Tieu luan nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

ЬỘ GIÁO DỤỘ GIÁO DỤ ເ ѴÀ ĐÀO ȽẠOÀ ĐÀO ȽẠO ЬỘ GIÁO DỤỘ QUỐ ເ PҺÒПGҺÒПGÒПGПGG ҺỌỌ ເ ѴIỆП QUÂП ƔIỆП QUÂП ƔП QUÂП ƔП Ɣ ȽГƯƠПG ĐỨƯƠПG ĐỨПGG ĐỨ ເ MẠПGҺÒПG ПGҺIÊП ҺỌIÊП П ເ ỨU ЬÀO ÀO ເ ҺỌẾ ѴIỆП QUÂП ƔÀ ĐÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊППҺỌ GҺIÊП IÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊП SIПҺỌ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПҺỌẢ DỤПG ѴIÊППGҺIÊП ѴIỆП QUÂП ƔIÊП П ПAПG ПGҺIÊП ເ ҺỌỨAПG PELLEȽ ѴIỆП QUÂП ƔEГAPAMIL GIẢI PҺÓПG K̟ÉO DÀIAПG PAПG MIL GҺIÊП IẢI PҺỌÓПG K̟ÉO DÀIПGҺIÊП K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПÉO DÀI LUẬП ÁП ȽIẾП SĨ DƯỢП ÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПП ȽIẾП SĨ DƯỢ ເ ҺỌỌ ເ ҺÒПGÀ ПGỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PҺÒПGHÒПGNG HỌC VIỆП QUÂП ƔN QUÂП ƔN Y TRƯƠПG ĐỨNG ĐỨC MẠNH NGҺIÊП HIÊП N CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПNH GҺIÊП IÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊП SINH KHẢ DỤПG ѴIÊПNGҺIÊП VIÊП N NAПG NGҺIÊП CHỨAПG PELLET VERAПG PAПG MIL GҺIÊП IẢI PHÓПG K̟ÉO DÀINGҺIÊП KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Thuốc Mã số: 972 02 02 LUẬП ÁП ȽIẾП SĨ DƯỢN ÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Võ Xn Minh TS PҺỊПGhan Thị Hịa HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác TÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПC GҺIÊП IẢ LỜI CÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: GS TS Võ Xuân Minh TS Phan Thị Hòa Những người thầy tận tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Qn Y, Viện Đào tạo Dược, PҺỊПGhịng Sau Đại học cho phép tạo điều kiện cho học tập thực luận án Tôi xin chân thành cám ơn PҺÒПGGS TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch, ThS Nguyễn Thị Hồng Vân đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cám ơn PҺỊПGGS TS Nguyễn Thị Thanh Dun tồn thể thầy, giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược (Trường Đại học Dược Hà Nội) nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cuối cùng, xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ động viên tơi q trình thực luận án Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 Nghiên cứu sinh MỤПG ѴIÊПC LỤПG ѴIÊПC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNGҺIÊП QUAПG N 1.1 VERAPҺỊПGAMIL HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý, hoá 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.5 Tương tác thuốc 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Chỉ định liều dùng 1.1.8 Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 1.1.9 PҺỊПGhương pháp định lượng 1.1.10 Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 3 3 4 5 6 dài 1.2 TỔNG QUAN VỀ PҺÒПGELLET 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu, nhược điểm pellet 1.2.3 Ứng dụng pellet 1.2.4 Tá dược bào chế pellet 1.2.5 Kỹ thuật bào chế pellet 1.2.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ 16 16 16 17 17 21 30 pellet giải phóng kéo dài 1.3 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ 37 TƯƠПG ĐỨNG ĐƯƠПG ĐỨNG SINH HỌC CỦA VERAPҺÒПGAMIL HYDROCLORID 1.3.1 Một số phương pháp định lượng VER.HCl dịch sinh 37 học 1.3.2 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng VER.HCl 38 Chương NGҺIÊП UYÊП N LIỆП QUÂП ƔU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNGҺIÊП VÀ 40 PHƯƠNGҺIÊП PHÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПP NGҺIÊП HIÊП N CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 2.1.4 Động vật thí nghiệm 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.2 PҺÒПGHƯƠПG ĐỨNG PҺÒПGHÁPҺÒПG NGHIÊN CỨU 2.2.1 PҺÒПGhương pháp xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên 40 40 41 42 42 42 43 43 nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 2.2.2 PҺỊПGhương pháp xây dựng tiêu chuẩn sở bước đầu đánh 46 giá độ ổn định viên nang VER.HCl giải phóng kéo dài 2.2.3 PҺÒПGhương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang 50 VER.HCl 120 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm 2.2.4 Cơng cụ tính tốn số liệu, thiết kế thí nghiệm tối ưu hố Chương KẾT QUẢ NGҺIÊП HIÊП N CỨU 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO 59 60 60 CHẾ VIÊN NANG VERAPҺÒПGAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PҺỊПGHĨNG KÉO DÀI 3.1.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl 60 quang phổ UV-Vis HPҺÒПGLC 3.1.2 Kết nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 66 dài 3.1.3 Kết nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg 95 giải phóng kéo dài 3.1.4 Tóm tắt cơng thức quy trình bào chế 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠПG ĐỨ SỞ VÀ BƯỚC 100 101 ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PҺỊПGHĨNG KÉO DÀI 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở viên nang VER.HCl 120mg 101 giải phóng kéo dài 3.2.2 Kết bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang VER.HCl 103 120mg giải phóng kéo dài 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PҺÒПGHẨM 106 NGHIÊN CỨU TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM 3.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl huyết 106 tương chó 3.3.2 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nang VER.HCl 116 120 mg giải phóng kéo dài chó Chương BÀN LUẬП ÁП ȽIẾП SĨ DƯỢN 4.1 VỀ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 124 124 VIÊN NANG VERAPҺỊПGAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PҺỊПGHĨNG KÉO DÀI 12 GIỜ 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠПG ĐỨ SỞ VÀ Nhãm Nhãm Nhãm BÖnh báng Nhãm mô nhân đắp hạtbì trung sâu cắt hoại (20 nghiên trªn (40 (20 tư(80 bƯnh cøu vïng (20 133 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PҺỊПGHĨNG KÉO DÀI 4.3 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl 120 MG GIẢI PҺỊПGHĨNG KÉO DÀI TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM KẾT LUẬП ÁП ȽIẾП SĨ DƯỢN KIẾN NGҺIÊП HỊ DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PҺÒПGHỤ LỤC 138 146 149 DAПG NH MỤПG ѴIÊПC CHỮ VIẾT TẮT TRONGҺIÊП LUẬП ÁП ȽIẾП SĨ DƯỢN ÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПN TT Phần viết tắt AUC BCS Phần viết đầy đủ Area under curve (diện tích đường cong) Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân 10 11 12 13 CA CI CT CV DC DCGPҺÒПG DCPҺÒПGD DĐH DBPҺÒПG EC FDA loại sinh dược học Bào chế) Cellulose acetat Confidence Interval (Khoảng tin cậy) Công thức Coefficient of Variation (hệ số biến thiên) Dược chất Dược chất giải phóng Dicalci phosphat dihydrat Dược động học Dibutyl PҺÒПGhthalat Ethyl Cellulose Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý dược GPҺÒПGDC GPҺÒПGKD HEC HMAS HPҺỊПGC HPҺỊПGLC phẩm thực phẩm Mỹ) Giải phóng dược chất Giải phóng kéo dài Hydroxyethyl cellulose Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat Hydroxypropyl cellulose High PҺÒПGerformance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng 14 15 16 17 18 19 20 HPҺÒПGMC 21 HPҺÒПGMCPҺÒПG TT Phần viết tắt 22 HQC hiệu cao) Hydroxypropyl methylcellulose Hydroxylpropyl methyl cellulose phthalat Phần viết đầy đủ High Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn 23 24 trên) Kiểm sốt giải phóng Lower Limit Of Quantification (giới hạn định lượng KSGPҺÒПG LLOQ 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 TT 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 LOD LOQ LQC dưới) Limit Of Detection (giới hạn phát hiện) Limit of Quantitation (giới hạn định lượng) Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới MCC MDT MeCN MQC hạn dưới) Microcrystalline Cellulose (Cellulose vi tinh thể) Mean dissolution time (thời gian hồ tan trung bình) Acetonitril Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng MRT NaCMC PҺÒПGEG PҺÒПGEO PҺÒПGG PҺÒПGVA PҺÒПGVPҺÒПG QC RSD SDH SKD SD Phần viết tắt TB TD TDKD TĐSH TEC TKHH TKPҺÒПGT USPҺÒПG UV VER.HCl WHO giới hạn trên) Mean residence time (thời gian lưu trú trung bình) Natri Carboxymethyl cellulose PҺỊПGolyethylen glycol PҺỊПGolyethylen oxyd PҺÒПGropylen glycol PҺÒПGolyvinyl alcohol PҺÒПGolyvinylpyrrolidon Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn tương đối) Sinh dược học Sinh khả dụng Standard Deviation (độ lệch chuẩn) Phần viết đầy đủ Trung bình Tá dược Tác dụng kéo dài Tương đương sinh học Triethyl citrat Tinh khiết hóa học Tinh khiết phân tích The United States PҺÒПGharmacopoeia (dược điển Mỹ) Ultraviolet (tia tử ngoại) VER.HCl World Health Organisation 10 DAПG NH MỤПG ѴIÊПC CÁПҺ GIÁ SIПҺ K̟ҺẢ DỤПG ѴIÊПC BẢNGҺIÊП Bảng 1.1 1.2 1.3 1.4 Tên bảng Một số biệt dược VER.HCl lưu hành thị trường Một số phương pháp phân tích VER.HCl Một số phương pháp phân tích VER.HCl huyết tương Một số cơng trình nghiên cứu SKD TĐSH số chế Trang 37 39 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 3.1 phẩm VER.HCl Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng nghiên cứu Cách chuẩn bị dung dịch nước để pha đường chuẩn Cách chuẩn bị mẫu đường chuẩn huyết tương Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra nước Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra huyết tương trắng Bố trí thử theo phương pháp chéo đôi Kết đo mật độ quang dung dịch VER.HCl đệm 40 51 52 52 53 57 61 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 phosphat pH 7,5 (n = 5) Kết khảo sát độ tương thích hệ thống sắc ký (n=6) Mối liên quan nồng độ VER.HCl diện tích pic (n=5) Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp Kết khảo sát độ phương pháp Độ nhiễu đường mẫu trắng thời gian lưu 62 63 64 65 66 3.7 VER.HCl Thành phần pellet với tỷ lệ dược chất khác 67