KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƢỢNG NC

Những bệnh nhân có bệnh lý nhiễm khuẩn đƣợc điều trị với colistin tại khoa ICU,

BV ĐHYD TPHCM trong thời gian từ tháng 01/04/2018 đến 30/04/2019

- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên nhập khoa ICU, có kết quả cấy dương tính với các tác nhân Gram âm đa kháng, đƣợc điều trị ít nhất 5 ngày với colistin IV

- Đối với bệnh nhân đƣợc điều trị nhiều đợt colistin, tiến hành nghiên cứu đợt colistin đầu tiên

- Phụ nữ mang thai và cho con bú

- Có tổn thương thận cấp vào ngày bắt đầu colistin (hay creatinine máu tăng hơn 50% trong 72 giờ trước khởi trị)

- Bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối phải lọc máu liên tục.

PHƯƠNG PHÁP NC

NC được tiến hành theo phương pháp cắt ngang mô tả

Lấy mẫu thuận tiện toàn bộ bệnh nhân thỏa tiêu chí chọn mẫu và không thuộc tiêu chí loại trừ trong 13 tháng, từ tháng 01/04/2018 đến hết tháng 30/04/2019

2.2.3 Các bước tiến hành NC

- Thiết kế biểu mẫu khảo sát thông tin: Biểu mẫu khảo sát thông tin từ hồ sơ điều trị nội trú (Phụ lục 6)

- Thu thập thông tin qua biểu mẫu

- Nhập số liệu, phân tích và xử lý thống kê bằng phần mềm IBM SPSS Statistics

2.2.4 Nội dung khảo sát trong NC, định nghĩa và cách trình bày

Dữ liệu tương ứng với các biến khảo sát được thu thập vào biểu mẫu từ hồ sơ bệnh án điện tửu của những bệnh nhân nhập viện thỏa tiêu chí chọn mẫu và không thuộc tiêu chí loại trừ với các nội dung cần khảo sát trong NC và cách trình bày số liệu đƣợc trình bày trong Bảng 2.10

Bảng 2.10 Tổng hợp nội dung khảo sát trong nghiên cứu

Biến khảo sát Định nghĩa và phân loại biến số Trình bày

1 Đặc điểm chung của mẫu NC

Tuổi Tính bằng năm TB ± SD 1

Giới Nam/Nữ Tỷ lệ %

Cân nặng (kg) (giá trị ghi nhận gần nhất trước khi sử dụng colistin) TB ± SD

Béo phì (BMI ≥ 25 kg/m 2 ) Tỷ lệ % Đặc điểm nhập khoa

Nhập thẳng vào khoa ICU Tỷ lệ %

Từ các khoa nội hay khoa phẫu thuật Tỷ lệ %

Tiền sử nhập viện trong

Tình trạng lâm sàng Suy hô hấp cần thở máy/Sốc cần dùng vận mạch Tỷ lệ %

Bệnh thận mạn/Suy gan, xơ gan/Bệnh tim mạch (tăng huyết áp, suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim)/Đái tháo đường/COPD/Ung thƣ/Suy giảm miễn dịch/Suy dinh dƣỡng/Giảm albumin máu/Tăng bilirubin

Số bệnh nền Chỉ số bệnh kèm Charlson (Phụ lục 2) [53] TB ± SD

Thủ thuật xâm lấn trên bệnh nhân

Nội khí quản/Sonde dạ dày hay sonde tiểu /Catheter/Chọc dò não tủy/IBP 3 Tỷ lệ % Thời gian nằm viện

Trong ICU (ngày) TB ± SD

Thời gian từ khi nhập viện đến khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn (ngày) TB ± SD

2 Đặc điểm de nhiễm khuẩn Ổ nhiễm khuẩn Phổi/Máu/Thần kinh trung ƣơng/Ổ bụng/Tiết niệu/Nội tâm mạc/Da và mô mềm Tỷ lệ %

Tác nhân đa kháng phân lập đƣợc

A baumannii/P aeruginosa /K pneumoniae /E coli/ Khác Tỷ lệ %

Có MIC vi khuẩn TB ± SD Độ nặng nhiễm khuẩn 4 Không sepsis/Sepsis/Sốc nhiễm khuẩn Tỷ lệ %

3 Đặc điểm de liệu pháp colistin

Các kháng sinh đƣợc chỉ định trước colistin trong đợt nhập viện (nếu có)

Các kháng sinh phối hợp với colistin β-lactam +/- ức chế β-lactamase (penicillin/ cephalosporin/carbapenem/monobactam)/quinolon e/aminosid/glycopeptide (vancomycin và teicoplanin)/ linezolid/rifampicin

Tỷ lệ % Điều trị colistin kinh nghiệm 5 Có/Không Tỷ lệ %

Dùng colistin đường phun khí dung Có/Không Tỷ lệ % Đặc điểm liệu pháp colistin

Thời gian từ lúc chẩn đoán nhiễm khuẩn đến khi chỉ định colistin (ngày) TB ± SD

Thời gian liệu pháp colistin (ngày) TB ± SD

Liều nạp 9 MIU Tỷ lệ %

Liều nạp (MIU) TB ± SD

Liều duy trì hàng ngày (trước khi có TTTC)

Liều duy trì hàng ngày mỗi IBW 6 (1000

UI/kg/ngày) TB ± SD

Liều tích lũy 7 (MIU) TB ± SD Đánh giá tính hợp lý sử dụng colistin

Hợp lý về chỉ định 8 Tỷ lệ %

Hợp lý về liều 9 Tỷ lệ %

4 Đáp ứng lâm sàng và vi sinh

Thành công 10 (khỏi, đỡ/giảm) Tỷ lệ % Thất bại (không cải thiện, nặng hơn, tử vong) Tỷ lệ %

Tiệt trừ vi sinh 11 Tỷ lệ %

Thời gian điều trị thành công Trong 5 ngày/Trong 5-14 ngày/Sau 14 ngày Tỷ lệ %

5 Sự thay đổi chức năng thận trong liệu pháp colistin

Creatinine huyết thanh (SCr) nền (mg/dl) (giá trị gần nhất trước khi khởi trị với colistin) TB ± SD

CrCl nền 12 (ml/phút) TB ± SD

Bệnh thận mạn/TTTC trước đó/ Lọc máu trước đó Tỷ lệ %

Sự thay đổi chức năng thận

SCr (mg/dl) cao nhất/ lúc kết thúc điều trị/cuối đợt nhập viện TB ± SD Đánh giá TTTC 3 Thời gian xuất hiện TTTC sau khi khởi trị (ngày) TB ± SD Độ 1/Độ 2/Độ 3 Tỷ lệ %

Phải ngƣng điều trị colistin Có/Không Tỷ lệ %

Phải lọc máu Có/Không Tỷ lệ %

Hồi phục chức năng thận 14

Thời gian cần để hồi phục chức năng thận TB ± SD

Dùng kèm thuốc gây độc thận (Bảng 1.7) Tỷ lệ %

Số lƣợng thuốc độc tính thận dùng đồng thời TB ± SD

Dùng kèm chất bảo vệ thận Tỷ lệ %

Các yếu tố liên quan đến độc tính thận do colistin

Dùng mô hình hồi quy logistic với biến phụ thuộc (―TTTC‖ và ―Không TTTC‖) và biến độc lập là những yếu tố nguy cơ liên quan đến TTTC do colistin đƣợc báo cáo trong các tổng quan hệ thống đƣợc trình bày trong Bảng 1.7)

1 TB ± SD = trung bình ± độ lệch chuẩn, áp dụng cho biến liên tục phân phối chuẩn Đối với biến liên tục không phân phối chuẩn: trung vị (khoảng tứ phân vị)

2 BMI (kg/m 2 ) = chỉ số khối cơ thể = cân nặng (kg)/chiều cao bình phương (m 2 )

3 IBP (Kiểm soát huyết áp xâm lấn) = phương pháp đo huyết áp xâm lấn động mạch dùng để theo dõi huyết áp liên tục, cho kết quả đo huyết áp chính xác nhất, áp dụng đối với bệnh nhân qui có rối loạn huyết động trong sốc kéo dài, hạ huyết áp nặng hay chỉ định nhằm điều chỉnh lƣợng dịch chống sốc thích hợp,

4 Độ nặng nhiễm trùng sepsis hay sốc nhiễm khuẩn đƣợc chẩn đoán bởi bác sĩ điều trị theo Hội nghị Đồng thuận Quốc tế lần 3 (Sepsis-3) [54]

5 Sử dụng colistin kinh nghiệm là trường hợp sử dụng colistin khi chưa có kết quả kháng sinh đồ khẳng định nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng (đặc biệt có kháng carbapenem) hay vi khuẩn chỉ nhạy colistin Điều trị kinh nghiệm này phải dựa trên cơ sở đặc điểm vi sinh bệnh viện, ở nơi có tỷ lệ cao đa kháng và dựa trên tình trạng lâm sàng bệnh nhân (thất bại điều trị hay chống chỉ định với những kháng sinh khác) [25]

6 IBW (kg) = cân nặng lý tưởng, được tính theo công thức sau :

Nam: IBW (kg) = 50 + 0,9 (chiều cao (cm) - 152,4)

Nữ: IBW (kg) = 45,5 + 0,9 x (chiều cao (cm) - 152,4)

7 Liều tích lũy tổng cộng totale của colistin là tổng tất cả liều duy trì hàng ngày cho đến khi kết thúc điều trị

8 Hợp lý về chỉ định là điều trị nhiễm khuẩn với colistin khi có kháng sinh đồ chứng minh nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm đa kháng (kháng với từ ba nhóm kháng sinh trở lên, trong đó có nhóm carbapenem) đồng thời nhạy cảm với colistin hay trong trường hợp thất bại điều trị với tất cả những nhóm kháng sinh khác [9]

9 Tính hợp lý về liều đƣợc đánh giá đồng thời theo khuyến cáo của FDA, EMA và liều PK/PD theo ICG 2019 (Phụ lục 1) Tính hợp lý chung về liều đƣợc đƣợc đƣợc nghĩa là khi thỏa một trong ba khuyến cáo này

10 Bệnh nhân đƣợc đánh giá là ―khỏi‖ khi không còn triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm khuẩn đi kèm với sự bình thường hóa của các chỉ số như bạch cầu, tỷ lệ bạch cầu trung tính protein C phản ứng (CRP) cùng với sự khẳng định của giá trị procalcitonin (PCT) dưới 0,5 ng/ml [55] Bệnh nhân ―đỡ/giảm‖ khi cải thiện một phần dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng Bệnh nhân thất bại điều trị khi có dấu hiệu hay triệu chứng lâm sàng/cận lâm sàng không thay đổ hay nặng hơn, thậm chí tử vong hay tiên lƣợng tử vong, thân nhân xin về

11 Tiệt trừ vi sinh được định nghĩa là từ khi kết quả cấy các mẫu bệnh phẩm tương ứng với ổ nhiễm khuẩn đang xét đều âm tính với vi khuẩn đa kháng đã phân lập trước khi điều trị với colistin

12 CrCl (ml/phút) = độ thanh thải creatinine, đƣợc tính theo công thức Cockroft-Gault:

( ) Cân nặng hiệu chỉnh (kg) = cân nặng lý tưởng (kg) + 0,4 (cân nặng thực tế (kg) – cân nặng lý tưởng (kg))

13 Chẩn đoán và phân độ TTTC dựa trên định nghĩa và thang phân loại TTTC của KDIGO (2012) (Bảng 1.8)

14 Hồi phục chức năng thận đƣợc định nghĩa là khi chỉ số SCr quay trở lại giá trị SCr nền ghi nhận gần nhất với ngày khởi trị colistin (± 10%) và đƣợc đánh giá khi kết thúc liệu pháp colistin hay tử vong, tùy theo điều kiện nào đến trước.

XỬ LÝ THỐNG KÊ VÀ TRÌNH BÀY SỐ LIỆU

- Phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê Microsoft Excel và IBM SPSS Statistics 25 với khoảng tin cậy 95% (95% CI)

- P < 0,05 thì khác biệt đƣợc xem là có ý nghĩa thống kê

- Dùng phương pháp thống kê mô tả để xác định tần số, tỷ lệ, số trung bình và trung vị

- Phép kiểm thống kê so sánh:

 Các tỷ lệ: phép kiểm Chi bình phương (χ²) và phép kiểm Fisher chính xác

 Các giá trị trung bình: phép kiểm T-test áp dụng cho biến phân phối chuẩn hay phép kiểm Mann-Whitney U test cho biến phân phối không chuẩn

- Xác định các yếu tố nguy cơ độc lập của TTTC do colistin bằng hồi quy logistic Những biến có p < 0,05 trong mô hình hồi quy đơn biến đƣợc kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến nhờ yếu tố phóng đại phương sai (VIF) Các biến có VIF > đƣợc xem là có đa cộng tuyến xảy ra và đƣợc loại ra khỏi mô hình hồi quy đa biến [56] Những biến còn lại được đưa vào hồi quy đa biến với phương pháp Forward-LR (đƣa biến vào dần và loại trừ căn cứ trên xác suất của chỉ số thống kê Likelihood-ratio), 95% CI

- Các biến liên tục (tuổi, cân nặng, thời gian sử dụng colistin…):

 Nếu phân phối chuẩn: trung bình ± độ lệch chuẩn (nhỏ nhất – lớn nhất)

 Nếu phân phối không chuẩn: trung vị (IQR tứ phân vị thứ nhất; tứ phân vị thứ ba)

- Các biến phân loại (giới, bệnh kèm, tác nhân gây bệnh …) được trình bày dưới dạng tỷ lệ (%)

- Kết quả phân tích hồi quy logistic: OR; 95% CI; p.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN CỦA MẪU NC

Trong bệnh án điện tử của 1291 bệnh nhân điều trị tại khoa ICU từ 01/04/2018 đến 31/04/2019, 119 bệnh nhân (9,2%) thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ đƣợc thu nhận vào nghiên cứu sau cùng Quy trình tuyển bệnh nhân thỏa điều kiện đƣợc trình bày trong Hình 3.7

3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân

Các đặc điểm chung của mẫu NC đƣợc tổng hợp và trình bày trong Bảng 3.11

Bảng 3.11 Đặc điểm chung của bệnh nhân (n 9)

Biến khảo sát Kết quả

Tiến hành kiểm tra bệnh án điện tử của 1291 bệnh nhân tại ICU từ 01/04/2018 đến 31/04/2019

Lọc bệnh án của 173 bệnh nhân còn lại

Bệnh án của 119 bệnh nhân đƣợc chọn vào NC

1118 bệnh nhân bị loại (vì không đƣợc điều trị với colistin)

29 bệnh nhân (thời gian dùng colistin < 5 ngày)

13 bệnh nhân bị loại (bị TTTC trong 3 ngày trước đó)

12 bệnh nhân bị loại (chỉ dùng colistin đường phun khí dung)

Hình 3.7 Lưu đồ mô tả quy tình tuyển bệnh Đặc điểm nhập khoa ICU

Từ khoa ngoại, n (%) 26 (21,8%) Điều trị kháng sinh trước liệu pháp colistin

Số lượng nhóm kháng sinh trước liệu pháp colistin 3 (2-4) Đặc điểm lâm sàng của suy cơ quan

Chỉ số bệnh kèm Charlson 5 (4-7)

Thủ thuật xâm lấn và các can thiệp khác trước liệu pháp colistin Đặt nội khí quản, n (%) 101 (84,9%) Đặt catheter, n (%) 62 (52,1%)

Thời gian nằm viện (ngày) 39 (29-55)

Thời gian trong khoa ICU (ngày) 30 (21-42)

Bệnh nhân nữ chiếm 38,7% Các bệnh nhân trong mẫu NC tuổi từ 30 tuổi à 98 tuổi Tuổi trung vị là 75 tuổi (IQR 66; 86) cho toàn bộ mẫu NC, 72 tuổi (IQR 62; 83) cho giới nam và 79 tuổi (IQR 70; 87) cho giới nữ Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0,027) So với tất cả các NC liệt kê trong Bảng 1.9, tuổi trung vị trong NC này cao hơn [42-52]

Nhìn chung, tỷ lệ nữ có xu hướng tăng theo tuổi và nhóm tuổi bị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng nhiều nhất là 85 Ngƣợc lại, tỷ lệ nam giảm theo tuổi và nhóm chiếm tỷ lệ cao nhất là từ 66-75 tuổi (Hình 3.8) Bệnh nhân cao tuổi thường là một yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn đa kháng do hệ miễn dịch suy yếu, suy dinh dƣỡng, suy giảm chức năng, hoạt động của các cơ quan liên quan đến tuổi tác, bệnh mạn tính và một số thuốc có thể gây suy giảm miễn dịch [57]

Hình 3.8 Phân bố mẫu NC theo giới và nhóm tuổi

3.1.1.2 Tiền sử và quá trình bệnh lý

Từ bệnh án điện tử, chúng tôi ghi nhận tiền sử nhập viện trong 3 tháng trước ở 45 bệnh nhân (37,8%) và tiền sử phẫu thuật trước đó ở 44 bệnh nhân (37,0%) Tuy nhiên, số liệu này có thể chƣa phản ánh đầy đủ, đặc biệt là những bệnh nhân ngoại tỉnh Đặc điểm nhập ICU cũng đã đƣợc ghi nhận, trong đó 35,3% bệnh nhân nhập trực tiếp vào ICU, 21,8% bệnh nhân từ các khoa ngoại, còn lại từ các khoa nội, đặc biệt có 3 bệnh nhân đƣợc chuyển từ các bệnh viện khác, đã điều trị với colistin trước đó

Trước khi bắt đầu liệu pháp colistin, trong khi chờ kết quả nuôi cấy và kháng sinh đồ, hầu hết các bệnh nhân đều được điều trị với nhiều kháng sinh trước đó, trung bình 3 nhóm kháng sinh khác nhau, phối hợp 2 kháng sinh (chủ yếu) hay phối hợp 3 kháng sinh Các kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất gồm carbapenem, quinolone và glycopeptique với tần suất sử dụng lần lƣợt là 91,6%, 67,2% và 50,4% bệnh nhân 3 bệnh nhân đƣợc chuyển từ bệnh viện khác không ghi nhận đƣợc đầy đủ kháng sinh điều trị trước colistin thông qua bệnh án điện tử Ở đây, chúng tôi không phân biệt những kháng sinh này đƣợc dùng để điều trị kinh nghiệm hay điều trị chuyên biệt cho những vi khuẩn khác ngoài các chủng Gram âm đa kháng

3.1.1.3 Đặc điểm lâm sàng và bệnh kèm

Hình 3.9 Tần suất bệnh kèm của mẫu NC

Bệnh nhân ở khoa ICU thường trong tình trạng rối loạn huyết động (sốc) và suy đa cơ quan Trong 119 bệnh nhân, 81 bệnh nhân (68,1%) đƣợc ghi nhận bị hội chứng suy hô hấp cấp, 54 bệnh nhân (45,4%) có tình trạng sốc cần dùng thuốc vận mạch Ngoài ra, một tỷ lệ lớn bệnh nhân bị thiếu máu nặng cần truyền máu (41,2%), bị tăng bilirubin máu (25,2%) hay giảm albumin (43,7%) với mức albumin máu trung bình là 21,9 g/l Trong các tình trạng trên, sốc cũng như các bất thường về tưới máu hay suy hô hấp cấp dẫn đến thông khí cơ học đƣợc báo cáo là một trong số những cơ chế chính dẫn đến TTTC ở bệnh nhân các khoa Hồi sức bất kể có dùng liệu pháp colistin hay không do giảm khả năng tưới máu thận hay cung cấp oxy cho thận [58]

Về bệnh kèm, số lƣợng bệnh kèm quan sát ở các bệnh nhân dao động từ 0 đến 9 với trung vị là 4 (IQR 2; 5), trong đó 115 bệnh nhân (96,6%) mắc ít nhất 1 bệnh kèm và

61 bệnh nhân (51,3%) mắc ít nhất 4 bệnh kèm Bệnh kèm quan sát đƣợc gồm chủ yếu các tình trạng cấp cũng nhƣ các bệnh mạn tính đã từng đƣợc báo cáo là biến độc lập của TTTC do liệu pháp colistin trong các nghiên cứu tổng quan (Bảng 1.7) như tăng huyết áp (64,7%), đái tháo đường (37,0%), bệnh thận mạn (31,9%) hay TTTC trước đó (57,1%), béo phì (21,8%), suy tim (28,6%) (Hình 3.9) Cụ thể, bệnh thận mạn ghi nhận đƣợc từ giai đoạn 2 đến giai đoạn 4 trong lần lƣợt 8, 22 và 8 trường hợp Một phần lớn bệnh nhân ở khoa ICU đã bị TTTC trước đó (57,1%), do

Tăng huyết áp TTTC trước đó Đái tháo đường

Bệnh tim thiếu máu cục bộ

Suy tim COPD Béo phì Nhồi máu cơ tim

Rối loạn máu Ung thƣ Suy dinh dƣỡng

Xơ gan Suy giảm miễn dịch

Suy gan nhiều nguyên nhân khác nhau như đã đề cập ở trên, nhưng không có trường hợp nào xảy ra trong 3 ngày trước khi khởi đầu liệu pháp colistin để thỏa tiêu chí chọn mẫu Tần suất gặp của các bệnh kèm trong NC này tương tự với NC trước đó của Trương Công Bằng (2017), nhƣng số lƣợng bệnh kèm trung bình cao hơn (4 so với 3) [52]

Chỉ số bệnh kèm Charlson đƣợc dùng để đánh giá chung về số lƣợng và độ nặng của bệnh kèm Điểm Charlson dao động từ 0 đến 14 điểm với điểm trung vị là 5 điểm (IQR 4; 7) Kết quả này cao hơn đáng kể so với các NC tương tự trên đối tƣợng bệnh nhân bệnh nặng nguy kịch tại khoa Hồi sức nhƣ NC của Nguyễn Gia Bình (2015) với điểm Charlson trung vị là 3 điểm (IQR 2; 5), NC của Đào Xuân Cơ

(2016) với điểm Charlson trung vị chỉ 2 điểm (IQR 1; 3) Đặc điểm này của mẫu

NC có thể là một yếu tố góp phần làm giảm tỷ lệ điều trị thành công trong NC này so với 2 NC trên (lần lƣợt là 49,6% so với 68,0% hay 74,8%) [49, 51]

Bên cạnh các bệnh đồng mắc, các biện pháp trị liệu ngoài thuốc sử dụng tại khoa ICU, đặc biệt là các thủ thuật xâm lấn đã tạo điều kiện thuận lợi gây nhiễm khuẩn bệnh viện (nhƣ việc đặt sonde tiểu hay sonde dạ dày, đặt ống nội khí quản, catheter tĩnh mạch hay IBP) Một số thủ thuật thậm chí có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như thông khí cơ học áp lực dương (trong đó có thở qua nội khí quản) trong trường hợp bệnh nhân bị suy hô hấp do tăng áp lực ổ bụng, giảm máu theo tĩnh mạch về tim, tăng hậu tải của tâm thất phải, làm giảm cung lượng tim và giảm tưới máu thận bên cạnh việc giảm cung cấp oxy cho thận do suy hô hấp [58-59] Vì vậy, những bệnh nhân đƣợc thông khí cơ học cũng là một yếu tố nguy cơ gây TTTC không kể đến liệu pháp colistin

Tất cả các bệnh nhân của mẫu NC đều đã đƣợc đặt sonde tiểu hay sonde dạ dày khi nhập khoa ICU hay trước khi bắt đầu liệu pháp colistin Ngoài 2 thủ thuật này, đặt nội khí quản và catheter tĩnh mạch là 2 thủ thuật xâm lấn khác đƣợc thực hiện nhiều nhất (lần lƣợt là 84,9% và 52,1%) Việc đặt catheter tĩnh mạch là nguồn chủ yếu gây nhiễm khuẩn máu IBP là thủ thuật thường được thực hiện ở các bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài thuốc vận mạch, trong 32,8% trường hợp

Khác với NC này, NC của Trương Công Bằng (2017) được thực hiện ở nhiều khoa khác nhau ngoài khoa ICU, trên các đối tƣợng bệnh nhân bệnh ít nghiêm trọng hơn, do đó tần suất gặp các thủ thuật xâm lấn này cũng thấp hơn [52]

Hình 3.10 Tần suất các thủ thuật xâm lấn

Bảng 3.12 Đặc điểm bệnh lý và tác nhân gây nhiễm khuẩn (n 9)

Biến khảo sát Kết quả Ổ nhiễm khuẩn đa kháng

Tác nhân nhiễm khuẩn đa kháng cần điều trị với colistin

Số lƣợng chủng đa kháng phân lập đƣợc 140

IBP Chọc dò não tủy n

MIC của Elizabethkingia meningoseptica (n = 1) 1,5 Độ nặng nhiễm khuẩn

Phần lớn bệnh nhân đƣợc điều trị bệnh viêm phổi (87,4%), nhiễm khuẩn máu từ catheter hay từ nguồn không xác định khác (22,7%), nhiễm khuẩn da và mô mềm (7,6%), nhiễm khuẩn tiết niệu (4,2%) Trong mẫu NC, 25 bệnh nhân (21%) ghi nhận đƣợc 2 ổ nhiễm khuẩn, trong đó 23/25 bệnh nhân mắc đồng thời viêm phổi và nhiễm khuẩn máu do vi khuẩn đa kháng Tỷ lệ phân bố các ổ nhiễm khuẩn trong

NC này tương tự với NC của Trương Công Bằng (2017), trong đó viêm phổi (88,2%) là cũng loại nhiễm khuẩn đƣợc ghi nhận nhiều nhất [52]

ĐẶC ĐIỂM LIỆU PHÁP COLISTIN

3.2.1 Đặc điểm liệu pháp colistin

Bảng 3.14 Đặc điểm liệu pháp colistin (n 9)

Biến khảo sát Kết quả

Thời gian từ lúc chẩn đoán nhiễm khuẩn đến khi chỉ định colistin 15 (7-22)

Thời gian liệu pháp colistin (ngày) 13 (10-18)

Dùng colistin đường phun khí dung 108 (87,4%)

Liều duy trì hàng ngày (trước khi xuất hiện TTTC) (MIU/ngày) 6,0 ± 2,0

Liều duy trì hàng ngày mỗi IBW (1000 UI/kg/ngày) 110,4 ± 41,9

Liều tích lũy ghi nhận đƣợc đến khi TTTC hay khi ngƣng colistin (MIU) 56,9 ± 31,1

Liều tích lũy tổng cộng (MIU) 88,9 ± 38,6

Phối hợp với kháng sinh khác 119 (100%)

IHD = Lọc máu ngắt quãng; CRRT = Lọc máu liên tục

118 trường hợp khởi trị colistin sau khi có kết quả cấy vi sinh, chỉ có 1 trường hợp sử dụng colistin kinh nghiệm Thời gian điều trị colistin trung vị là 13 ngày (IQR 10; 18), khởi trị sau chẩn đoán nhiễm khuẩn 15 ngày (IQR 7; 22), với liều duy trì hàng ngày trung bình là 6 MIU (từ 2 đến 12 MIU/ngày) và 100% trường hợp được phối hợp với các kháng sinh khác Liều tích lũy tổng cộng trung binh là 88,9 MIU Ngoài ra, 104 bệnh nhân (87,4%) sử dụng colistin đường phun khí dung, tương ứng với 104 trường hợp viêm phổi do vi khuẩn đa kháng Liều duy trì trung bình trong

NC này cao hơn phần lớn các NC trong nước như NC của Nguyễn Gia Bình tại khoa ICU bệnh viện Bạch Mai (4,1 MIU), Phan Thị Xuân (2015) tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy (5,5 MIU) hay NC trước đây tại nhiều khoa ở BV ĐHYD TPHCM của Trương Công Bằng (2017) (4,4 MIU) [49-50, 52] Điều này gợi ý xu hướng dùng liều colistin cao hơn tại khoa ICU ở BV ĐHYD TPHCM so với các khoa điều trị khác hay so với các bệnh viện khác, cũng nhƣ gợi ý liều hiện tại tăng cao hơn so với trước đây

3.2.2 Đánh giá tính hợp lý trong sử dụngcolistin

3.2.2.1 Về chỉ định trị liệu

115 trường hợp (96,6%) được đánh giá hợp lý về chỉ định Trong 4 trường hợp chỉ định không hợp lý, 3 trường hợp dương tính với các chủng vi khuẩn đa nhạy (nhạy với từ 3 nhóm kháng sinh trở lên) và 1 trường hợp trong khởi trị colistin trước khi có kết quả kháng sinh đồ dương tính với vi khuẩn Gram âm đa kháng, mà trước đó bệnh nhân này chỉ đƣợc điều trị với meropenem đơn trị trong 8 ngày

Việc sử dụng colistin điều trị kinh nghiệm sẽ tăng tính hợp lý nếu dựa dữ liệu nhạy cảm kháng sinh chuyên biệt từng khoa và trong trường hợp thất bại điều trị, đáp ứng kém với các lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm khác Điều này giúp hạn chế đề kháng kháng sinh Tuy nhiên, khoa ICU có chỉ thị hạn chế sử dụng kinh nghiệm colistin từ năm 2018 Điều này giúp giải thích tỷ lệ chỉ định hợp lý colistin trong

NC này cao hơn so với NC trước đây của Trương Công Bằng (2017) (96,6% so với 32,8%) [52]

Liều nạp và liều duy trì được bác sĩ chỉ định ban đầu, trước khi xảy ra TTTC được dùng để đánh giá hợp lý về liều colistin

Bảng 3.15 Giá trị các liều nạp đƣợc sử dụng (n 9)

Liều nạp (MIU) Tần số (n) Tỷ lệ %

Kết quả cho thấy 100% bệnh nhân đƣợc dùng liều nạp lúc khởi trị colistin Liều nạp đƣợc sử dụng rất khác nhau giữa các bệnh nhân (từ 5 MIU đến 12 MIU, trung bình 6,9 MIU) Tỷ lệ dùng liều nạp trong NC này tăng rõ so với NC Trương Công Bằng

ICG 2019 khuyến cáo dùng liều nạp 9 MIU ở mọi đối tƣợng bệnh nhân, kể cả suy giảm chức năng thận hay ghép thận [5] Do đó liều nạp đƣợc đánh giá hợp lý theo ICG 2019 trong 15 trường hợp (12,6%) EMA khuyến cáo có thể dùng liều nạp 12 MIU ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng (sốc nhiễm khuẩn, sepsis) [5, 14] Do đó, theo EMA, liều nạp đƣợc dùng từ 9 MIU ở đây là hợp lý (16,0%) Trong lần cập nhật chế độ liều gần đây nhất, FDA

2015 không đề cập đến khuyến cáo cho liều nạp Theo đó, tỷ lệ liều nạp hợp lý chung sau cùng là 16,0%

- Đánh giá liều duy trì Đánh giá liều duy trì hàng ngày dựa trên chức năng thận theo ICG 2019 (PK/PD) và EMA, đối với khuyến cáo của FDA, liều duy trì đƣợc đánh giá dựa trên chức năng thận và cân nặng lý tưởng (IBW)

Bảng 3.16 Đánh giá liều duy trì theo FDA

Liều theo FDA (MIU/kg/ ngày)

Liều duy trì mỗi IBW trung vị (IQR) (MIU/kg/ngày)

Thấp hơn khoảng liều khuyến cáo n (%)

Trong khoảng liều khuyến cáo n (%)

Cao hơn khoảng khuyến cáo n (%)

Khuyến cáo liều theo FDA không đề cập đến đối tƣợng có CrCl < 10 ml/phút

Liều duy trì ở đây là liều ghi nhận trước khi xảy ra TTTC; IBW = cân nặng lý tưởng

So với chế độ liều khuyến cáo bởi FDA (không bao gồm những bệnh nhân có CrCl

< 10 ml/phút), có 70/115 bệnh nhân dùng liều duy trì cao hơn giới hận trên của khoảng liều khuyến cáo (60,9%), chỉ có 1 ca dùng liều thấp hơn khuyến cáo (0,9%),

44 trường hợp dùng liều đúng với khuyến cáo (38,2%), trong đó chủ yếu là những bệnh nhân thuộc nhóm có CrCl > 80 ml/phút Tỷ lệ dùng liều trên khoảng khuyến cáo đặc biệt cao ở các nhóm có CrCl thấp hơn, lên đến 100% ở nhóm có CrCl từ 10 đế 30 ml/phút và 83,8% ở nhóm có CrCl từ 30 đến 50 ml/phút So với NC trước đây của Trương Công Bằng (2017) chỉ đánh giá liều theo khuyến cáo của FDA, tỷ lệ liều trên mức khuyến cáo ở NC của chúng tôi cao hơn ở tất cả các nhóm CrCl [52] Tuy nhiên, chế độ liều theo khuyến cáo của FDA là chế độ liều thấp nhất và đƣợc cho là thiếu hiệu quả trong bối cảnh đề kháng gia tăng nhƣ hiện nay, các bác sĩ điều trị cũng có xu hướng lựa chọn những chế độ liều cao hơn theo nhiều khuyến cáo khác, điều này là cơ sở để chúng tôi tiến hành đánh giá đồng thời theo 3 chế độ liều

Bảng 3.17 Đánh giá liều duy trì theo EMA

Liều theo EMA (MIU/ngày)

Liều duy trì trung vị (IQR) (MIU/ngày)

Thấp hơn khoảng liều khuyến cáo n (%)

Trong khoảng liều khuyến cáo n (%)

Cao hơn khoảng khuyến cáo n (%)

So sánh với liều khuyến cáo bởi EMA, 12 bệnh nhân đƣợc ghi nhận dùng duy trì cao hơn mức khuyến cáo (10,1%), 68 bệnh nhân dùng liều thấp hơn mức khuyến cáo (57,1%), 39 bệnh nhân dùng liều hợp lý (32,8%) Tương tự khi so với khuyến cáo FDA, tỷ lệ liều trên khoảng khuyến cáo cao nhất ở nhóm bệnh nhân có CrCl <

10 ml/phút (100%) và ClCr < 30 ml/phút Nhóm có CrCl từ 30 đến 50 ml/phút cho thấy tỷ lệ liều hợp lý cao nhất (62,2%) Colistin đƣợc dùng liều thấp hơn khuyến cáo chủ yếu trong nhóm bệnh nhân có CrCl từ 10 đến 30 ml/phút (84,2%) hay > 50 ml/phút (66,1%) Để đánh giá liều theo PK/PD, chúng tôi sử dụng thuật toán định liều duy trì đƣợc trình bày trong Phụ lục 1 để lập nên các khoảng liều khuyến cáo tương ứng với mỗi khoảng 10 ml/phút của CrCl (Bảng 3.18) Theo đó, NC đánh giá 33 ca sử dụng liều colistin hợp lý (27,8%), 80 ca sử dụng liều thấp hơn khoảng khuyến cáo tính đƣợc (67,2%), chỉ có 6 bệnh nhân dùng liều cao hơn (5,0%)

Nhóm bệnh nhân có CrCl từ 30 đến 50 ml/phút đạt tỷ lệ liều hợp lý cao nhất với 23/37 trường hợp (62,2%) Liều duy trì cao hơn khoảng khuyến cáo gặp nhiều nhất ở nhóm với CrCl < 30 ml/phút, chiếm 5/6 trường hợp quá liều Tỷ lệ liều hợp lý thấp nhất ở nhóm CrCl < 30 ml/phút do quá liều hay nhóm có CrCl từ 50 đến 80 ml/phút do thiếu liều Nhóm đối tƣợng này đƣợc đánh giá vẫn còn khả năng đạt

C ss target = 2 mg/l một cách đáng tin cậy mà không chịu giới hạn PK/PD nhƣ nhóm có chức năng thận tốt với CrCl trên 80 ml/phút (Hình 1.6) [29] Vì vậy, chế độ liều colistin có thể đƣợc cải thiện ở đối tƣợng bệnh nhân với mức chức năng thận này để tăng hiệu quả và giảm đề kháng

Bảng 3.18 Đánh giá liều duy trì theo PK/PD

Liều duy trì trung vị (IQR) (MIU/ ngày)

Liều PK/PD (MIU/ ngày)

Thấp hơn khoảng liều khuyến cáo n

Trong khoảng liều khuyến cáo n

Cao hơn khoảng khuyến cáo n

Theo cả 3 chế độ liều, nhóm có chức năng thận suy giảm nhất (CrCl < 30 ml/phút) có tỷ lệ dùng liều cao hơn khoảng khuyến cáo cao nhất Kết quả này gợi ý việc chỉnh liều ban đầu cho phù hợp với chức năng thận ở đối tƣợng bệnh nhân này vẫn chƣa đƣợc quan tâm đúng mức khi bắt đầu điều trị với colistin

Tính hợp lý chung đƣợc đánh giá khi thỏa 1 trong 3 khuyến cáo về chế độ liều colistin Theo đó, liều hợp lý chung được ghi nhận trong 85 trường hợp (71,4%) Sự phân tán giá trị tỷ lệ hợp lý về liều gợi ý có sự đa dạng hay không thống nhất trong lựa chọn chế liều ở các bác sĩ điều trị và cũng gợi ý việc cần xây dựng một chế độ liều thống nhất để nâng cao sử dụng hợp lý colistin một cách hệ thống

Các bệnh nhân trong NC bị nhiễm khuẩn do một hay nhiều chủng vi khuẩn khác nhau (hiếu khí/kỵ khí, Gram âm/dương), với nhiều ổ nhiễm khuẩn khác nhau và cũng để hạn chế đề kháng, tăng tác động hợp lực nên colistin đƣợc dùng phối hợp kháng sinh khác ở 100% bệnh nhân, chủ yếu phối hợp 3 thuốc (60,5%) hay 2 thuốc (39,5%) Những phối hợp này có thể cố định hay thay đổi trong quá trình điều trị tùy theo tiến triển bệnh, sự sẵn có tại cơ sở Colistin chủ yếu đƣợc phối hợp với imipenem và meropenem (chủ yếu) trong 73 trường hợp (61,3%), với sulbactam đơn lẻ hay trong phối hợp với β-lactam nhƣ sulperazone (sulbactam/cefoperazon) trong 56 trường hợp (47,0%) hay sulbactam/ampicillin trong 6 trường hợp (5,0%), với linezolid trong 35 trường hợp (29,4%) và với vancomycin trong 27 trường hợp (22,7%) Lựa chọn kháng sinh phối hợp dựa trên kết quả kháng sinh đồ, một phần dựa trên liệu pháp kháng sinh trước liệu pháp colistin, đáp ứng lâm sàng và một số tình trạng bệnh lý khác của bệnh nhân Trong trường hợp bệnh nhân bị rối loạn đông máu hay giảm prothrombin máu, sulbactam/ampicillin sẽ đƣợc dùng thay cho sulperazone hay trường hợp động kinh, meropenem được chỉ định thay cho imipenem

Hình 3.14 Tần suất các kháng sinh phối hợp với colistin

ĐỘC TÍNH THẬN DO LIỆU PHÁP COLISTIN VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ĐỘC TÍNH THẬN

3.3.1 Đặc điểm độc tính thận do liệu pháp colistin

Bảng 3.21 Chức năng thận nền

Biến khảo sát Tổng cộng n = 119

Bệnh thận mạn từ trước c 38 (31,9%) 27 (38,6%) 11 (22,4%) 0,074 Bệnh thận mạn giai đoạn 3-4 c 30 (25,2%) 22 (31,4%) 8 (16,3%) 0,086 TTTC trước đó c 68 (57,1%) 51 (72,9%) 17 (34,7%) < 0,001

(IHD/CRRT) c a = bằng phép kiểm Mann-Whitney U-test; b = bằng phép kiểm T-test; c = bằng phép kiểm Chi bình phương

Nhìn chung, các bệnh nhân trong NC có giá trị CrCl dao động rất rộng, từ 5,42 đến 180,6 ml/phút, trung vị 40,6 ml/phút Nhóm BN có CrCl từ 30 đến 60 ml/phút chiếm tỷ lệ cao nhất (Hình 3.15) Chúng tôi ghi nhận một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của chức năng thận nền giữa nhóm có xảy ra TTTC và nhóm khống Nhóm không bị TTTC có CrCl ban đầu cao hơn và ít trường hợp bị TTTC vì các lý do khác trước đó (lần lượt p = 0,033 và p < 0,001) Nhóm có CrCl < 30 ml/phút bị TTTC với tỷ lệ cao hơn và mức độ 2-3 cũng nhiều hơn Một phần lớn bệnh nhân đã có suy thận trước khi khởi đầu liệu pháp colistin, có thể suy thận mạn (31,9%) hay cấp (57,1%) và 30 bệnh nhân đã được chỉ định lọc máu trước đó phần lớn do sốc nhiễm khuẩn hay suy hô hấp cấp Chức năng thận ban đầu bệnh nhân trong NC này kém hơn trong NC của Trương Công Bằng (CrCl trung bình 54,5 ml/phút) Bởi NC Trương Công Bằng được tiến hành ở nhiều khoa phòng khác nhau với đối tượng bệnh nhân đa dạng hơn trong khi NC của chúng tôi tập trung vào đối tƣợng bệnh nặng tại khoa ICU Nhiều bệnh lý và trị liệu (thuốc hay các thủ thuật y khoa) ở đối tƣợng này cũng đã có thể làm suy giảm chức năng thận bất kể liệu pháp colistin Vì lý do đó, trong nhiều NC việc điều trị tại khoa ICU cũng là một biến dự đoán độc lập của TTTC [44, 52, 60] Mặc khác, tuổi trung vị cao hơn trong NC này so với các

NC khác cũng có thể giải thích cho chức năng thận nền kém hơn

Hình 3.15 Phân độ các giai đoạn TTTC theo chức năng thận ban đầu (ClCr nền)

3.3.1.2 Đặc điểm độc tính thận trong liệu pháp colistin

Stade 1 Stade 2 Stade 3 Non IRA ClCr (ml/phút) Độ 1 Độ 2 Độ 3 Không TTTC

Bảng 3.22 Đặc điểm thay đổi chức năng thận ở nhóm bệnh nhân bị TTTC trong liệu pháp colistin (n = 70)

Biến khảo sát Kết quả

Thời gian xuất hiện TTTC sau khi khởi trị (ngày) 6,5 (4; 9,25)

SCr nền (ngày khởi trị colistin) (mg/dl) 1,3 ± 0,6 SCr cao nhất ghi nhận đƣợc (mg/dl) 2,9 ± 1,3 Độ thay đổi SCr (= cao nhất – nền) (mg/dl) 1,6 ±1,0 SCr (mg/dl) khi kết thúc liệu pháp colistin 1,9 ± 1,0

Phân độ TTTC Độ 1 29 (41,4%%) Độ 2 32 (45,7%) Độ 3 9 (12,9%)

Theo dõi hồi phục chức năng thận

Có hồi phục chức năng thận 35 (50%)

TTTC đƣợc chẩn đoán xảy ra ở 70/119 bệnh nhân (58,8%) theo định nghĩa KDIGO với mức tăng SCr chung cho nhóm bị độc tính thận là 1,6 ± 1,0 mg/dl Độc tính thận xuất hiện sau khoảng thời gian điều trị colistin trung vị de 6,5 ngày (IQR 4; 9,25) TTTC xảy ra với tỷ lệ cao hơn và trong thời gian sớm hơn ở nhóm có tổn thương thận (cấp hay mạn) trước đó Phép ước tính Kaplan-Meier bằng phép kiểm log-rank so sánh tỷ lệ tích lũy độc tính thận theo thời gian giữa nhóm có chức năng thận nền bình thường và nhóm có tổn thương thận cấp hay mạn trước đo cho kết quả khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,005) (Hình 3.16 và Phụ lục 3) Theo đó, chức năng thận nền suy giảm làm tăng nguy cơ TTTC sớm hơn (trong 7 ngày) Nhóm này chiếm 35/41 trường hợp bị TTTC sớm (85,4%) Ngoài ra, từ đường cong Kaplan-Meier, chúng tôi nhận thấy trong nhóm có chức năng thận trước đó bình thường, tỷ lệ TTTC tích lũy tăng rõ rệt và đột ngột từ ngày thứ 12 của liệu pháp colistin Điều này gợi ý thời gian dùng thuốc dài hơn 12 ngày tăng nguy cơ xảy ra TTTC

Hình 3.16 Đường cong Kaplan-Meier so sánh tỷ lệ biến cố tích lũy giữa theo thời gian nhóm không và nhóm có suy giảm chức năng thận (cấp và mạn) trước đó

Chúng tôi ghi nhận sau khi xảy ra TTTC, SCr quay trở về giá trị ban đầu (±10%) khi kết thúc điều trị ở 35 bệnh nhân bị TTTC (50%), 26 trường hợp mất theo dõi do thân nhân xin về (37,1%) và 5 trường hợp thông báo tử vong tại bệnh viện Tỷ lệ hồi phục chức năng thận đối với các mức độ TTTC khác nhau không khác biệt Tuy nhiên do hạn chế của xem bệnh án điện tử hồi cứu, chúng tôi không ghi nhận thời số trường hợp, gian hồi phục chức năng thận đầy đủ ở các bệnh nhân sau TTTC cũng nhƣ biến chứng của nó nhƣ bệnh thận mạn thứ phát [63]

Tỷ lệ xảy ra TTTC dao động từ 12% và 69% trong các NC trình bày trong Bảng 1.9

[40, 42-51] Kết quả của chúng tôi khá giống với NC của Sorlí và Phan Thị Xuân (lần lƣợt là 53,8% và 47,9%) và liều duy trì hàng ngày trung bình trong NC này cũng tương tự với 2 NC này (6 MIU so với 5,5 MIU) Nhưng tỷ lệ TTTC này cũng cao hơn rõ rệt so với nhiều NC khác nhƣ của Đào Xuân Cơ (22,9%), Trifi (29,3%), hay celle de Nguyễn Gia Bình (21%) [45, 47, 49-51] Tuy nhiên, cần lưu ý răng tiêu chuẩn để chẩn đoán TTTC các NC sử dụng là khác nhau trong đó chủ yếu sử dụng tiêu chuẩn RIFLE kém nhạy hơn, đặc điểm khác nhau các đối tƣợng NC hay liệu pháp colistin và chức năng thận nền Điều này làm cho việc so sánh tỷ lệ TTTC giữa các NC kém ý nghĩa Trước đây, tiêu chuẩn mà NC chúng tôi sử dụng –

Thời gian phơi nhiễm với colistin

Tỷ lệ TTTC tích lũy

Suy thận (cấp hay mạn) trươc đó

KDIGO 2012 không đƣợc sử dụng để chẩn đoán và phân độ TTTC do colistin nhiều nhƣ tiêu chuẩn RIFLE [44] Định nghĩa TTTC của KDIGO đƣợc đánh giá nhạy hơn so với RIFLE và vì vậy cho tỷ lệ TTTC cao hơn nhƣ có thể thấy trong NC của chúng tôi hay của Giacobbe (68,8%), và Shields (41,3%) [38] Vì thế, những NC gần đây về độc tính thận của colistin trên thế giới thường sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC của KDIGO 2012 hơn

3.3.2 Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến

Do kích cỡ mẫu nhỏ (n 9), số lƣợng biến khảo sát nhiều nên để tăng độ tin cậy hồi quy và thu hẹp khoảng tin cậy 95%, trước khi xác định các biến độc lập của TTTC trong liệu pháp colistin trong mô hình đa biến, chúng tôi thực hiện hồi quy logistic nhị phân đơn biến với biến biến khảo sát cho vào mô hình là những yếu tố nguy cơ độc lập có ý nghĩa thống kê liên quan đến TTTC do colistin đƣợc báo cáo trong các NC tổng quan hệ (Bảng 1.7) Kết quả hồi quy đơn biến đƣợc trình bày trong Bảng 3.23

Bảng 3.23 Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ của TTTC do colistin

Biến khảo sát p OR 95% CI

Bệnh thận mạn trước đó 0,066 2,17 0,95-4,95

Bệnh thận mạn giai đoạn 3-4 0,066 2,35 0,94-5,84

Chỉ số bệnh kèm Charlson ≥ 5 0,006 2,99 1,37-6,54

Béo phì 0,750 1,16 4,47-2,82 Đái tháo đường 0,964 1,02 0,48-2,17

Hạ huyết áp (bất kỳ) dùng vận mạch < 0,001 14,64 5,45-39,38 Thời gian điều trị > 14 ngày 0,049 2,10 1,00-4,43

Liều duy trì hàng ngày (MIU) 0,801 0,98 0,81-1,18

Liều duy trì mỗi IBW > 100.000

Liều duy trì mỗi IBW > 150.000

Số lƣợng thuốc độc tính thận dùng đồng thời 0,001 2,36 1,44-3,90

Liều duy trì ở đây là liều ghi nhận trước khi xảy ra TTTC

IBW = cân nặng lý tưởng

Như vậy qua phân tích đơn biến, 11 biến gồm tuổi > 80, có TTTC trước đó trong đợt nhập viện hay CrCl nền, chỉ số bệnh kèm Charlson > 5 điểm, giảm albumin máu, có sốc nhiễm khuẩn hay dùng vận mạch do hạ huyết áp, thời gian điều trị 14 ngày trở lên, số lƣợng thuốc có độc tính thận dùng đồng thời, đặc biệt là furosemid hay vancomycin là những biến liên quan có ý nghĩa thống kê đến TTTC Đối với tuổi, bệnh nhân cao tuổi dễ bị TTTC do suy giảm chức năng cơ quan gồm cả thận Mối liên hệ giữa tuổi và TTTC cũng được thể hiện trong các NC trước đây của Trương Công Bằng (2017) (OR = 1,059; 95% CI: 1,020-1,087; p = 0,004) cũng như nhiều NC ngoài nước khỏc như của Hassan (2018) hay ệzkarakaş (2017) [43,

46, 52] Ở đây, độ tuổi nói chung không ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến TTTC do colistin (p = 0,067) nhƣng nhóm tuổi lớn hơn trung vị tuổi của dân số (> 80) lại liên quan có ý nghĩa thống kê (p = 0,033)

Về thời gian điều trị, cũng tương tự với kết quả NC của chúng tôi, trong NC của Phan Thị Xuân ở khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy (2015) đã báo cáo thời gian điều trị colistin kéo dài hơn 7 ngày là một yếu tố dự đoán độc lập của TTTC (OR = 13,8; 95% CI: 2,96-65,07; p < 0,05) [50] Do thời gian điều trị kéo dài đồng nghĩa với liều tích lũy cũng cao hơn (do thời gian bán thải của colistin khá dài) Cả hai yếu tố này cũng đều đƣợc báo cáo có liên quan ý nghĩa đến độc tính thận của colistin Ngoài độc tính, việc sử dụng kéo dài colistin trên 2 tuần phối hợp với việc dùng meropenem trên 3 tuần là yếu tố nguy cơ độc lập của chọn lọc các chủng toàn kháng trong NC của bệnh chứng của Mentzelopoulos (2007) (OR = 76,0; 95% CI: 3,7-1487,6; p = 0,004) [64] Do đó lợi ích của việc điều trị kéo dài colistin phải đƣợc cân nhắc đến nguy cơ độc tính thận

Về tác động của liều dùng, NC này gọi ý rằng liều duy trì hàng ngày (MIU), liều duy trì mỗi IBW ≥ 100.000 UI/kg/ngày và liều duy trì tối đa theo FDA (5 mg/kg/ngày hay 150.000 UI/kg/ngày) không liên quan đến TTTC (p > 0,05) [24] Điều này gợi ý rằng liều cao colistin có thể đƣợc dùng một cách an toàn, tuy nhiên kết quả này cần được khẳng định bởi các NC mở rộng hơn Nhưng tương tự với NC của chúng tôi, NC của Trifi (2016) cũng kết luận rằng chế độ liều cao colistin (9 MIU/ngày dùng sau liều nạp 9 MIU) hiệu quả hơn mà không gây tăng có ý nghĩa độc tính thận [47] Kết quả này lại trái ngƣợc với NC của Shields (2017), NC của Elefritz (2017) và Phe (2014), theo đó une liều duy trì trên 5 mg/kg/ngày là một biến dự đoán độc lập của TTTC [44, 65-66]

Về vai trò của chức năng thận ban đầu, như đã bàn luận TTTC xảy ra trước đó có ý nghĩa thống kê trong mô hình đơn biến Bệnh nhân bị thận mạn có tỷ lệ độc tính thận cao nhƣng điều này lại không có ý nghĩa thống kê (p = 0,066) Hơn nữa, SCr nền không cho thấy ảnh hường ý nghĩa thống kê đến TTTC nhưng CrCl nền lại có ý nghĩa thống kê

Về bệnh đồng mắc, việc mắc những bệnh có ảnh hưởng đến chức năng thận như tăng huyết áp hay đái tháo đường không cho kết quả có ý nghĩa thống kê như nhiều

NC khác Nhƣng chỉ số bệnh kèm Charlson lớn hơn trung vị của mẫu NC (≥ 5) cho thấy có ý nghĩa thống kê với tổn thương thận (p = 0,006) Tương tự, điểm Charlson cũng là biến dự đoán có ý nghĩa thống kê trong NC của Sorlí (2013) hay Kwon

MỐI QUAN HỆ GIỮA CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ TỶ LỆ HIỆU QUẢ/ĐỘC TÍNH THẬN

Để so sánh tỷ lệ hiệu quả/độc tính của các khuyến cáo, chúng tôi chia theo sự hợp lý về liều theo 3 khuyến cáo, hiệu quả và độc tính thận nhƣ trình bày trong Bảng 3.26

Nhìn chung, khi colistin đƣợc sử dụng với liều trên khoảng khuyến cáo, tỷ lệ điều trị thành công không thay đổi nhƣng lại tăng đáng kể tỷ lệ độc tính thận, lên đến 83,3% trường hợp quá liều theo ICG 2019 (PK/PD) hay theo EMA Liều khuyến cáo của FDA là thấp nhất nên việc quá liều theo khuyến cáo này làm tăng độc tính thận không đáng kể Kết quả này gợi ý không nên sử dụng liều vƣợt mức khuyến cáo cho từng chức năng thận, đặc biệt là theo hai khuyến cáo ICG 2019 hay EMA

Tỷ lệ điều trị thành công cao nhất (66,7%) và tỷ lệ độc tính thận thấp nhất (48,7%) được ghi nhận trong trường hợp sử dụng liều hợp lý theo EMA Như vậy, chế độ liều theo EMA cho tỷ lệ hiệu quả/độc tính tối ƣu nhất so với khi dùng theo khuyến cáo ICG 2019 hay theo FDA (lần lƣợt là 26/19 so với 20/19 và 25/25)

Theo PK/PD, khi so sánh giữa nhóm dùng liều trong khuyến cáo và dưới mức khuyến cáo, tỷ lệ de độc tính thận không đổi và tỷ lệ điều trị thành công tăng nhƣng khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (45,0% so với 60,6%, p = 0,151) Trong khi theo EMA, sự khác biệt giữa hai nhóm này có ý nghĩa thống kê (66,7% so với 42,4%, p = 0,026) Kết quả NC này gợi ý việc tăng liều để đạt đƣợc tính hợp lý theo EMA có tiềm năng tăng lợi ích nhƣng vẫn có thể sử dụng an toàn mà không tăng nguy cơ độc tính thận

Bảng 3.26 Tỷ lệ hiệu quả và độc tính thận theo sự hợp lý về liều

Tiêu chí đánh giá Đánh giá Tần số, n Hiệu quả, n

Khuyến cáo liều theo FDA không đề cập đến đối tƣợng có CrCl < 10 ml/phút (n = 4).

Những kết quả trong NC của chúng tôi gợi ý rằng việc sử dụng liều theo khuyến cáo của EMA có thể có lợi ích và chƣa đủ cơ sở căn cứ cho việc chỉnh liều theo NC PK/PD của Garonzik và cộng sự nhƣ ICG 2019 Trên thực tế mặc dù liều PK/PD đƣợc thiết lập để đạt C ss target = 2 mg/l, nồng độ này đƣợc chứng minh hiệu quả với các chủng có MIC  1 mg/l Tuy nhiên, đặc tính PK/PD của colistin biến đổi khác nhau giữa các đối tượng khác nhau ở cùng mức CrCl đã biết Cần lưu ý liều dựa trên dữ liệu PK/PD đƣợc xây dựng chủ yếu cho đối tƣợng bệnh nhân bị nhiễm khuẩn máu và trong trường hợp viêm phổi đáp ứng thì liệu pháp colistin tĩnh mạch cho đáp ứng kém hơn so với đường phun khí dung [16, 29]

Chúng tôi đề nghị xây dựng một chế độ liều thống nhất để tối ƣu hóa một cách hệ thống hơn so vơi chế độ liều không thống nhất hiện tại, để giảm độc tính thận và giảm đề kháng colistin tại BV ĐHYD TPHCM tập trung vào những kết quả chính từ NC nhƣ sau:

- Tỷ lệ liều hợp lý thấp ở bệnh nhân còn có thể đạt C ss target = 2 mg/l một cách đáng tin cậy (CrCl từ 50 đến 80 ml/phút) (Hình 1.6) [29]

- Việc hiệu chỉnh liều ngay từ đầu cho đối tƣợng bệnh nhân có CrCl < 30 ml/phút vẫn chƣa đƣợc quan tâm đúng mức với tỷ lệ liều quá mức khuyến cáo và tỷ lệ TTTC cao ở đối tƣợng này

- Liều duy trì trung bình cao hơn ở bệnh nhân điều trị thành công so với nhóm điều trị thất bại

- Không tìm thấy mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa chế độ liều và biến cố TTTC

- Giá trị MIC của các chủng vi khuẩn phân lập gia tăng và xuất hiện các chủng kháng colistin

- Còn những phối hợp kháng sinh chƣa hợp lý

- Sepsis hay sốc nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ cao do chậm trễ trong nhận đƣợc một liệu pháp điều trị hiệu quả nhƣ liệu pháp colistin, làm tăng biến cố TTTC và giảm hiệu quả điều trị [60-61].