Đỗ thu hà nghiên cứu bào chế viên nén phân tán chứa micropellet bao tan tại ruột esomeprazol khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THU HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN CHỨA MICROPELLET BAO TAN TẠI RUỘT ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THU HÀ MÃ SINH VIÊN: 1801160 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN CHỨA MICROPELLET BAO TAN TẠI RUỘT ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng DS Phạm Hữu Đức Nơi thực hiện: Khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm Công ty Cổ phần Tập đoàn Merap HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng DS Phạm Hữu Đức động viên, hướng dẫn, giúp đỡ em q trình học tập hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế - Khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm, anh chị Công ty cổ phần Tập đồn Merap hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người anh, chị, bạn, em team T4, người bạn tổ 12 lớp M1K73 bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ em sống học tập, giúp em có thêm động lực để học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Đỗ Thu Hà MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất esomeprazol 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Dược lý, chế tác dụng định 1.1.5 Một số chế phẩm chứa esomeprazol thị trường 1.1.6 Một số nghiên cứu bào chế esomeprazol 1.2 Hệ đa tiểu phân 1.2.1 Ưu điểm dạng bào chế chứa hệ đa tiểu phân micropellet 1.2.2 Nhược điểm dạng bào chế chứa hệ đa tiểu phân micropellet 1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến bào chế viên nén chứa hệ đa tiểu phân micropellet 1.3.1 Phương pháp bào chế viên nén từ micropellet 1.3.2 Yếu tố công thức 1.3.3 Thơng số quy trình q trình dập viên 1.4 Viên nén phân tán 1.4.1 Một số kĩ thuật thường dùng để bào chế viên nén phân tán 1.4.2 Một số loại tá dược thường dùng ảnh hưởng chúng lên độ rã viên nén phân tán CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 11 2.1.1 Nguyên vật liệu 11 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 11 2.2 Nội dung nghiên cứu 12 2.2.1 Tiếp tục hồn thiện cơng thức quy trình bào chế micropellet bao tan ruột chứa esomeprazol 12 2.2.2 Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén phân tán chứa micropellet bao tan ruột chứa esomeprazol 12 2.3 Phương pháp nghiên cứu 12 2.3.1 Phương pháp định lượng esomeprazol sắc ký lỏng hiệu cao 12 2.3.2 Tiếp tục hồn thiện cơng thức quy trình bào chế micropellet bao tan ruột chứa esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm 14 2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất học lớp màng bao tan ruột 15 2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu micropellet 16 2.3.5 Phương pháp nâng cấp quy trình bào chế đánh giá micropellet quy mô kg (tương ứng với 10.000 viên nén) 19 2.3.6 Phương pháp bào chế viên nén phân tán chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột 20 2.3.7 Phương pháp đánh giá số tiêu viên nén phân tán chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột 20 2.3.8 CHƯƠNG 3: Phương pháp xử lý số liệu 22 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Thẩm tra phương pháp định lượng esomeprazol HPLC 23 3.1.1 Độ tuyến tính 23 3.1.2 Độ 23 3.1.3 Độ lặp 24 3.2 Kết hoàn thiện cơng thức quy trình bào chế micropellet bao tan ruột chứa esomeprazol 25 3.2.1 Hồn thiện cơng thức quy trình bào chế micropellet bao tan ruột esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm 25 3.2.2 Đánh giá micropellet bào chế 31 3.3 Kết nâng cấp quy trình bào chế đánh giá micropellet quy mô kg (tương ứng với 10.000 viên) 33 3.3.1 Đánh giá nguy gây ổn định trình bào chế 33 3.3.2 Lựa chọn thông số thẩm định 34 3.3.3 Kế hoạch lấy mẫu 35 3.3.4 Lựa chọn thông số máy 35 3.3.5 Kết đánh giá quy trình bào chế micropellet quy mô 1kg 36 3.4 Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén phân tán chứa micropellet bao tan ruột esomeprazol quy mơ phịng thí nghiệm 37 3.4.1 Nghiên cứu khảo sát công thức quy trình bào chế viên nén phân tán chứa micropellet bao tan ruột esomeprazol 37 3.4.2 Đánh giá số tiêu viên nén bào chế 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 Kết luận 45 Kiến nghị 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril DĐVN V Dược điển Việt Nam V DBP Dibutyl phtalat EC Ethyl cellulose EMZ Esomeprazol FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ) GERD Gastroesophageal reflux disease (bệnh trào ngược dày - thực quản) HPLC High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KL Khối lượng MCC Microcrystalline cellulose Na CMC Natri carboxymethylcellulose NSAIDS Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (Thuốc chống viêm không steroid) TC NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat TMUPS Tablets of multi-unit micropellet system (viên nén chứa hệ đa pellet) TT Thể tích USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu 11 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 11 Bảng 2.3 Công thức lớp bồi dược chất 14 Bảng 2.4 Công thức lớp bao cách li 15 Bảng 2.5 Công thức lớp bao tan ruột 15 Bảng 2.6 Công thức lô kg 19 Bảng 2.7 Công thức viên nén phân tán chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột 20 Bảng 3.1 Độ phương pháp HPLC 24 Bảng 3.2 Độ lặp lại phương pháp HPLC 24 Bảng 3.3 Công thức lớp dịch bồi dược chất hiệu suất bao 25 Bảng 3.4 Công thức lớp bao cách li hiệu suất bao 27 Bảng 3.5 Đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ chất hóa dẻo lên độ bền màng bao tan ruột 28 Bảng 3.6 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh số công thức polyme 28 Bảng 3.7 Công thức kết đánh giá lớp màng bao tan ruột 29 Bảng 3.8 Ảnh hưởng bề dày hệ màng bao lên khả kháng acid micropellet 30 Bảng 3.9 Thông số bao lớp 31 Bảng 3.10 Phân bố kích thước micropellet 32 Bảng 3.11 Kích thước 20 micropellet trung bình (µm) 32 Bảng 3.12 Đánh giá nguy ảnh hưởng đến độ ổn định quy trình bào chế 33 Bảng 3.13 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 34 Bảng 3.14 Kế hoạch lấy mẫu 35 Bảng 3.15 Lựa chọn thông số máy – điều kiện sản xuất trọng yếu 35 Bảng 3.16 Đánh giá số tiêu micropellet bào chế quy mô 1kg 36 Bảng 3.17 Đánh giá khả kháng acid giải phóng micropellet bào chế quy mô 1kg 36 Bảng 3.18 Công thức viên nén sử dụng tá dược độn khác 37 Bảng 3.19 Công thức kết đánh giá viên nén với loại tá dược Avicel khác 38 Bảng 3.20 Kết đánh giá viên nén với phương pháp bào chế khác 39 Bảng 3.21 Công thức kết đánh giá viên nén với tỉ lệ tá dược độn: micropellet khác 40 Bảng 3.22 Công thức kết đánh giá viên nén với tỉ lệ tá dược độn Avicel : Manitol khác 41 Bảng 3.23 Kết đánh giá viên với độ cứng khác 41 Bảng 3.24 Công thức kết đánh giá ảnh hưởng tá dược treo lên đặc tính viên nén 42 Bảng 3.25 Ảnh hưởng lượng tá dược treo lên đặc tính viên nén 43 Bảng 3.26 Kết đánh giá độ rã viên nén phân tán 44 Bảng 3.27 Kết đánh giá độ cứng viên nén phân tán 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazol magnesi trihydrat Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích píc nồng độ esomeprazol 23 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng micropellet bào chế theo bảng 3.7 (n=3) 30 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng micropellet bào chế (n=3) 32 Hình 3.4 Viên nén phân tán chứa micropellet bao tan ruột esomeprazol 43 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng viên nén phân tán bào chế theo công thức M12 (n=3) 44 Bảng 3.26 Kết đánh giá độ rã viên nén phân tán Thời gian rã (n=6) (s) TB ± SD (s) 115 110 100 100 138 118 113 ± 14 3.4.2.3 Đánh giá độ cứng viên nén Tiến hành bào chế viên nén đánh giá độ cứng viên theo phương pháp mục 2.3.7.1 Kết trình bảy bảng Bảng 3.27 Kết đánh giá độ cứng viên nén phân tán Độ cứng viên nén (n=6) (Kp) TB ± SD (Kp) 11,3 12,3 11,7 12,4 12,5 11,9 Đánh giá khả giải phóng viên nén Phần trăm giải phóng (%) 3.4.2.4 12,02 ± 0,47 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 30 60 90 120 150 180 Thời gian (phút) Hình 3.5 Đồ thị giải phóng viên nén phân tán bào chế theo công thức M12 (n=3) 3.4.3.3 Đánh giá độ đồng phân tán viên nén Tiến hành phân tán viên (mỗi lần viên) vào nước theo phương pháp mô tả mục 2.3.7.7 Kết dịch phân tán chảy hết qua rây có kích thước mắt rây 710 μm Kết luận: Như với công thức quy trình chọn, viên nén phân tán bước đầu đạt tiêu đề giữ lại trọn vẹn đặc tính giải phóng dược chất micropellet trước dập viên 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán chứa micropellet bao tan ruột Esomeprazol”, kết thu sau: - Rà soát lại yếu tố cơng thức quy trình bào chế micropellet chứa esomeprazol lựa chọn quy trình tối ưu nhằm bào chế micropellet có hàm lượng dược chất 18,31 ± 0,37% với kích thước trung bình 515 ± 15,73 µm Micropellet bào chế có khả kháng acid (97,15 ± 1,61%) giải phóng dược chất (98,64 ± 2,02%) mức đạt tiêu, tiêu chuẩn đề tối ưu khóa luận trước khả kháng acid (93,28 ± 1,32%), giải phóng dược chất (81,25 ± 1,90%) - Nâng cấp quy trình bào chế đánh giá lô micropellet cỡ lô 1kg đạt tiêu chuẩn đề Bước đầu khảo sát yếu tố cơng thức quy trình bào chế viên nén phân tán chứa micropellet esomeprazol Viên nén bào chế giữ lại trọn vẹn đặc tính giải phóng dược chất micropellet trước dập viên đạt tiêu chất lượng đề Như khóa luận đạt mục tiêu đề ban đầu Kiến nghị - Tiếp tục thẩm định quy trình bào chế, đồng thời nghiên cứu độ ổn định dài hạn, đánh giá sinh khả dụng mơ hình động vật thí nghiệm micropellet bào chế - Tiếp tục hoàn thiện tối ưu hóa cơng thức quy trình bào chế viên nén phân tán Đánh giá số tiêu chất lượng quan trọng khác viên nén bào chế đồng hàm lượng, 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội (2020), Bào chế sinh dược học - Tập 2, NXB Giáo dục Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr 51-84 Nguyễn Anh Minh (2022), Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet Esomeprazol, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh European Pharmacopoeia (2020) Bristish Pharmacopoeia (2013) Badawy Sherif I.F Shah Keyur R., et al., (2019), Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation, pp 455-467 Berardi A., Bisharat L., et al (2018), "A Simple and Inexpensive Image Analysis 10 11 12 13 14 Technique to Study the Effect of Disintegrants Concentration and Diluents Type on Disintegration", J Pharm Sci, 107(10) Berardi A., Bisharat L., et al (2021), "Advancing the understanding of the tablet disintegration phenomenon - An update on recent studies", Int J Pharm, 598, pp 120-390 Bi Y., Sunada H., et al (1996), "Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity", Chem Pharm Bull (Tokyo), 44(11), pp 212217 Desai P M., Er P X., et al (2014), "Functionality of disintegrants and their mixtures in enabling fast disintegration of tablets by a quality by design approach", AAPS PharmSciTech, 15(5), pp 1093-1094 E Aulton Michael (2011), "Pharmaceutics: The science of dosage form design", Churchill Livingstone, New York Hansen D L., Tulinius D., et al (2008), "Adolescents' struggles with swallowing tablets: barriers, strategies and learning", Pharm World Sci, 30(1), pp 65-69 Healthcare Informa (2008), "Pharmaceutical dosage forms: Tablets - Volumn 2: Rational design and formulation" J.Nandhini (2018), "Dispersible tablets: A review", Journal of Pharmaceutical Advanced Research 15 Kavanagh O N., Albadarin A B., et al (2018), "Maximising success in multidrug 16 formulation development: A review", J Control Release, 283, pp 1-19 Liu F., Ghaffur A., et al (2016), "Acceptability of oral solid medicines in older adults with and without dysphagia: A nested pilot validation questionnaire based 17 observational study", Int J Pharm, 512(2), pp 374-381 Richter J E., Kahrilas P J., et al (2001), "Efficacy and safety of esomeprazole 18 compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial", Am J Gastroenterol, 96(3), pp 656-658 Roy P., Shahiwala A (2009), "Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: current perspectives", J Control Release, 134(2), pp 74-80 19 Shimizu T., Nakano Y., et al (2003), "Formulation study for lansoprazole fast- 20 disintegrating tablet I Effect of compression on dissolution behavior", Chem Pharm Bull (Tokyo), 51(8), pp 942-947 Siepmann F., Siepmann J., et al (2008), "Polymer blends for controlled release 22 coatings", J Control Release, 125(1), pp 1-15 Yoo Angelia (2009), K63-Carrageenan [Kappa-Carrageenan] Micropellets: Production and Dissolution Behavior, Cuvillier Verlag Zarmpi P., Flanagan T., et al (2020), "Surface dissolution UV imaging for 23 characterization of superdisintegrants and their impact on drug dissolution", Int J Pharm, 577 Wesdyk R., Joshi Y M (1990), "Gastrointestinal transit and absorption of 21 24 25 26 27 theophylline from a multiparticulate controlled release formulation", International Journal of Pharmaceutics, 97(1), pp 61-77 Ahlneck Claes, Alderborn Göran (1989), "Moisture adsorption and tabletting I Effect on volume reduction properties and tablet strength for some crystalline materials", International journal of pharmaceutics, 54(2), pp 131-141 Al-Hashimi Nihad, Begg Nazish, et al (2018), "Oral modified release multiple-unit particulate systems: compressed pellets, microparticles and nanoparticles", Pharmaceutics, 10(4), pp 176 AstraZeneca (2006), "Nexium (esomerazole magnesium) delay-released capsules", Retrieved, from Chen Tongkai, Li Jian, et al (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", Journal of Controlled Release, 262, pp 222-231 28 Dreu Rok, Ilić Ilija, et al (2011), "Development of a multiple-unit tablet containing 29 enteric-coated pellets", Pharmaceutical Development and Technology, 16(2), pp 118-126 Liu Jiang-Yan, Zhang Xiao-Xue, et al (2018), "Esomeprazole magnesium entericcoated pellet-based tablets with high acid tolerance and good compressibility", Journal of Pharmaceutical Investigation, 48, pp 341-350 30 Lundqvist Å EK, Podczeck Fridrun, et al (1997), "Influence of disintegrant type and proportion on the properties of tablets produced from mixtures of pellets", International journal of pharmaceutics, 147(1), pp 95-107 31 Maclean Natalie, Walsh Erin, et al (2021), "Exploring the performance-controlling tablet 32 33 34 35 36 37 38 39 disintegration mechanisms for direct compression formulations", International Journal of Pharmaceutics, 599, pp 120-221 Omari Derar M (2017), "Formulation and in vitro/in vivo evaluation of esomeprazole enteric coated minitablets", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 39, pp 156-165 Pan Xin, Huang Ying, et al (2013), "Process investigation of a novel compaction technique with pellet-containing granules", Therapeutic Innovation & Regulatory Science, 47(5), pp 593-601 Schiermeier Simone, Schmidt Peter Christian (2002), "Fast dispersible ibuprofen tablets", European journal of pharmaceutical sciences, 15(3), pp 295-305 Sinka IC, Burch SF, et al (2004), "Measurement of density variations in tablets using X-ray computed tomography", International Journal of Pharmaceutics, 271(1-2), pp 215-224 Sun Changquan Calvin (2008), "Mechanism of moisture induced variations in true density and compaction properties of microcrystalline cellulose", International journal of pharmaceutics, 346(1-2), pp 93-101 Tang Elaine S K., Chan L W., et al (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28 Thoma Karl, Bechtold Karoline (1999), "Influence of aqueous coatings on the stability of enteric coated pellets and tablets", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 47(1), pp 39-50 Van Nguyen Hien, Baek Namhyun, et al (2017), "Enhanced gastric stability of esomeprazole by molecular interaction and modulation of microenvironmental pH with alkalizers in solid dispersion", International Journal of Pharmaceutics, 523(1), 40 pp 189-202 Wlodarski Kamil, Zhang Feng, et al (2018), "Synergistic effect of polyvinyl alcohol and copovidone in itraconazole amorphous solid dispersions", Pharmaceutical Research, 35, pp 1-15 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Một số chế phẩm viên nén phân tán thị trường Phụ lục 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục 3: Các thơng số tối ưu cơng thức cho q trình bao lớp Phụ lục 4: Máy Texture Analyzer Phụ lục 5: Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Phụ lục 6: Bộ phận lấy mẫu động thiết bị bao tầng sôi Phụ lục 7: Viên nén sử dụng tá dược độn khác Phụ lục 8: Viên nén sử dụng tỉ lệ tá dược độn: micropellet khác Phụ lục 9: Viên nén sử dụng lượng gôm xanthan khác Phụ lục 10: Quá trình rã viên nén phân tán Phụ lục 1: Một số chế phẩm viên nén phân tán thị trường Tên chế phẩm Dược chất Đặc điểm Amoxicillin 1000mg Amoxicillin trihydrat Viên nén phân tán Carbaglu acid Viên nén phân tán Nhà sản xuất Sigma Pharmaceuticals PLC Sovereign Medical Mardopa Benserazide hydrochloride, levodopa Viên nén phân tán Roche Products Limited Mezzopram Omeprazole magnesium Viên nén phân tán kháng dịch vị Sandoz Limited Volubia Everolimus Viên nén phân tán Novartis Pharmaceuticals UK Ltd 1mg, 2mg, 3mg, 5mg Ingaron 200 DST Cefpodoxim Viên nén phân tán Dopharma 200mg Carbaglu 200mg Hàm lượng 1000mg 200mg 100mg/ 25mg 50mg/ 12.5mg 10mg, 20mg, 40mg Bảng PL 1.1 Một số chế phẩm viên nén phân tán thị trường Phụ lục 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 2.1 Sắc ký đồ mẫu chuẩn Hình PL 2.2 Sắc ký đồ mẫu thử Phụ lục 3: Các thông số tối ưu công thức cho trình bao lớp Bảng PL 3.1 Các thơng số tối ưu cho q trình bao lớp dược chất Thơng số Giá trị Nhiệt độ khí vào (°C) 60-70 Áp suất súng phun (bar) 1,5 Tốc độ phun dịch (vịng/ phút) Độ mở cửa gió (%) 25 Độ mở nắp súng phun (vịng) 1,25 Đường kính súng phun (mm) 1,0 Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 3.2 Công thức lớp dịch bồi dược chất Thành phần Lượng Esomeprazol trihydrat magnesi (kl/tt) 15% HPMC E606 (kl/tt) 2% Mg(OH)2 (kl/tt) 0.5% Tween 80 (kl/tt) 1% Dung môi Đệm phosphate pH 11 Bảng PL 3.3 Các thơng số tối ưu cho q trình bao cách ly Thơng số Giá trị Nhiệt độ khí vào (°C) 60-70 Áp suất súng phun (bar) 1,5 Tốc độ phun dịch (vịng/ phút) Độ mở cửa gió (%) 25 Độ mở nắp súng phun (vịng) 1,3 Đường kính súng phun (mm) 1,0 Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 3.4 Công thức màng bao cách ly cho micropellet Thành phần Lượng HPMC E606 4% Talc 6% Dung môi Nước Bảng PL 3.5 Các thông số tối ưu cho q trình bao lớp bao tan ruột Thơng số Giá trị Nhiệt độ khí vào (°C) 30-35 Áp suất súng phun (bar) 1,5 Tốc độ phun dịch (vòng/phút) Độ mở cửa gió (%) 30 Độ mở nắp súng phun (vịng) 1,25 Đường kính súng phun (mm) 1,0 Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 3.6 Công thức lớp bao tan ruột Thành phần Lượng Eudragit L30D-55 62,5g Talc (so với kl chất rắn polyme) 30% TEC (so với kl chất rắn polyme) 15% Nước 58,28g Phụ lục 4: Máy Texture Analyzer Hình PL 4.1 Máy Texture Analyzer Phụ lục 5: Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Hình PL 5.1 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 Hình PL 5.2 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bổ sung 10% TEC Hình PL 5.3 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bổ sung 15% TEC Hình PL 5.4 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bổ sung 20% TEC Phụ lục 6: Bộ phận lấy mẫu động thiết bị bao tầng sơi Hình PL 6.1 Bộ phận lấy mẫu động thiết bị bao tầng sôi Phụ lục 7: Viên nén sử dụng loại tá dược độn khác PH 101 PH 102 Hình PL 7.1 Viên nén sử dụng tá dược độn Avicel PH 101 Avicel PH 102 Phụ lục 8: Viên nén sử dụng tỉ lệ tá dược độn: micropellet khác Tỉ lệ :1 Tỉ lệ :1 Hình PL 8.1 Viên nén sử dụng tỉ lệ tá dược độn: micropellet 5:1 3:1 Phụ lục 9: Viên nén sau phân tán sử dụng lượng gôm xanthan khác Hình PL 9.1 Viên nén sau phân tán sử dụng lượng gôm xanthan 5% 10% Phụ lục 10: Quá trình rã viên nén phân tán Hình PL 10.1 Quá trình rã viên nén phân tán