Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Ứng dụng tá dược Đồng sản xuất trong Điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
Nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình điều chế và kiểm nghiệm viên được trình bày trong Bảng 2.5 và Bảng 2.6
Bảng 2.5 Danh mục nguyên liệu sử dụng trong quá trình điều chế
Bảng 2.6 Danh mục hóa chất, dung môi dùng trong kiểm nghiệm
STT Nguyên vật liệu Tiêu chuẩn Xuất xứ
1 Cefixim trihydrat USP/NF Ấn Độ
2 Lactose monohydrat USP/NF Meggle (Đức)
3 Cellulose vi tinh thể USP/NF DFE Pharma (Đức)
4 Tinh bột mì USP/NF DFE Pharma (Đức)
5 CombiLac ® USP/NF Meggle (Đức)
6 Natri croscarmellose USP/NF Đức
7 Natri starch glycolat USP/NF Brazil
8 Polyplasdone USP/NF Ashland (Mỹ)
10 Magnesi stearat USP/NF Singapore
12 Nước cất Dược dụng Việt Nam
STT Hóa chất, dung môi Tiêu chuẩn Xuất xứ
1 Acetonitril Phân tích Merck (Mỹ)
2 Kali dihydrophosphat Tinh khiết Trung Quốc
3 Dinatri hydrophosphat Tinh khiết Trung Quốc
Các thiết bị dùng trong quá trình nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.7
Bảng 2.7 Các thiết bị dùng trong quá trình nghiên cứu
STT Tên thiết bị Model
1 Bể siêu âm ELMAS 108H (Đức)
2 Cân điện tử SARTORIUS TE412 (Đức)
3 Cân phân tích SARTORIUS CPA 22 US (Đức)
4 Máy dập viên xoay tròn CJB – 3B 27 (Ấn Độ)
5 Máy đo quang phổ SHIMADZU UV – 1601 PC (Nhật)
6 Máy thử độ cứng ERWEKA TBA 30 (Đức)
7 Máy thử độ hòa tan LABINDIA DS1400 (Ấn Độ)
8 Máy thử độ rã ERWEKA ZT 31 (Đức)
9 Máy đo độ xốp NOVA 4000e (Mỹ)
10 Kính hiển vi điện tử quét JOEL JSM – 6400 (Nhật)
11 Tủ sấy MEMMERT UF 110 (Đức)
12 Hệ thống HPLC LC – 20A Series (Nhật)
13 Tủ vi khí hậu MEMMERT HCP105 (Đức)
14 Máy đông khô VACO Series (Đức)
4 Tetrabutylamoni hydroxyd Phân tích Acros (Bỉ)
5 Natri hydroxyd Tinh khiết Trung Quốc
6 Acid hydroclorid Tinh khiết Trung Quốc
7 Nước cất hai lần Cơ sở Việt Nam
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Xây dựng các thành phần công thức cho viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg
Các công thức thử nghiệm đều có thành phần cơ bản gồm CFX tương đương với 100 mg cefixim; tá dược độn trong công thức là CombiLac ® (CB) hoặc hỗn hợp gồm lactose monohydrat : MCC : tinh bột mì với tỉ lệ 70:20:10 (tương tự với tỉ lệ các thành phần trong CB) Ba loại tá dược rã được khảo sát là natri croscarmellose (SCC), crospovidon (CP) và natri starch glycolat (SSG) ở hai mức tỉ lệ 3% hoặc 5%; ngoài ra viên nén còn có các thành phần khác như chất tạo ngọt 2%; magnesi stearat và silica dioxyd thể keo (aerosil) chiếm lần lượt 1,5% và 0,5% Tổng khối lượng viên là
200 mg Các công thức khảo sát được trình bày lần lượt trong Bảng 2.8 và 2.9
Bảng 2.8 Tỉ lệ thành phần của các công thức khảo sát sử dụng hỗn hợp các tá dược độn
CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6
Bảng 2.9 Tỉ lệ thành phần của các công thức khảo sát sử dụng tá dược CB ®
CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12
Viên nén phân tán trong miệng (ODT) được bào chế ở cỡ lô 200 g Đầu tiên, CFX, tá dược độn và tá dược rã được trộn đồng nhất trong thùng trộn chữ V gắn vào đầu Erweka ở 14 rpm trong 10 phút Thêm thành phần đường vào hỗn hợp, trộn ở 14 rpm trong 3 phút, sau đó thêm magnesi stearat, aerosil vào tiếp tục trộn ở 14 rpm trong 2 phút Hỗn hợp sau đó được đưa vào dập viên trên máy xoay tròn với chày mặt phẳng đường kính 7,0 mm, độ cứng viên 50 - 70 N
Quy trình điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg được trình bày như Hình 2.6
Hình 2.6 Quy trình điều chế viên nén phân tán trong miệng Cefixim 100 mg
2.2.1.2 Các chỉ tiêu đánh giá viên nén phân tán trong miệng
Viên nén phân tán được đánh giá các chỉ tiêu chất lượng bao gồm cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã, độ hòa tan, thời gian phân tán, thời gian thấm ướt, tỉ lệ hút nước
Quan sát bằng mắt thường viên nén tạo thành có hình tròn, màu vàng nhạt, hai mặt phẳng, không bị mẻ cạnh Độ đồng đều khối lượng
Tiến hành thử độ đồng đều khối lượng theo chuyên luận phép thử độ đồng đều khối lượng, DĐVN V (Phụ lục 11.3) Cân riêng biệt 20 viên nén ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình
Yêu cầu: Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn ± 5% so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn Độ cứng:
Thử nghiệm độ cứng của 10 viên riêng biệt trong mỗi mẫu, tiến hành trên thiết bị thử độ cứng ERWEKA TBA 30 Độ mài mòn:
Cân một lượng mẫu thử ít nhất 6,5 g viên nén (đã được làm sạch bụi trước đó) cho vào trống quay của máy thử mài mòn, tốc độ quay 25 vòng/phút, thời gian 4 phút Sau khi thử, viên được lấy ra, làm sạch bụi trên bề mặt, cân lại khối lượng và tính độ mài mòn (F) theo công thức:
F : Độ mài mòn (%) m1 : Lượng mẫu ban đầu (g) m2 : Lượng mẫu sau khi thử (g)
Tiến hành thử độ rã theo chuyên luận phép thử độ rã của viên nén, DĐVN V (Phụ lục 11.6) trên máy thử độ rã ERWEKA ZT 31, thực hiện trong môi trường nước, nhiệt độ trong khoảng 15 - 25 °C Thử với 6 viên ngẫu nhiên và giá trị trung bình
Yêu cầu: Viên nén phân tán phải rã trong thời gian không quá 180 giây
Mỗi viên được thả vào becher có chứa sẵn 10 mL nước cất Thời gian phân tán của viên được tính từ khi bắt đầu cho viên vào nước đến khi viên rã thành từng mảnh nhỏ Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
Yêu cầu: Thời gian phân tán không quá 180 giây
Cho 10 mL nước cất vào đĩa petri đường kính 10 cm Cẩn thận đặt viên nén vào giữa đĩa Thời gian để nước thấm lên bề mặt trên của viên nén được tính là thời gian thấm ướt Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình
Yêu cầu: Thời gian thấm ướt của viên không quá 180 giây
Tỉ lệ hút nước: Đặt một mảnh giấy mềm gấp tư vào đĩa petri rồi đặt lên đĩa cân Sau đó, đặt viên vào đĩa và xác định khối lượng ban đầu của viên Nhỏ từ từ từng giọt nước cất lên viên cho tới khi viên được thấm ướt hoàn toàn Xác định khối lượng viên và tính tỉ lệ hút nước Tỉ lệ hút nước được tính theo công thức:
Wb và Wa lần lượt là khối lượng viên trước và sau khi thấm ướt (g)
R là tỉ lệ hút nước (%) Thử với 3 viên ngẫu nhiên và tính giá trị trung bình Độ hòa tan: Đánh giá độ hòa tan của viên nén được tiến hành trên 6 mẫu, thực hiện theo chuyên luận viên nén cefixim trong DĐVN V với các điều kiện:
- Thiết bị: kiểu giỏ quay
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat 0,05 M pH 7,2 được chuẩn bị như sau: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước và điều chỉnh đến pH 7,2 bằng dung dịch natri hydroxyd 1M (TT)
- Tốc độ quay: 100 vòng/ phút
- Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường đã hòa tan mẫu thử, lọc Pha loãng dịch lọc thu được tới nồng độ thích hợp với môi trường hòa tan (nếu cần) Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1 – DĐVN V) của dung dịch thu được ở bước sóng có hấp thụ cực đại khoảng 288 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là môi trường hòa tan Tính hàm lượng cefixim, C16H15N5O7S2, hòa tan trong mỗi viên dựa vào độ hấp thụ của dung dịch cefixim chuẩn có nồng độ tương đương trong cùng dung môi)
- Yêu cầu: Không ít hơn 75% (Q) lượng cefixim, C16H15N5O7S2, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút
2.2.1.3 Phân tích thống kê mức độ ảnh hưởng của CB ® đến các tính chất viên nén tạo thành
Các công thức CT1-CT12 được xây dựng dựa trên việc thay đổi 3 yếu tố: tá dược độn, loại tá dược rã và tỉ lệ tá dược rã sử dụng Như vậy, để có thể đánh giá mức độ ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê của duy nhất yếu tố tá dược độn (sử dụng hỗn hợp các tá dược độn riêng lẻ hay sử dụng CB ® ) đến các chỉ tiêu cơ lý của viên ODT, việc đưa dữ liệu kết quả đánh giá viên về chỉ một yếu tố thay đổi (tá dược độn) là cần thiết Bảng dữ liệu mới sẽ được thiết lập dựa trên độ chênh lệch kết quả khi thay đổi tá dược độn giữa các cặp công thức CT1-CT7, CT2-CT8, CT3-CT9, CT4-CT10, CT5-CT11, CT6-CT12 Để phân tích thống kê mức độ ảnh hưởng của CB ® đến các tính chất viên nén tạo thành, phép kiểm Spearman được áp dụng với với độ tin cậy 99% Kết quả phân tích với kiểm định t (2 – đuôi) sẽ cho ra kết quả gồm: hệ số tương quan R và giá trị P- value để xem xét mức độ ảnh hưởng của tá dược độn đến các chỉ tiêu viên ODT
2.2.2 Nghiên cứu cách thức CB ® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
2.2.2.1 Nghiên cứu khả năng tạo liên kết của CB ® Để chứng minh khả năng tạo liên kết tốt của CB ® , đề tài phân tích tương quan số liệu giữa độ cứng và mức nén viên Tiến hành dập viên đối với hai nhóm công thức: sử dụng hỗn hợp các tá dược độn và sử dụng CB ® với tá dược rã crospovidon ở tỉ lệ 5% Các công thức được đem đi dập viên ở các mức nén khác nhau tăng dần, cụ thể:
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
XÂY DỰNG THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CHO VIÊN NÉN PHÂN TÁN
Để xây dựng công thức cho quy trình điều chế viên ODT bằng phương pháp dập thẳng, các thành phần được sử dụng với tỉ lệ cố định bao gồm hoạt chất, đường và tá dược trơn bóng Đề tài tiến hành khảo sát dựa trên sự thay đổi song song hai nhóm thành phần: tá dược độn và tá dược rã Đối với tá dược độn, hai nhóm được lựa chọn sử dụng lần lượt là tá dược đồng sản xuất CB ® và hỗn hợp các tá dược riêng lẻ bao gồm lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể và tinh bột mì ở tỉ lệ lactose : MCC : tinh bột = 7 : 2 : 1 (mô phỏng tương tự CB ® ) Đối với tá dược rã, các tá dược được lựa chọn sử dụng lần lượt là natri croscarmellose (SCC), crospovidon (CP) và natri starch glycolat (SSG) ở tỉ lệ 3% và 5% Ngoài ra, cơ chế giúp giảm thời gian rã của tá dược CB ® cũng sẽ được làm rõ trong phần này
3.1.1 Xác lập thành phần công thức
Sáu công thức viên CT1-CT6 (sử dụng hỗn hợp các tá dược độn) sau điều chế được đánh giá các chỉ tiêu cơ lý cho viên ODT, cũng như chỉ tiêu về độ hòa tan, kết quả được trình bày trong Bảng 3.12
Bảng 3.12 Kết quả đánh giá chỉ tiêu của viên ODT sử dụng hỗn hợp các tá dược độn
Thành phần (%) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6
Tổng 100 100 100 100 100 100 Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên tạo thành Độ cứng (N) 50 - 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 Độ mài mòn (%) 0,18 0,16 0,14 0,26 0,32 0,18 ĐĐKL (RSD, %) 3,28 2,87 3,84 3,33 3,12 3,54
Từ kết quả trong Bảng 3.12, viên sử dụng SCC và CP cho thời gian rã tốt hơn đáng kể so với viên sử dụng SSG Đồng thời, khi tăng tỉ lệ tá dược rã từ 3% lên 5%, thời gian rã cũng cho thấy sự cải thiện, kéo theo đó là sự tăng tỉ lệ hút nước khi giảm thời gian rã viên
Như vậy, cả 6 công thức CT1-CT6 đều cho kết quả thời gian rã, thời gian thấm ướt, thời gian phân tán của viên đạt so với quy định trong chuyên luận viên nén phân tán của DĐVN V (180 giây) Tuy nhiên, nếu so với mức tiêu chuẩn về thời gian rã của các công nghệ viên ODT (30-60 giây) 34 cũng như các viên ODT nghiên cứu từ bài báo (30 giây) 35 trên thế giới thì nhóm công thức này vẫn chưa chứng tỏ tiềm năng để được tiếp tục nghiên cứu trong các bước tiếp theo
Tiếp theo, với mong muốn cải thiện hơn nữa các chỉ tiêu của viên, đề tài tiến hành xây dựng các công thức với thành phần và tỉ lệ tương tự nhưng thay thế hỗn hợp các tá dược độn riêng lẻ bằng tá dược đồng sản xuất CB ® và tiếp tục đánh giá các chỉ tiêu cơ lý chung cũng như chỉ tiêu độ hòa tan của viên ODT như trình bày trong Bảng
Khi so sánh kết quả giữa Bảng 3.12 và Bảng 3.13 đề tài nhận thấy ở cùng mức cứng như nhau, các công thức sử dụng CB ® cho độ mài mòn thấp hơn Hơn nữa, thời gian rã của tất cả công thức sau khi đổi sang tá dược đồng sản xuất CB ® đều cải thiện đáng kể, đặc biệt các CT10 và CT11 đã cho độ rã khoảng 23 giây, tương đương với các nghiên cứu về viên ODT trên thế giới (15-30 giây) 35 ; trong số đó, công thức CT11 còn cho thấy sự cải thiện lớn nhất đối với các chỉ tiêu thời gian phân tán (30 giây) và thời gian thấm ướt (6 giây) Tuy nhiên, kết quả thực nghiệm tại tất cả các công thức cũng đồng thời cho thấy sự giảm tỉ lệ hút nước so với các CT1-CT6 dù độ rã giảm
Bảng 3.13 Chỉ tiêu đặc trưng của viên ODT sử dụng tá dược đồng sản xuất CB ®
Thành phần (%) CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12
Tổng 100 100 100 100 100 100 Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên tạo thành Độ cứng (N) 50 – 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 50 - 70 Độ mài mòn (%) 0,07 0,11 0,11 0,06 0,08 0,07 ĐĐKL (% RSD) 1,79 1,35 2,03 1,68 1,24 1,97
Tỉ lệ hút nước (%) 96,7 84,2 79,1 93,6 88,2 105,5 Độ hòa tan (%) 103 103 108 103 94 105
Ngoài ra thì tất cả các công thức CT1-CT12 đều cho độ hòa tan đạt xấp xỉ 100% sau
5 phút, không có khác biệt đáng kể giữa các công thức sử dụng hỗn hợp các tá dược độn và CB ® Đồ thị giải phóng hoạt chất của các công thức viên ODT CT1-CT12 được trình bày như Hình 3.7
Hình 3.7 Đồ thị GPHC của các công thức viên (A1) CT chứa hỗn hợp các tá dược độn và
Từ các kết quả đã phân tích, đề tài nhận thấy rằng việc sử dụng tá dược đồng sản xuất
CB ® đã giúp cải thiện một số tính chất của viên ODT nhưng đồng thời cũng làm giảm tỉ lệ hút nước – một nghịch lý so với kết quả của các công thức sử dụng hỗn hợp các tá dược độn riêng lẻ Để xem xét mức độ tương quan có ý nghĩa trong thống kê của các kết luận trên, đề tài tiến hành chuyển dữ liệu thu được vào phần mềm phân tích thống kê Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) và tính toán hệ số tương quan Spearman cũng như giá trị P-value Kết quả phân tích tương quan với kiểm định t (2-đuôi) được trình bày trong Bảng 3.14
Bảng 3.14 Giá trị P-value và hệ số tương quan của các chỉ tiêu viên ODT
Kết quả của phép kiểm Spearman
Hệ số tương quan r Giá trị P- value
Thời gian phân tán - 0,928 0,000 Độ mài mòn - 0,930 0,000
Tỉ lệ hút nước - 0,928 0,000 Độ hòa tan 0,309 0,328
Kết quả cho thấy ngoại trừ chỉ tiêu độ hòa tan (giá trị P = 0,33), tất cả các chỉ tiêu còn lại đều có tương quan với yếu tố tá dược độn về mặt thống kê (giá trị P < 0,01) Giá trị tuyệt đối của các hệ số tương quan khoảng 0,9 và giá trị âm cho thấy việc sử dụng
CB ® có mối tương quan mạnh và tích cực đến các chỉ tiêu đánh giá viên ODT khi làm giảm thời gian rã, thời gian thấm ướt, thời gian phân tán và độ mài mòn của viên dù tỉ lệ hút nước giảm
Như vậy, đề tài kết luận việc sử dụng tá dược đồng sản xuất CB ® giúp cải thiện thời gian rã, thời gian thấm ướt, thời gian phân tán, độ mài mòn của viên ODT nhưng không làm ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên Để giải thích cho nghịch lý tỉ lệ hút nước giảm đồng thời với thời gian rã giảm khi sử dụng CB ® , đề tài tiến hành nghiên cứu cơ chế rã của loại tá dược này
3.1.2 Nghiên cứu cách thức CB ® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
3.1.2.1 Nghiên cứu khả năng tạo liên kết của CB ®
Từ kết quả phân tích tương quan, đề tài đã kết luận việc sử dụng tá dược đồng sản xuất CB ® có tương quan tuyến tính nghịch với độ mài mòn của viên ODT về mặt thống kê Nguyên nhân có thể được giải thích từ thực nghiệm Nhóm nghiên cứu tiến hành dập viên các công thức CT4-CT6 tương đương với CT10-CT12 ở nhiều mức nén khác nhau tăng dần và ghi nhận độ cứng viên ở mỗi mức nén Đồ thị thể hiện biến thiên độ cứng viên theo các mức nén được thể hiện như Hình 3.8
Hình 3.8 Biến thiên độ cứng theo mức nén viên ở các cặp hỗn hợp các tá dược độn-CB ® :
(A1) CT4-CT10; (A2) CT5-CT11; (A3) CT6-CT12
Từ kết quả trình bày ở dạng đồ thị như trên, khả năng tạo liên kết tốt của CB ® đã được chứng minh khi ở cùng một mức nén thì các công thức sử dụng CB ® (CT10,
CT11, CT12) đều có độ cứng cao hơn so với các công thức sử dụng hỗn hợp các tá dược độn (CT4, CT5, CT6) Nghiên cứu của Anastasios Pitsiladis cũng đã chứng minh được hỗn hợp tá dược trộn vật lý có tính trơn chảy tốt tuy nhiên tính chịu nén lại kém, dẫn đến việc giảm độ cứng và tăng độ mài mòn, tất cả những khó khăn này đã được khắc phục khi sử dụng CB ® 36 Như vậy, khả năng tạo liên kết tốt của CB ® đã giúp cải thiện độ mài mòn của viên, vốn là một trong những vấn đề nan giải đối với viên nén tạo thành từ phương pháp dập thẳng
Các tài liệu nghiên cứu cho thấy độ cứng viên thường có xu hướng tỉ lệ thuận với thời gian rã của viên nên việc độ cứng tăng có thể làm thời gian rã viên cũng tăng theo Đối với các viên nén phóng thích tức thời ảnh hưởng này có thể không đáng kể nhưng đối với viên ODT chỉ tiêu thời gian rã cần được lưu tâm hàng đầu Như vậy, cần tìm hiểu thêm về tương quan giữa độ cứng và thời gian rã đối với viên ODT khi sử dụng tá dược đồng sản xuất CB ® làm tá dược độn Nhóm nghiên cứu tiến hành dập các viên ODT ở nhiều mức độ cứng khác nhau tăng dần và ghi nhận lại kết quả thời gian rã của chúng Đồ thị thể hiện biến thiên thời gian rã theo độ cứng viên ở các công thức CT1-CT12 được thể hiện trong Hình 3.9
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CFX TRONG VIÊN BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC
3.2.1 Tính tương thích hệ thống
Kết quả sắc ký 6 lần riêng biệt đối với dung dịch chuẩn của quy trình định lượng viên nén CFX bằng phương pháp HPLC được trình bày trong Bảng 3.16
Bảng 3.16 Kết quả sắc ký đối với dung dịch chuẩn
RSD (%) của thời gian lưu và diện tích pic ≤ 2% Hệ số kéo đuôi đối với pic CFX đều nằm trong khoảng từ 0,8-1,5 Số đĩa lý thuyết N ≥ 2500
Kết quả sắc ký dung dịch phân giải của quy trình định lượng viên nén CFX bằng phương pháp HPLC được trình bày trong Bảng 3.17
Bảng 3.17 Kết quả sắc ký đối với dung dịch phân giải
Tên pic Thời gian lưu
Hệ số kéo đuôi Độ phân giải
Sắc ký đồ tiêm dung dịch phân giải được trình bày trong Hình 3.14
Hình 3.14 Sắc ký đồ tiêm mẫu phân giải Độ phân giải giữa hai pic CFX và CFX E-isomer ≥ 2,0 Do đó, quy trình định lượng CFX trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC đạt tính tương thích hệ thống
Sắc ký đồ của mẫu giả dược (placebo) không xuất hiện pic sắc ký, sắc ký đồ mẫu thử và mẫu chuẩn lần lượt cho pic sắc ký tương ứng với thời gian lưu, được trình bày trong Bảng 3.18
Bảng 3.18 Giá trị thời gian lưu mẫu chuẩn và mẫu thử
STT Thời gian lưu mẫu chuẩn (phút) Thời gian lưu mẫu thử (phút)
RSD (%) trung bình của mẫu chuẩn và mẫu thử: 0,031
Sắc ký đồ mẫu placebo, mẫu chuẩn và mẫu thử được trình bày lần lượt trong Hình
Hình 3.15 Sắc ký đồ (A1) mẫu placebo; (A2) mẫu chuẩn; (A3) mẫu thử
Do đó, quy trình định lượng CFX bằng phương pháp HPLC đạt độ đặc hiệu
Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng CFX trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC được trình bày như trong Bảng 3.19
Bảng 3.19 Kết quả thẩm định độ đúng
Tỉ lệ phục hồi trung bình của các mẫu thử nghiệm đều nằm trong khoảng 98-102%
Do đó, quy trình định lượng CFX đạt độ đúng
Kết luận: Quy trình định lượng CFX trong chế phẩm đã đạt các chỉ tiêu thẩm định và có thể áp dụng vào trong quá trình nghiên cứu.
NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN THÀNH PHẨM
Sau quá trình nghiên cứu, kết quả cho thấy công thức tối ưu nhất để điều chế viên ODT là CT11 Đề tài tiến hành nâng cỡ lô và tiến hành các nghiên cứu thử độ ổn định của viên thành phẩm
3.3.1 Tính tương thích hoạt chất – tá dược Để phân tích mức độ tương thích của các thành phần sử dụng trong công thức cũng như độ ổn định về mặt hóa học của viên thành phẩm, đề tài tiến hành phân tích nhiệt vi sai (DSC) đối với các mẫu hoạt chất, thành phần tá dược sử dụng trong công thức và mẫu viên thành phẩm (CT11) sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 9 tháng Giản đồ nhiệt của CFX được thể hiện như Hình 3.16
Hình 3.16 Giản đồ phân tích nhiệt vi sai của CFX (nguyên liệu)
Kết quả cho thấy giản đồ nhiệt của CFX có 1 đỉnh thu nhiệt tại 101 o C và 3 đỉnh tỏa nhiệt lần lượt tại 185 o C, 209 o C, 250 o C Đỉnh thu nhiệt tại 101 o C là kết quả của sự bay hơi các phân tử nước trong cấu trúc tinh thể của CFX trihydrat 39 , theo sau đó là sự chuyển dạng tinh thể tại 185 o C và 209 o C do quá trình nhiệt phân 40 ; cuối cùng, tại đỉnh tỏa nhiệt 250 o C chính là điểm nóng chảy của CFX 41 Tiếp theo, giản đồ phân tích nhiệt vi sai của mẫu viên ODT CT11 ở thời điểm ban đầu và sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện thường được trình bày như Hình 3.17
Hình 3.17 Giản đồ phân tích nhiệt vi sai của viên ODT CT11 (viên thành phẩm)
(A) ở thời điểm ban đầu; (B) sau 9 tháng bảo quản (điều kiện thường)
Kết quả phân tích nhiệt vi sai ở cả mẫu viên thành phẩm thời điểm ban đầu (Hình
3.17 A) và sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện thường (Hình 3.17 B) gần như tương tự nhau, cả hai đều cho thấy 3 đỉnh đặc trưng của CFX vẫn hiện diện (185 o C; 211 oC và quan trọng nhất là ở khoảng 250 o C – đỉnh nóng chảy của cefixim Điều này chứng minh công thức CT11 cho viên thành phẩm có chất lượng ổn định, hoạt chất không bị biến tính trong quá trình bảo quản (9 tháng) dù CFX vốn là hoạt chất nhạy cảm với độ ẩm và nhiệt độ Đỉnh thu nhiệt tại 147 o C là một trong hai đỉnh thu nhiệt đặc trưng của thành phần lactose monohydrat trong giản đồ của CB ® , được thể hiện trong Hình 3.18
Hình 3.18 Giản đồ phân tích nhiệt vi sai của CB ®
Như vậy, các đỉnh thu nhiệt đặc trưng của các thành phần tá dược khác trong công thức không thể hiện trên giản đồ ở Hình 3.17 được dự đoán do tỉ lệ sử dụng trong công thức thấp nên đã bị các đỉnh của hoạt chất CFX (chiếm 56% trong công thức) và lactose monohydrat (chiếm 70% trong thành phần CB ® , tương đương 25% trong công thức) che lấp Vì vậy, để có thể khẳng định chắc chắn về mức độ tương thích của các thành phần tá dược trong công thức với hoạt chất CFX, đề tài tiếp tục tiến hành phân tích nhiệt vi sai (DSC) đối với các mẫu hỗn hợp trộn vật lý tỉ lệ 1 : 1 của CFX và từng thành phần tá dược chiếm hàm lượng thấp trong công thức sau khi đã để bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 1 tháng, kết quả cho thấy ở các mẫu hỗn hợp trộn vật lý tỉ lệ 1:1 đều có sự hiện diện của đỉnh tại 250 o C (đỉnh khoanh tròn), vốn đặc trưng cho quá trình nóng chảy của CFX trong hỗn hợp, điều này cho thấy CFX khi tiếp xúc trực tiếp với các thành phần tá dược (tỉ lệ 1 : 1) trong 1 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc đã không bị biến tính Kết quả được trình bày như Hình
Hình 3.19 Giản đồ phân tích nhiệt vi sai của 6 mẫu (CP) Crospovidon; (CTN) Chất tạo ngọt; (Mg St) Magnesi stearat và hỗn hợp lần lượt 3 tá dược này với CFX
Kết luận: các thành phần công thức của CT11 có tính tương thích với nhau nên công thức được dự đoán có thể ổn định trong thời gian dài và đủ điều kiện để tiếp tục thử nghiệm độ ổn định
3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu
THÀNH PHẦN THUỐC: VIÊN ODT CEFIXIM
Hồ sơ số: XXXX Trang: …
Loại nghiên cứu: Độ ổn định trước và sau khi lưu hành
Mục tiêu: Độ ổn định của thành phẩm thuốc được bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc Thời gian nghiên cứu: 9 tháng Đóng gói: Ép vỉ Alu – Alu
Xuất xứ: Bộ môn Công nghiệp Dược Đơn vị nghiên cứu độ ổn định: Phòng QC
Nhà máy Dược phẩm Đảm bảo chất lượng: Phòng QC
Người chịu trách nhiệm Phòng/Địa điểm Chịu trách nhiệm
Phòng QC Nhà máy Dược phẩm
Phép thử vật lý và hóa học
Báo cáo này trình bày số liệu về độ ổn định của viên ODT CFX 100 mg được bảo quản tới thời điểm hiện tại là 9 tháng trong bao bì đóng gói sơ cấp như đã trình bày
Mọi biến đổi có liên quan đến bảo quản xảy ra trong sản phẩm cuối cùng đã được theo dõi bằng các phép thử kiểm tra độ ổn định chuyên biệt Thiết kế thử nghiệm được dựa trên đặc tính ổn định của dược chất CFX và những yêu cầu cụ thể của dạng bào chế
Tuổi thọ: Chưa đủ cơ sở dữ liệu khẳng định
Hướng dẫn bảo quản: Thành phẩm không có nhãn ghi hướng dẫn bảo quản
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá độ ổn định của viên ODT CFX 100 mg được bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc Các mẫu thuốc được lật ngược để thuốc chắc chắn tiếp xúc với hệ thống bao bì đóng gói
Thông tin chi tiết về lô đem thử nghiệm độ ổn định được liệt kê như sau: a) Nguyên liệu
Các nguyên liệu sử dụng đã trình bày trong Bảng 2.5 phần Phương pháp nghiên cứu b) Thành phẩm
Thành phần Khối lượng trong 1 viên (mg) Nguồn gốc
Các dữ liệu về bao bì đóng gói sơ cấp đã được trình bày trong phần Phương pháp nghiên cứu
7 Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử
Các dữ liệu về điều kiện bảo quản và thời điểm thử đã được trình bày trong phần Phương pháp nghiên cứu
8 Quy trình phân tích
Các phép thử độ ổn định của viên ODT CFX đã được trình bày ở phần Phương pháp nghiên cứu
Sử dụng cefixim trihydrat nguyên liệu tiêu chuẩn USP
10.1 Độ ổn định vật lý
Nghiên cứu độ ổn định vật lý của viên ODT CFX 100 mg đã chứng minh viên nén không bị biến đổi sau 9 tháng bảo quản ở nhiệt độ 30 o C, độ ẩm tương đối 75% và sau 2 tháng trong điều kiện cấp tốc ở nhiệt độ 40 o C, độ ẩm tương đối 75%
Hình thức viên không có biến đổi gì đáng kể
10.2 Độ ổn định hóa học Độ ổn định ở điều kiện dài hạn
Bảo quản sau 9 tháng ở nhiệt độ 30 o C, độ ẩm tương đối 75% không có ảnh hưởng gì đáng kể lên tính ổn định hoá học của thành phẩm thuốc
Hàm lượng paracetamol đã không thay đổi đáng kể sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 9 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lô Độ ổn định ở điều kiện cấp tốc
Bảo quản ở điều kiện cấp tốc trong 2 tháng không ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học Hàm lượng paracetamol đã không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu của các lô
Vì giới hạn về thời gian thực hiện khóa luận nên dữ liệu nghiên cứu thử độ ổn định chỉ thực hiện trong thời gian ngắn là 9 tháng đối với điều kiện dài hạn và 2 tháng đối với điều kiện cấp tốc Tuy nhiên, cả thử nghiệm điều kiện dài hạn (9 tháng) và điều kiện cấp tốc (2 tháng) đều không làm thay đổi đáng kể kết quả định lượng CFX và không nhận thấy có biến đổi đáng kể nào về độ ổn định vật lý và hoá học
Như vậy, viên ODT CFX nghiên cứu có tiềm năng rất lớn để có thể tiếp tục thử nghiệm độ ổn định trong khoảng thời gian dài hơn
Hiện chưa đủ dữ kiện để kết luận
Thành phẩm có thể được ghi nhãn "Bảo quản dưới 30 o C"
Thành phẩm: Viên nén phân tán trong miệng cefixim
Hàm lượng: 100 mg/ viên nén Đóng gói: Vỉ bấm Alu/Alu Điều kiện
Ban đầu Dài hạn Cấp tốc
- Nhiệt độ 30 ± 2 o C Độ ẩm tương đối 75 ± 5 %
Nhiệt độ 40 ± 2 o C Độ ẩm tương đối 75 ± 5 %
Viên nén màu vàng nhạt, hình tròn, mặt phẳng Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
CFX 100 mg 95,0 – 105,0% 102,0 99,7 101,5 101,3 99,5 99,7 Độ hòa tan ≥ 85,0% 101,0 103,0 101,0 102,0 98,0 100,1
Thời gian rã < 30 giây Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
