Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Bùi Tùng Hiệp PGS.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Bùi Tùng Hiệp PGS.TS Nguyễn Minh Chính Những người thầy tận tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơnGS.TS Đỗ Quyết (Giám đốc Học Viện Quân Y) cho phép tạo điều kiện cho học tập thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Minh Chính,PGS.TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên, cán giáo vụ Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS TS.Trần Hải Anh, TS Nghiêm Danh Bảy, TS Nguyễn Văn Tuấn chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học quan tâm giúp đỡ q trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn TGĐ Kim Jong Sungcùng toàn thể nhân viên Công ty TNHH dược phẩm SHINPOONG DAEWOO – TP.BIÊN HỊA – Đồng Nai nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn GĐ BSCKII Trần Văn Khanh tập thể Bác sĩ, Y sĩ, CN… Bệnh viện quận - TP.HCM nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Viện trưởng Nguyễn Ngọc Vinh toàn thể nhân viên Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM – TP.HCM nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Hồng Minh Châu cán giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghệ Dược (Trường Đại học Y Dược TP HCM) nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ động viên trình thực luận án Quảng ngãi, ngày 03 tháng 02 năm 2014 Nghiên cứu sinh Trần Xn Trí LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực, chưa cơng bố cơng trình không thuộc đề tài nghiên cứu khoa học khác Tác giả TRẦN XUÂN TRÍ MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 1.1.1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc giải thích kéo dài 1.1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 1.1.4 Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 1.1.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất hệ cốt thân nước 1.2 CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1.2.1 Cefaclor 11 1.2.2 Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.2.3.Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 1.3 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 23 27 1.3.1 Độ ổn định thuốc 27 1.3.2 Điều kiện nghiên cứu độ ổn định thuốc 29 1.3.3 Tuổi thọ thuốc 31 1.4 SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 1.4.1 Khái niệm sinh khả dụng tương đương sinh học 32 32 1.4.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 1.4.3 Đánh giá tương đương sinh học in vitro 33 34 1.4.4 Đánh giá tương đương sinh học in vivo 35 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 39 2.1.1 Nguyên liệu 39 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 40 2.1.3 Thuốc đối chiếu thuốc thử 41 2.1.4 Người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3 Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 51 CHƯƠNG3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất thành phẩm 63 3.1.2 Khảo sát tiêu viên đối chiếu 67 3.1.3 Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4 Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3.2.1 Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn sở 86 3.2.2 Kết thẩm định 89 3.2.3 Độ ổn định tuổi thọ thuốc 92 3.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HOC 94 3.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất huyết tương 94 3.3.2 Tương đương sinh học in vitro 107 3.3.3 Tương đương sinh học in vivo CHƯƠNG 4.BÀN LUẬN 107 116 4.1 KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor chế phẩm 116 4.1.2 Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4.1.3 Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4.2.1 Tiêu chuẩn sở viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4.2.2 Độ ổn định chế phẩm 124 4.3 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 126 4.3.1 Thẩm địnhphương pháp định lượng cefaclor huyết tương 126 4.3.2 Tương đương sinh học in vitro 128 4.3.3 Tương đương sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt ACN Acetonitril Phần viết đầy đủ AUC Area Under Curve ( diện tích đường cong) BE Biological Equivalence( tương đương sinh học ) BP British Pharmacopoeia ( dược điển Anh ) Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại máu ) CEF Cefaclor CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) DC Dược chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dược động học 12 DĐVN Dược điển Việt Nam 13 ĐT Đối tượng 14 FDA Food and Drug Administration ( quan quản lý thuốc thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lượng trung bình TT 22 Phần viết tắt LLOQ Phần viết đầy đủ Lower Limit Of Quantification ( giới hạn định lượng 23 LQC thấp ) Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lưu trung bình ) 28 NTN Người tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phương pháp định lượng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tương đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tương đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dược học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết tắt 42 TD Tá dược 43 TDKD Tác dụng kéo dài 44 TĐSH Tương đương sinh học Phần viết đầy đủ 45 46 Tlag Tmax Lag time (thời gian tiềm tàng) Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dược điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc )