% 100,9% 99,8% 100,1% MH MH MH MH Sau 12 tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC002 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng - Lô NC003: Mới Sau Sau Sau Sau Tiêu chuẩn chất lượng sản xuất tháng tháng tháng 12 tháng Hình thức: Viên nén caplet, hai mặt khum, trơn Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt láng, bao phim màu cam nhạt Độ hịa tan: Đối với sitagliptin: Khơng 85% lượng sitagliptin so với lượng ghi nhãn hòa tan Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: 30 phút; 96,9% 98,0% 96,7% 96,1% 97,1% Đối với metformin HCl: Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: + giờ: 20-40% 31,0% 30,6% 32,1% 31,7% 30,9% + giờ: 30-50% 47,5% 47,1% 47,4% 46,2% 47,6% + giờ: 65-85% 81,1% 81,8% 82,3% 81,2% 80,4% + 10 giờ: ≥ 85% 97,9% 98,3% 97,0% 96,6% 95,8% Tạp chất liên quan: - Tạp riêng lẻ bất kỳ: không 0,02% N.D N.D N.D N.D N.D - Tổng lượng tạp: không 0,6% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% Định lượng: Hàm lượng metformin hydroclorid Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: Đạt: (MH) sitagliptin (SG) viên từ 98,8% 99,1% 98,7% 97,6% 97,8% 95,0% - 105,0% so với hàm lượng ghi SG SG SG SG SG nhãn 101,3% 100,7% 100,9% 100,3% 99,4% MH MH MH MH MH o o Sau 12 tháng theo dõi điều kiện nhiệt độ 30 C ± C, độ ẩm 75% ± 5%, sản phẩm phẩm Simet XR 50/500 mg, lô NC003 đạt chất lượng theo tiêu chuẩn thành phẩm xây dựng PL-96 Kết luận: Dựa kết theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện thường lão hóa cấp tốc, đề xuất hạn dùng sản phẩm Simet XR 50/500 mg 24 tháng Kết ước tính tuổi thọ thuốc phương trình hồi quy phần mềm Minitab: Ước tính hàm lượng Metformin hydroclorid cịn 90%: Lơ: NC001 Tháng Hàm lượng (%) 103 101,5 100,6 102,4 12 100,8 Lô: NC002 Tháng Hàm lượng (%) 102,1 101,8 100,9 99,8 12 100,1 PL-97 Lô: NC003 Tháng Hàm lượng (%) 101,3 100,7 100,9 100,3 12 99,4 Ước tính hàm lượng Sitagliptin cịn 90%: Lơ: NC001 Tháng Hàm lượng (%) 99 99,8 98,9 98,1 12 98,5 PL-98 Lô: NC002 Tháng Hàm lượng (%) 99,6 99,4 98,5 98,2 12 98,1 Lô: NC003 Tháng Hàm lượng (%) 98,8 99,1 98,7 97,6 12 97,8 PL-99 Bảng tổng hợp kết ước tính tuổi thọ: Tuổi thọ (tháng) Điều kiện lão hóa cấp tốc Theo hàm lượng Theo hàm lượng Metformin Sitagliptin hydroclorid Điều kiện thường Theo hàm lượng Theo hàm lượng Metformin Sitagliptin hydroclorid Lô NC001 117,66 58,93 58,99 61,86 Lô NC002 58,00 30,05 55,70 61,22 Lô NC003 106,02 45,60 53,78 58,94 Kết luận: Dựa kết theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện thường lão hóa cấp tốc, đề xuất hạn dùng sản phẩm Simet XR 50/500 mg 24 tháng PL-100 PHỤ LỤC 12 CÁC BÀI BÁO CÔNG BỐ KẾT QUẢ ĐỀ TÀI Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Lâm Thị Kim Cương, Nguyễn Thị Ngọc Vân, Trịnh Thị Thu Loan, Nguyễn Đức Tuấn (2016), “Định lượng đồng thời metformin sitagliptin viên nén hai lớp phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao”, Tạp chí dược học, 484, tr 56-58 Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Đức Tuấn, Trịnh Thị Thu Loan (2019), “Nghiên cứu công thức viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, phụ tập 23, số 2-2019, tr 150-160 Nguyễn Ngọc Nhã Thảo, Nguyễn Ngọc Phương Vy, Trịnh Thị Thu Loan, Nguyễn Đức Tuấn (2019), “Xây dựng quy trình xác định giới hạn tạp chất liên quan viên chứa metformin hydroclorid 500mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50mg phóng thích tức thời phương pháp HPLC”, Tạp chí Y Dược học Cần Thơ, số 21, tr 40-47