Luận văn nghiên cứu viên nén GLIPIZID giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước HPMC​

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Duy Thư DS.Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn chân thành sâu sắc tới: Ths Nguyễn Duy Thư DS Trần Ngọc Bảo Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khố luận suốt thời gian qua Tôi chân thành cảm ơn : TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thuỷ Đã ln bên cạnh hướng dẫn, giúp đỡ tận tình động viên tinh thần đường học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin tỏ lịng cảm lịng cảm ơn tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược, thầy cơ, anh chị Phịng thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập, thực nghiệm nghiên cứu để hồn thành khố luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, thầy cô trường tất bạn bè động viên giúp đỡ suốt trình học tập Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2013 Sinh viên Trần Văn Được MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Glipizid 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định, cách dùng liều dùng 1.1.5 Quá liều xử trí .3 1.1.6 Phương pháp định lượng 1.1.7 Một số chế phẩm glipizid thị trường 1.2 Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm: 1.2.2 Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Các hệ giải phóng kéo dài .6 1.2.5 Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 1.3 Tối ưu hoá 10 1.3.1 Khái niệm: 10 1.3.2 Biến đầu vào biến đầu ra: .11 1.3.3 Thiết kế thí nghiệm 11 1.3.4 Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm tối ưu hố 11 1.4 Một số nghiên cứu glipizid 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên 15 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân nước 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chuẩn viên nén glipizid 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng 22 3.1.1 Tính đặc hiệu .22 3.1.2 Độ xác 22 3.1.3 Độ 23 3.1.4 Độ tuyến tính .23 3.2 Khảo sát công thức viên 24 3.2.1 Khảo sát khả giải phóng dược chất glipizid từ viên chuẩn Glipizide XL môi trường đệm phosphat 24 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính tới khả giải phóng dược chất 25 3.2.3.Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn tới khả giải phóng dược chất 27 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn tới khả giải phóng dược chất 29 3.3 Thiết kế nghiên cứu tối ưu hố cơng thức viên nén glipizid giải phóng kéo dài 30 3.3.1 Lựa chọn biến công thức thiết kế thí nghiệm .30 3.3.2 Phân tích bảng tính quy luật thí nghiệm 32 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu 36 3.3.4 Đánh giá công thức tối ưu .36 3.3.5 Đề xuất tiêu chuẩn viên…………………………………….………39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CMC Carboxymethyl cellulose CT Công thức DCP Dicalci phosphat EC Ethyl cellulose EtOH Ethanol GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose MC Methyl cellulose Na CMC Natri carboxymethyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinylpyrolidon SKD Sinh khả dụng PVC Polyvinyl clorid DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm glipizid thị trường Bảng 1.2: Phân loại hệ giải phóng kéo dài Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan ba lần thử Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược dùng bào chế viên nén glipizid GPKD 14 Bảng 3.1: Độ xác phương pháp định lượng glipizid 22 Bảng 3.2: Độ phương pháp định lượng 23 Bảng 3.3: % giải phóng dược chất từ viên Glipizide XL 24 Bảng 3.4: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 26 Bảng 3.5: % giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá 26 dược dính 5; 10; 15% Bảng 3.6: Thành phần cơng thức có loại, tỷ lệ tá dược độn khác 28 Bảng 3.7: Thành phần công thức thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 29 Bảng 3.8: Biến độc lập khoảng biến thiên 31 Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm kết biến phụ thuộc 32 Bảng 3.10: Giá trị R2 32 Bảng 3.11: Công thức tối ưu 36 Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu 36 Bảng 3.13: Hàm ẩm lô tối ưu 37 Bảng 3.14: Độ đồng khối lượng viên 38 Bảng 3.15: % giải phóng glipizid từ lô viên đối chiếu theo thời gian 38 Bảng 3.16: Đề xuất tiêu chuẩn hạt viên nén glipizid GPKD 39 Bảng 3.17: Đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan dược chất theo thời gian viên nén glipizid GPKD 39 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Tên hình Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất máu dạng thuốc Trang Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD 18 Hình 3.1: Đỉnh hấp thụ cực đại glipizid đệm phosphat pH 6,8 22 Hình 3.2: Mối tương quan nồng độ dung dịch glipizid mật độ 24 quang Hình 3.3: Đồ thị % giải phóng dược chất từ Glipizide XL 25 Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD với tỷ lệ 27 tá dược dính khác theo thời gian Hình 3.5: Ảnh hưởng tá dược độn tới khả giải phóng dược chất 28 Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng tá dược trơn tới khả giải phóng dược 30 chất Hình 3.7: Ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV tỉ lệ 34 Avicel : lactose tới khả giải phóng dược chất Hình 3.8: Ảnh hưởng tỉ lệ Avicel : lactose tỉ lệ PVP tới khả 35 giải phóng dược chất Hình 3.9: Ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV nồng độ 36 PVP tới khả giải phóng dược chất Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian lơ tối ưu 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1985, đái tháo đường Tổ chức Y tế giới định nghĩa tình trạng tăng đường huyết mạn tính, đơi kèm theo triệu chứng khát nhiều, đái nhiều, sút cân đờ đẫn, dẫn tới hôn mê tử vong không điều trị Đái tháo đường gây biến chứng nguy hiểm nhồi máu tim, đục thuỷ tinh thể, hoại thư, suy thận, nhiễm toan máu, hôn mê… [5], [7], [10] Người mắc bệnh đái tháo đường phải dùng thuốc đời tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị Các biện pháp điều trị dùng thuốc tiêm insulin, dùng thuốc dạng uống có chế kiểm soát đường huyết phối hợp với điều chỉnh lối sống, sinh hoạt hợp lý đặc biệt chế độ ăn uống vận động [2], [5], [7] Glipizid sulfonylure dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose huyết tới mức bình thường người đái tháo đường không phụ thuộc insulin thông qua chế kích thích tiết insulin từ tế bào beta tuyến tuỵ, thuốc làm tăng tác dụng insulin tế bào đích ngoại biên [5] Tính theo trọng lượng glipizid thuốc có tác dụng mạnh nhóm sufonylure, có nửa đời ngắn so với sufonylure khác nên giảm nguy gây hạ đường huyết trầm trọng Hiện nay, glipizid sử dụng rộng rãi giới Việt Nam nhiều dạng bào chế Trong dạng bào chế giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm tăng khả kiểm soát đường huyết, giảm tác dụng không mong muốn, thuận tiện sử dụng… Tiếp tục nghiên cứu DS Phạm Thị Giang thực đề tài: “Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước hydroxypropyl methyl cellulose” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế tối ưu viên nén glipizid giải phóng kéo dài 24 sử dụng cốt thân nước HPMC Đề xuất tiêu chuẩn sở cho viên nén bào chế CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Glipizid 1.1.1 Công thức cấu tạo + Công thức phân tử: C21H27N5O4S + Phân tử lượng: 445,536 g/mol + Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5methylpyrazin-2 carboxamid [11], [25] 1.1.2 Tính chất lý hóa + Lý tính: Bột kết tinh màu trắng gần trắng, nóng chảy 208- 209 °C , thực tế gần khơng tan nước (37,2 mg/l), tan ethanol Tan methylclorid, aceton, methanol…, hịa tan tốt dung dịch kiềm dimethylformanid [11], [25] + Hóa tính: pKa = 5,9; có tính acid yếu; số logP = 2,5 [11], [25] 1.1.3 Dược động học Glipizid hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng cao gần 100% uống Nồng độ đỉnh thuốc huyết tương đạt sau uống khoảng 1-3 giờ, thời gian bán thải 2-4 đường uống đường tiêm tĩnh mạch, thức ăn làm chậm trình hấp thu khoảng 40 phút không phân hủy thuốc Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (98-99%), khơng tích lũy dùng liều nhắc lại, thể tích phân bố Vd=11lít (tiêm tĩnh mạch) Thuốc chuyển hóa mạnh chủ yếu gan thành sản phẩm khơng cịn hoạt tính Các chất chuyển hố glipizid thải trừ hồn tồn qua nước tiểu Khoảng < 10% thuốc thải trừ qua nước tiểu dạng không đổi [2], [5] 29 chưa nhiều Tuy nhiên sau khác biệt đáng kể CT2 sử dụng lactose có giải phóng nhanh sử dụng Avicel, DCP (sơ nước) Khi tiến hành phối hợp loại tá dược Avicel lactose với tỷ lệ 30:30 40:20 cho thấy khả kiểm sốt giải phóng tốt So sánh đồ thị công thức với viên chuẩn thu kết sau:  F2 (CT2/viên chuẩn) = 52,99  F2 (CT4/viên chuẩn) = 51,79  F2 (CT5/viên chuẩn) = 52,51  F2 (CT6/viên chuẩn) = 56,11  F2 (CT7/viên chuẩn) = 53,69 Kết quả: Viên nén có thành phần tá dược độn với tỉ lệ Avicel : lactose 30:30 cho kết giải phóng dược chất gần giống với viên chuẩn 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn tới khả giải phóng dược chất Trên sở cơng thức khảo sát tiến hành khảo sát công thức với thay đổi tỷ lệ tá dược trơn Talc từ 0,5 đến % Thành phần công thức bảng đây: Bảng 3.7: Thành phần công thức thay đổi tỷ lệ tá dược trơn Thành phần CT CT Glipizid 10mg HPMC K4M 50mg HPMC K100LV 50mg Lactose 60mg PVP 10% Vừa đủ Magnesi stearat 1,15% Talc 0,5% Kết đồ thị sau: 1% CT 10 CT 11 1,5% 2,0% 30 Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng tá dược trơn tới khả giải phóng dược chất Nhận xét: Từ kết khảo sát ta thấy khơng có khác biệt rõ ràng khả giải phóng dược chất thay đổi tỷ lệ tá dược trơn Talc từ 0,5% đến 2% Tiến hành so sánh đồ thị thu kết f2 lớn 80 Kết luận: Tá dược trơn không ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất 3.3 Thiết kế nghiên cứu tối ưu hố cơng thức viên nén glipizid giải phóng kéo dài 3.3.1 Lựa chọn biến cơng thức thiết kế thí nghiệm Dựa vào nghiên cứu Phạm Thị Giang kết khảo sát trên, lựa chọn biến đầu vào để thiết kế thí nghiệm tối ưu hố viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước sau: Các biến đầu vào gồm: biến định lượng  Tỷ lệ loại polyme HPMC K4M : HPMC K100LV (giữ nguyên tổng khối lượng polyme 100mg/ viên): từ tỷ lệ 1:2 (0,5) đến tỉ lệ 2:1 (2)  Tỷ lệ tá dược dính theo khối lượng viên: – 15% 31  Tỷ lệ loại tá dược độn Avicel : lactose (giữ nguyên tổng khối lượng tá dược độn 60mg/ viên): từ tỉ lệ 1:2 (0,5) đến tỷ lệ 2:1 (2) Bảng 3.8: Biến độc lập khoảng biến thiên Biến độc lập Ký hiệu Mức thấp Mức cao Tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV X1 0,5 Tỷ lệ Avicel : lactose X2 0,5 PVP/ EtOH 96% X3 5% 15% Các thành phần lại: glipizid 10mg, magnesi stearat 2mg, Aerosil 1mg giữ nguyên công thức tối ưu  Dựa kết thử hoà tan viên đối chiếu, lựa chọn biến phụ thuộc (biến đầu ra): % giải phóng dược chất thời điểm (Y1), (Y2), (Y3), 16 (Y4), 24 (Y5)  Thiết kế thí nghiệm phần mềm Modde 8.0 theo mơ hình D-optimal gồm 16 thí nghiệm Bào chế viên nén theo mục 2.3.2 Tiến hành thử hoà tan theo mục 2.3.3 Thiết kế thí nghiệm kết % giải phóng dược chất thời điểm giờ, giờ, giờ, 16 giờ, 24 trình bày bảng đây: 32 Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm kết biến phụ thuộc CT Tỷ lệ Tỷ lệ K4M:K100LV Avicel:lactose Nồng độ PVP Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 N1 2 9,81 23,96 58,67 86,24 101,23 N2 2 15 10,69 22,61 50,46 85,32 102,96 N3 0,5 21,99 30,42 71,21 92,21 120,51 N4 0,5 15 20,67 30,65 57,77 91,85 112,08 N5 0,5 14,14 22,09 38,31 68,29 102,81 N6 0,5 15 7,06 16,98 52,78 73,41 106,18 N7 0,5 0,5 11,84 29,71 66,13 102,08 109,81 N8 0,5 0,5 15 12,21 26,72 61,33 102,67 104,91 N9 0,8 4,65 13,91 35,29 69,93 103,51 N10 0,8 10 5,51 15,32 35,58 67,39 100,44 N11 0,5 0,8 10 10,48 25,48 53,76 106,71 115,12 N12 0,8 10 9,92 31,68 45,69 93,11 120,45 N13 0,8 0,8 10 13,03 37,17 57,28 99,91 118,41 N14 0,8 0,8 10 14,49 27,81 55,12 90,57 117,99 N15 1 10 13,77 23,64 51,53 84,48 112,25 N 16 10 14,69 26,16 51,71 85,62 115,55 3.3.2 Phân tích tính quy luật thí nghiệm Dữ liệu thực nghiệm độ hồ tan 16 cơng thức viên nén glipizid 10 mg GPKD xử lý phần mềm Form Rules v2 nhằm tìm quy luật biến đầu vào biến đầu phần mềm Inform v3.1 để tối ưu hoá thành phần cơng thức 3.3.2.1 Phân tích bảng ANOVA Dữ liệu đánh giá cho kết giá trị R2 bảng đây: Bảng 3.10: Giá trị R2 R2 giờ 16 24 95,41 84,81 85,92 89,71 70,02 33 Nhận xét: Ta thấy R2 > 70 tất thời điểm, thời điểm R2 > 90 Như phương trình hồi qui thu mơ tả mối tương quan biến đầu vào biến đầu 3.3.2.2 Phân tích quy luật tác động Theo kết từ phần mềm Form Rules v2 cho thấy: trừ thời điểm giờ, hầu hết thời điểm cịn lại q trình thử hồ tan chịu ảnh hưởng biến đầu vào theo quy luật 3.3.2.3 Phân tích mặt đáp  Lựa chọn thời điểm (là thời điểm viên đối chiếu giải phóng 45 – 50% dược chất để phân tích ảnh hưởng biến đầu vào) cho thấy:  Ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV tới khả giải phóng dược chất Hình 3.7: Ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV tỉ lệ Avicel : lactose tới khả giải phóng dược chất %PVP = 14,81% 34 Nhận xét: Phân tích mặt đáp thời điểm với giá trị PVP/EtOH 96% 14,81 % theo khối lượng ta thấy tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV (X1) ảnh hưởng lớn tới khả giải phóng dược chất Khi X1 tăng khả giải phóng dược chất giảm nhiều Khi X1 = 0,5 % giải phóng dược chất dao động từ 53,46 đến 71,21 %, X1 = % giải phóng dược chất dao động từ 35,29 đến 57,77 % Điều giải thích thay đổi cấu trúc hệ cốt X1 tăng làm tăng tỉ lệ HPMC có độ nhớt cao dẫn tới giảm khả giải phóng dược chất Tỷ lệ Avicel : lactose (X2) ảnh hưởng tới % giải phóng dược chất Tuy nhiên ảnh hưởng X2 phức tạp Khi X2 tăng từ 0,5 đến % giải phóng dược chất giảm dần tới cực trị khoảng tỷ lệ 1,5 sau lại có xu hướng tăng lên Như tỷ lệ tá dược kiểm sốt tỷ lệ tá dược độn Avicel : lactose 1,4 – 1,6 cho độ hoà tan thu giở thấp so với tỷ lệ khác  Ảnh hưởng tỉ lệ Avicel : lactose tỉ lệ PVP tới khả giải phóng dược chất Hình 3.8: Ảnh hưởng tỉ lệ Avicel : lactose tỉ lệ PVP tới khả giải phóng dược chất X1 = 1,38 35 Nhận xét: Tỷ lệ Avicel : lactose ảnh hưởng tới % giải phóng dược theo quy luật Khi nồng độ PVP (X3) 15%, X2 dao động từ 0,5 đến % giải phóng giảm từ 57,06 đến 54,12% Sự ảnh hưởng X3 tới % giải phóng dược chất tuân theo quy luật X3 tăng % giải phóng dược chất giảm Khi X2 = 2, X3 tăng từ đến 15% % giải phóng dược chất giảm từ 64,94 đến 54,12% Quy luật giải thích mục 3.2.2  Ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV nồng độ PVP tới khả giải phóng dược chất Hình 3.9: Ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV nồng độ PVP tới khả giải phóng dược chất X2 = 0,5 Nhận xét: Qua phân tích mặt đáp hình 3.9 cho thấy tỷ lệ PVP việc tăng lượng HPMC K4M so với lượng HPMC K100LV làm chậm giải phóng dược chất thời điểm biến đầu ra., chậm tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV (X2) = sử dụng 5% PVP Ảnh hưởng PVP thay đổi nhiều X1 mức cao với xu hướng hoà tan tăng PVP Ở mức X1 thấp (0,5) tỷ lệ % glipizid hoà tan gần không thay đổi PVP thay đổi Kết luận: Như vậy, thấy biến đầu vào, ảnh hưởng tỷ lệ HPMC rõ rệt Tỷ lệ tá dược độn làm giảm độ hòa tan trì khoảng tỷ lệ thích hợp Ảnh hưởng PVP thể sử dụng tỷ lệ HPMC K4M lớn 36 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu  Dựa kết thực nghiệm kết khảo sát viên đối chiếu Glipizide XL, điều kiện tối ưu viên đặt cho biến phụ thuộc sau: 0% ≤ Y1 ≤ 10% 10% ≤ Y2 ≤ 22% 37% ≤ Y3 ≤ 50% 87% ≤ Y4 ≤ 100% 105% ≤ Y5 ≤ 115%  Kết chạy phần mềm Inform cho công thức tối ưu: Bảng 3.11: Công thức tối ưu Thành phần Tỉ lệ Tỉ lệ Nồng độ K4M : K100LV Avicel : lactose PVP 1,38 0,5 14,8 Công thức tối ưu Thành phần cơng thức tối ưu trình bày bảng đây: Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu Thành phần Khối lượng (mg/viên) Glipizid 10 HPMC K4M 58 HPMC K100LV 42 Avicel 20 Lactose 40 Magnesi stearat Aerosil PVP/EtOH 96% 3.3.4 Đánh giá công thức tối ưu Tiến hành bào chế lô, 1000 viên/lô Cách bào chế theo mục 2.3.2 3.3.4.1 Đánh giá hàm ẩm hạt 14,8% 37 Dùng cân xác định độ ẩm nhanh Cân khoảng 1g cốm, cho vào đĩa cân, đặt nhiệt độ 1050C, theo dõi đọc kết quả: Bảng 3.13: Hàm ẩm lô tối ưu Lô Lô Lô Lô3 Hàm ẩm (%) 3,52 3,68 4,25 3.3.4.2 Đánh giá lực gây vỡ viên Đo lực gây vỡ viên máy đo độ cứng PHARMATEST, tiến hành thử 10 viên/ CT Kết quả: Lực gây vỡ viên nằm khoảng 10 – 12 kp 3.3.4.3 Đánh giá độ đồng khối lượng Với lô tiến hành đánh giá độ đồng khối lượng mục 2.3.3 Kết cho thấy viên nằm khoảng quy định Bảng 3.14: Độ đồng khối lượng viên Khối lượng trung bình (mg) SD Lơ Lơ Lô 175,32 171,17 176,25 2,77 3,34 4,36 Nhận xét: Khối lượng viên đạt tiêu chuẩn 3.3.4.4 Đánh giá khả giải phóng dược chất Tiến hành thử hồ tan lơ mục 2.3.3 so sánh đồ thị giải phóng lơ với đồ thị viên đối chiếu dựa giá trị f2 Kết trình bày bảng đây: 38 Bảng 3.15: % glipizid giải phóng từ lơ viên đối chiếu theo thời gian Thời gian (giờ) Lô Lô Lô Glipizide XL 4,39 3,66 3,83 4,5 8,14 7,73 7,25 4,66 18,31 20,84 16,69 15,03 29,06 31,51 28,66 30,53 32,73 38,92 38,26 44,32 12 62,44 70,67 62,77 77,85 16 95,74 100,71 94,68 94,81 20 103,07 105,51 101,77 102,01 24 109,99 108,77 109,01 114,59 F2 58,04 65,52 61,31 Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian lơ tối ưu 39 Nhận xét: Tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian từ lô bào chế theo công thức tối ưu so với viên đối chiếu Glipizide XL có f2 > 50 Như đồ thị giải phóng glipizid từ lô tối ưu viên đối chiếu giống 3.3.5 Đề xuất tiêu chuẩn viên Từ kết khảo sát lơ viên tối ưu hố đưa đề xuất tiêu chuẩn viên nén glipizid GPKD sử dụng cốt thân nước bảng 3.16 đây: Bảng 3.16: Đề xuất tiêu chuẩn hạt viên nén glipizid GPKD Tên tiêu Kết thực nghiệm Đề xuất 3,52 – 4,25 % < 5% Bán thành phẩm Hàm ẩm Thành phẩm Hình thức Đạt Độ cứng (N) Độ đồng khối lượng (mg) Viên trắng bóng, chắc, khơng vỡ viên, bong mặt 10 – 12 kp – 14 kp 175 ± 3,6 (mg) ±7,5% Đề xuất độ hoà tan: dựa vào kết khảo sát trung bình lơ tối ưu viên đối chiếu đưa đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan cho viên nén glipizid GPKD bảng 3.17 Bảng 3.17: Đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan dược chất theo thời gian viên nén glipizid Thời gian (giờ) % glipizid thực nghiệm (%) % glipizid đề xuất (%) 7,71 – 10 18,6 15 – 20 36,64 30 – 45 16 97,04 85 – 105 24 109,26 105 – 120 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận: Qua nghiên cứu đạt số kết sau: Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng dược chất Kết quả:  Tá dược dính ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất Khi tỷ lệ tá dược dính tăng khả giải phóng dược chất giảm  Tá dược độn ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất Khi kết hợp loại tá dược độn Avicel, lactose với tỷ lệ 30:30 cho kết thử hoà tan gần giống viên đối chiếu  Tá dược trơn không ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất Thiết kế thí nghiệm tối ưu hố cơng thức.Lựa chọn công thức bào chế viên nén glipizid GPKD: Glipizid: 10 mg Lactose: 40 mg HPMC K4M: 58 mg Magnesi stearat: mg HPMC K100LV: 42 mg Aerosil: mg Avicel: 20 mg PVP/EtOH 96%: 14,81 % theo khối lượng viên Bước đầu đề xuất số tiêu chuẩn sở cho viên nén bào chế được: tiêu chuẩn bán thành phẩm (hàm ẩm) tiêu chuẩn thành phẩm (hình thức, độ cứng, độ đồng khối lượng, độ hoà tan theo thời gian)  Đề xuất:  Nghiên cứu quy mô pilot để thử thách công thức tối ưu Nếu đạt tiếp tục thử độ ổn định viên  Nghiên cứu quy mô sản xuất lớn, thẩm định quy trình sản xuất  Nghiên cứu thử nghiệm đánh giá in vivo viên TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 132- 157 Bộ môn dược lý (2006), Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr 301 Bộ mơn hóa dược (2006), Hóa dược tập 2, NXB Y học, tr 72-73 Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, phụ lục 11.1 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 506- 508 Hồ Đình Triều (2011), “Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu”, khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Song - Nguyễn Hữu Quỳnh(2008), Bách khoa thư bệnh học, NXB Giáo dục, tr 146 Phạm Thị Giang (2011), “Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ”, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Trần Linh (2005), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hố ứng dụng bào chế, Đại học Dược Hà Nội, tr – 10 Trường đại học Y Hà Nội môn nội(1998), Bài giảng bệnh học nội khoa tập I, NXB Y học, tr 274 – 286 Tài liệu tiếng Anh 11 The British Pharmacopoeia (2009), pp.2771- 2777 12 Bhosale Ashok V ,Hardikar Sharwaree R (2009), “Formualation of Beta Cyclodextrin complexed controlled release matrix tablet of glipizide and its invitro evaluation”, International Journal of PharmTech Research, Vol.1, No.3, pp 773-778 13 E.M Ghoneim, M.A El-Attar (2006), “Stripping voltammetric quantification of the anti-diabetic drug glipizide in bulk form and pharmaceutical formulation”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysi, (43), 1465 - 1469 14 E.M Ghoneim, M.A El-Attar, E Hammam, P.Y Khashaba (2006), “Stripping voltammetric quantification of the anti-diabetic drug glipizide in bulk form and pharmaceutical formulation”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,( 43) pp 1465–1469 15 Elisabeth Wahlin-Boll, Arne Melander (1979), “High-performance liquid chromatographic determination of glipizide and some other sulfonylurea drugs in serum”, Journal of Chromatography, (164), pp 541 – 546 16 J.Siemann (1999), “HPMC – Matrices for controlled drug delivery: A new model combining diffusion, swelling, and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics”, Pharmaceutical Research, Vol 16, pp 1748 – 1756 17 Lakshmana murthy G (2011), “Drug release and swelling kinetic studies of glipizide sustained release matrix tablet – wet granulation method”, Int J Pharm & Ind Res, Vol – 1, pp 43-51 18 Martindale 36th , The Complete Drug Reference (2009), p 441 19 P.R Radhika, T.K Pal, T Sivakumar (2009), “Formulation and Evaluation of Sustained Release Matrix Tablets of Glipizide”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 5(4), pp.205-214 20 Paolo Colombo (1999), “Observation of swelling process and diffusion fornt position during swelling in hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) matrices containing a soluble drug”, Journal of Controlled Release, (61), pp 83 – 91 21 Parasuran Rajam Radhika, Tapan Kumar Pal, Thangavel Sivakumar ( 2009 ), “Optimization of Glipizide sustained release matrix tablet formulation by central composite design- response surface methodology”, Journal of Pharmacy Research, Vol.2, pp 94 – 102 22 Pavithra T.K, Harshitha R ( 2010 ), “Formulation and Evaluation of Hydrogel Based Oral Controlled Drug Delivery System for Antihypertensive Drug”, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol (8), pp 276 – 283 23 Sri Devi S, Kishore Yadav S (2011), “Design of glipizide controlled release tablets evaluation of ethylene vinyl acetate and ethyl cellulose as rate controlling polymers”, Journal of Advances in Drug Research, pp 31 – 36 24 T Ramanji reddy, Dr D Dhachinamoorthi, Dr K.B Chandrasekhar (2010), “Independent release behavior of Glipizide matrix release tablets containing chitosan and xanthan gum”, International Journal on Pharmaceutical and Biomedical Research, Vol 1(2), pp 64-70 25 The United States pharmacopoeia 32 26 Yang (1996), “Characterization of compressibility and compacitibility of polyethylene oxide polymers for modified release application by compaction simulator”, J Pharm Sci, 85, pp.1085- 1090 27 Zhongping John Lin, Daksha Desai-Krieger, Linyee Shum (2002), “Simultaneous determination of glipizide and rosiglitazone unbound drug concentrations in plasma by equilibrium dialysis and liquid chromatography– tandem mass spectrometry”, Journal of Chromatography B, 801, pp 265–272 ... 10 Kết hợp: Glipizid metformin Viên nén Viên GPKD Viên nén Viên GPKD Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén 1.2 Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm: - Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế... dụng không mong muốn, thuận tiện sử dụng? ?? Tiếp tục nghiên cứu DS Phạm Thị Giang thực đề tài: ? ?Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước hydroxypropyl methyl cellulose”...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn